Katechol-O-methyltransferáza - Catechol-O-methyltransferase

Katechol-O-methyltransferáza
Identifikátory
AliasyCOMT
Externí IDGenové karty: [1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

n / a

n / a

Ensembl

n / a

n / a

UniProt

n / a

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

n / a

RefSeq (protein)

n / a

n / a

Místo (UCSC)n / an / a
PubMed Vyhledávánín / an / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka
katechol-Ó-methyltransferáza
Identifikátory
EC číslo2.1.1.6
Číslo CAS9012-25-3
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Degradace noradrenalinu. Katechol-Ó-methyltransferáza je uvedena v zelených polích.[1][2]

Katechol-Ó-methyltransferáza (COMT; ES 2.1.1.6 ) je jedním z několika enzymy které degradují katecholaminy (jako dopamin, epinefrin, a norepinefrin ), katecholestrogeny a různé léky a látky mající a katechol struktura.[3] U lidí katecholÓ-methyltransferázový protein je kódován COMT gen.[4] Produkují se dvě izoformy COMT: rozpustná krátká forma (S-COMT) a dlouhá forma vázaná na membránu (MB-COMT). Jelikož regulace katecholaminů je narušena u řady zdravotních stavů, několik farmaceutických léčiv se zaměřuje na COMT, aby změnilo jeho aktivitu, a tudíž i dostupnost katecholaminů.[5] COMT byl poprvé objeven biochemik Julius Axelrod v roce 1957.[6]

Funkce

Katechol-Ó-methyltransferáza se podílí na inaktivaci katecholamin neurotransmitery (dopamin, epinefrin, a norepinefrin ). Enzym zavádí a methyl skupina ke katecholaminu, který daroval S-adenosyl methionin (SAM). Jakákoli sloučenina mající katecholovou strukturu, jako jsou katecholestrogeny a flavonoidy obsahující katechol, jsou substráty COMT.

Levodopa, prekurzor katecholaminů, je důležitým substrátem COMT. Inhibitory COMT entakapon, zachránit levodopu od COMT a prodloužit účinek levodopy.[7] Entakapon je široce používaným doplňkovým léčivem k léčbě levodopou. Při podávání s inhibitorem dopa dekarboxylázy (karbidopa nebo benserazid) je levodopa optimálně zachráněna. Tato „trojitá terapie“ se stává standardem v léčbě Parkinsonova choroba.

Specifické reakce katalyzované COMT zahrnují:

V mozku má degradace dopaminu závislá na COMT zvláštní význam v oblastech mozku s nízkou expresí presynaptik transportér dopaminu (DAT), například prefrontální kůra.[8][9][10][11] (V PFC je dopamin také odstraněn presynaptikem transportéry norepinefrinu (NET) a degradováno monoaminooxidáza.)[12] Existuje diskuse o převaze a orientaci COMT vázaného na membránu v CNS,[13][14][15] to znamená, zda je tento proces COMT aktivní intracelulárně v postsynaptických neuronech a gliových buňkách, nebo je orientován ven na membránu a působí extracelulárně na synaptický a extrasynaptický dopamin.

Rozpustný COMT lze nalézt také extracelulárně, ačkoli extracelulární COMT hraje v CNS méně významnou roli než periferně.[16]:210 Přes svůj význam v neuronech je COMT ve skutečnosti primárně exprimován v játrech.[16]:135

Genetika u lidí

COMT protein je kódován genem COMT. Gen je spojen s alelickými variantami. Nejstudovanější je Val158Se setkal.[11] Ostatní jsou rs737865 a rs165599 které byly studovány, např. pro asociaci s osobnostní rysy,[17] reakce na antidepresivum léky,[18] a riziko psychózy spojené s Alzheimerova choroba.[19] COMT byl studován jako potenciální gen v patogenezi schizofrenie; nicméně metaanalýzy nenajdete žádnou souvislost mezi rizikem schizofrenie a řadou polymorfismů,[20] včetně Val158Se setkal.[21][22][23]

Val158Met polymorfismus

Funkční jedno-nukleotidový polymorfismus (běžná normální varianta) genu pro katechol-Ó-methyltransferáza vede k a valin na methionin mutace na pozici 158 (Val158Se setkal) rs4680.[11] In vitro homozygotní Varianta Val metabolizuje dopamin až čtyřikrát rychleji než jeho methioninový protějšek.[18] Avšak in vivo je varianta Met nadměrně vyjádřený v mozku,[24] což má za následek 40% pokles (spíše než 75% pokles) funkční aktivity enzymu.[25] Nižší rychlost katabolismu u alely Met má za následek vyšší hladiny synaptického dopaminu po uvolnění neurotransmiteru, což v konečném důsledku zvyšuje dopaminergní stimulaci postsynaptického neuronu. Vzhledem k preferenční úloze COMT při prefrontální degradaci dopaminu je Val158Předpokládá se, že met polymorfismus má své účinky na poznání modulací dopaminové signalizace v čelní laloky.

Ukázalo se, že genová varianta ovlivňuje poznávací úkoly obecně související s výkonná funkce, jako je posunutí sady, inhibice odezvy, abstraktní myšlení a získání pravidel nebo struktury úkolu.[26][nespolehlivý lékařský zdroj ][27][nespolehlivý lékařský zdroj ][28][nespolehlivý lékařský zdroj ]

Srovnatelné účinky na podobné kognitivní úkoly, čelní laloky a neurotransmiter dopamin byly také spojeny s schizofrenie.[29][30] Bylo navrženo, že zděděná varianta COMT je jedním z genetických faktorů, které mohou někoho předurčovat k rozvoji schizofrenie později v životě.[31][nespolehlivý lékařský zdroj ] Novější studie zpochybnila navrhovanou souvislost mezi tímto genem a jakýmkoli údajným náhodným účinkem konopí na vývoj schizofrenie.[32][nespolehlivý lékařský zdroj ]

Nesynonymní Jednonukleotidový polymorfismus Bylo zjištěno, že rs4680 je spojován s depresivním faktorem Stupnice pozitivního a negativního syndromu (PANSS) a účinnost emocí v Schizofrenie předměty.[33] Stále více se uznává, že alelické variace na genu COMT jsou také relevantní pro emoční zpracování, protože se zdá, že ovlivňují interakci mezi prefrontálními a limbickými oblastmi. Výzkum prováděný na Sekce neurobiologie psychóz Psychiatrický institut, King's College London prokázal účinek COMT jak u pacientů s bipolární poruchou, tak u jejich příbuzných,[34][nespolehlivý lékařský zdroj ] ale tato zjištění zatím nebyla replikována.

COMT Val158Met polymorfismus má také a pleiotropní vliv na emoční zpracování.[34][nespolehlivý lékařský zdroj ][35][nespolehlivý lékařský zdroj ]Dále bylo prokázáno, že polymorfismus ovlivňuje hodnocení subjektivní pohoda. Když bylo měřeno 621 žen sledování vzorků zkušeností, což je podobné hodnocení nálady jako reakce na pípající hodinky, forma met / met poskytuje dvojnásobný subjektivní duševní pocit pohody z nejrůznějších denních událostí. Schopnost zažít odměnu se zvyšovala s počtem Met alel.[36][nespolehlivý lékařský zdroj ] Účinek odlišného genotypu byl také větší u událostí, které byly považovány za příjemnější. Velikost účinku genotypového umírněnosti byla poměrně velká: Subjekty s genotypem Val / Val generovaly téměř podobné množství subjektivní pohody z „velmi příjemné události“, jako subjekty Met / Met z „trochu příjemné události“. Genetická variace s funkčním dopadem na kortikální dopaminový tón má silný vliv na zkušenost odměny v toku každodenního života.[36] V jedné studii účastníci s fenotypem met / met popsali zvýšení pozitivního vlivu dvakrát vyšší v amplitudě než účastníci s fenotypem Val / Val po velmi příjemných nebo příjemných událostech.[36][nespolehlivý lékařský zdroj ]

Jedna recenze zjistila, že pacienti s Val / Val měli tendenci být více extrovertní, více vyhledávající novinky a méně neurotičtí než ti s alelou Met / Met[37]

Dysfunkce temporomandibulárního kloubu

Dysfunkce temporomandibulárního kloubu (TMD) se nejeví jako klasická genetická porucha, nicméně variace v genu, který kóduje COMT, se považují za zodpovědné za dědičnost predispozice k rozvoji TMD během života.[38]

Nomenklatura

COMT je jméno dané gen který kóduje tento enzym. The Ó ve jménu znamená kyslík, ne pro ortho.

Inhibitory COMT

Inhibitory COMT zahrnout entakapon, tolkapon, opikapon a nitecapone. Při léčbě se používají všechny kromě nitekaponu Parkinsonova choroba.[39] Nebezpečí jaterní toxicita a související poruchy trávení omezují užívání tolkaponu.[40]

Viz také

Další obrázky

  • Degradace dopaminu.svg

Reference

  1. ^ Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). „Obrázek 11-4“. Farmakologie společnosti Rang & Dale (6. vydání). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN  978-0-443-06911-6.
  2. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2011). „Obrázek 14.4“. Rang & Daleova farmakologie. Konzultace se studenty (7. vydání). Elsevier Health Sciences. ISBN  978-0-7020-4504-2.
  3. ^ "ID testu: COMT: Catechol-ÓGenotyp methyltransferázy ". www.mayomedicallaboratories.com. Mayo Clinic: Mayo Medical Laboratories. Archivovány od originál dne 18. září 2008. Citováno 16. listopadu 2016.
  4. ^ Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML (duben 1992). „Chromozomální mapování lidského katechol-Ógen pro methyltransferázu na 22q11.1 ---- q11.2 ". Genomika. 12 (4): 822–5. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90316-K. PMID  1572656.
  5. ^ Tai CH, Wu RM (únor 2002). „Katechol-Ó-methyltransferáza a Parkinsonova choroba “. Acta Medica Okayama. 56 (1): 1–6. PMID  11873938.
  6. ^ Axelrod J (srpen 1957). "Ó-Metylace epinefrinu a dalších katecholů in vitro a in vivo “. Věda. 126 (3270): 400–1. Bibcode:1957Sci ... 126..400A. doi:10.1126 / science.126.3270.400. PMID  13467217.
  7. ^ Ruottinen HM, Rinne UK (listopad 1998). „Inhibice COMT při léčbě Parkinsonovy choroby“. Journal of Neurology. 245 (11 Suppl 3): P25–34. doi:10.1007 / PL00007743. PMID  9808337. S2CID  26793445.
         Goetz CG (květen 1998). "Vliv inhibice COMT na farmakologii a terapii levodopy". Neurologie. 50 (5 Suppl 5): S26–30. doi:10.1212 / WNL.50.5_Suppl_5.S26. PMID  9591519. S2CID  32448444.
  8. ^ Brodal P (2016). „Kapitola 5: Neurotransmitery a jejich receptory“. Centrální nervový systém. Oxford University Press. p. 75. ISBN  978-0-19-022896-5.
  9. ^ Scheggia D, Sannino S, Scattoni ML, Papaleo F (květen 2012). "COMT jako lékový cíl pro kognitivní funkce a dysfunkce". Cíle léků pro CNS a neurologické poruchy. 11 (3): 209–21. doi:10.2174/187152712800672481. PMID  22483296.
  10. ^ Diaz-Asper CM, Weinberger DR, Goldberg TE (leden 2006). „Katechol-Ó-metyltransferázové polymorfismy a některé důsledky pro kognitivní terapeutika ". NeuroRx. 3 (1): 97–105. doi:10.1016 / j.nurx.2005.12.010. PMC  3593358. PMID  16490416.
  11. ^ A b C Schacht, Joseph P. (říjen 2016). "COMT val158setkal se se zmírněním účinků dopaminergních léků na kognitivní funkce: kritický přehled ". Pharmacogenomics Journal. 16 (5): 430–438. doi:10.1038 / tpj.2016.43. PMC  5028240. PMID  27241058.
  12. ^ Juarez B, Han MH (září 2016). „Rozmanitost dopaminergních neurálních obvodů v reakci na expozici drogám“. Neuropsychofarmakologie. 41 (10): 2424–46. doi:10.1038 / npp.2016.32. PMC  4987841. PMID  26934955.
  13. ^ Nissinen E, ed. (2010). Základní aspekty katechol-Ó-Metyltransferáza a klinické aplikace jejích inhibitorů. Akademický tisk. p. 34. ISBN  978-0-12-381327-5 - prostřednictvím knih Google.
  14. ^ Chen J, Song J, Yuan P, Tian Q, Ji Y, Ren-Patterson R, Liu G, Sei Y, Weinberger DR (říjen 2011). „Orientace a buněčná distribuce membránově vázaného katechol-Ó-methyltransferáza v kortikálních neuronech: důsledky pro vývoj léků ". The Journal of Biological Chemistry. 286 (40): 34752–60. doi:10,1074 / jbc.M111.262790. PMC  3186432. PMID  21846718. Buněčná distribuce MB-COMT v kortikálních neuronech zůstává nejasná a orientace MB-COMT na buněčnou membránu je kontroverzní.
  15. ^ Schott BH, Frischknecht R, Debska-Vielhaber G, John N, Behnisch G, Düzel E, Gundelfinger ED, Seidenbecher CI (2010). „Membránově vázaný katechol-Ó-Metyl transferáza v kortikálních neuronech a gliových buňkách je intracelulárně orientována ". Hranice v psychiatrii. 1: 142. doi:10.3389 / fpsyt.2010.00142. PMC  3059651. PMID  21423451. Bylo otázkou debaty, zda je v nervových buňkách CNS enzymatická doména MB-COMT orientována směrem k cytoplazmatickému nebo extracelulárnímu oddílu.
  16. ^ A b Golan DE, Tashjian AH (2011-12-15). Principy farmakologie (3. vyd.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health. ISBN  978-1-60831-270-2. OCLC  705260923.
  17. ^ Gold MS, Blum K, Oscar-Berman M, Braverman ER (leden 2014). „Nízká funkce dopaminu u poruchy pozornosti / hyperaktivity: mělo by genotypování znamenat včasnou diagnózu u dětí?“. Postgraduální medicína. 126 (1): 153–77. doi:10.3810 / pgm.2014.01.2735. PMC  4074363. PMID  24393762.
  18. ^ A b Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A (březen 2011). „Farmakogenetika antidepresivní odpovědi“. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 36 (2): 87–113. doi:10.1503 / jpn.100059. PMC  3044192. PMID  21172166.
  19. ^ DeMichele-Sweet MA, Sweet RA (2010). „Genetika psychózy u Alzheimerovy choroby: recenze“. Journal of Alzheimer's Disease. 19 (3): 761–80. doi:10.3233 / JAD-2010-1274. PMC  2942073. PMID  20157235.
  20. ^ Okochi T, Ikeda M, Kishi T, Kawashima K, Kinoshita Y, Kitajima T, Yamanouchi Y, Tomita M, Inada T, Ozaki N, Iwata N (květen 2009). "Metaanalýza asociace mezi genetickými variantami v COMT a schizofrenií: aktualizace". Výzkum schizofrenie. 110 (1–3): 140–8. doi:10.1016 / j.schres.2009.02.019. PMID  19329282. S2CID  22875066.
  21. ^ Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT (březen 2003). „Sdružení mezi funkčním katecholem Ópolymorfismus genu pro methyltransferázu a schizofrenie: metaanalýza případů a kontroly a rodinné studie “. American Journal of Psychiatry. 160 (3): 469–76. doi:10.1176 / appi.ajp.160.3.469. PMID  12611827. S2CID  25352000.
  22. ^ Munafò MR, Bowes L, Clark TG, Flint J (srpen 2005). "Nedostatek asociace COMT (Val158/108Met) gen a schizofrenie: metaanalýza případových kontrolních studií ". Molekulární psychiatrie. 10 (8): 765–70. doi:10.1038 / sj.mp.4001664. PMID  15824744.
  23. ^ Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY, Feng GY, St Clair D, He L (leden 2005). „Katechol-Ó-methyltransferázový gen Val / Met funkční polymorfismus a riziko schizofrenie: rozsáhlá asociační studie plus metaanalýza “. Biologická psychiatrie. 57 (2): 139–44. doi:10.1016 / j.biopsych.2004.10.018. PMID  15652872. S2CID  23416733.
  24. ^ Zhu G, Lipsky RH, Xu K, Ali S, Hyde T, Kleinman J, Akhtar LA, Mash DC, Goldman D (prosinec 2004). „Diferenciální exprese lidských alel COMT v mozku a lymfoblastech detekovaná 5 'nukleázovým testem spojeným s RT“. Psychofarmakologie. 177 (1–2): 178–84. doi:10.1007 / s00213-004-1938-z. PMID  15290009. S2CID  33013401.
  25. ^ Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, Kolachana BS, Hyde TM, Herman MM, Apud J, Egan MF, Kleinman JE, Weinberger DR (listopad 2004). „Funkční analýza genetické variace v katecholÓ-methyltransferáza (COMT): účinky na aktivitu mRNA, bílkovin a enzymů v posmrtném lidském mozku ". American Journal of Human Genetics. 75 (5): 807–21. doi:10.1086/425589. PMC  1182110. PMID  15457404.
  26. ^ Bruder GE, Keilp JG, Xu H, Shikhman M, Schori E, Gorman JM, Gilliam TC (prosinec 2005). „Katechol-Ógenotypy -methyltransferázy (COMT) a pracovní paměť: asociace s různými kognitivními operacemi ". Biologická psychiatrie. 58 (11): 901–7. doi:10.1016 / j.biopsych.2005.05.010. PMID  16043133. S2CID  17902043.
  27. ^ Robinson S, Goddard L, Dritschel B, Wisley M, Howlin P (prosinec 2009). "Výkonné funkce u dětí s poruchami autistického spektra". Mozek a poznání. 71 (3): 362–8. doi:10.1016 / j.bandc.2009.06.007. PMID  19628325. S2CID  14587250.
  28. ^ Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L (leden 2004). „Genetická a neurochemická modulace prefrontálních kognitivních funkcí u dětí“. American Journal of Psychiatry. 161 (1): 125–32. doi:10.1176 / appi.ajp.161.1.125. PMID  14702260.
  29. ^ Záznam NIH Daniel R. Weinberger přednášet Mírnější přednášku, 7. října 2005
  30. ^ Zprávy a redakční štáby Průlom roku: Runner Up A Quest, Science Magazine, 19. prosince 2003.
  31. ^ Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington H, Taylor A, Arseneault L, Williams B, Braithwaite A, Poulton R, Craig IW (květen 2005). „Zmírnění účinku užívání konopí u adolescentů na psychózu dospělých funkčním polymorfismem v katecholÓgen -methyltransferázy: podélný důkaz interakce prostředí genu X s prostředím “. Biologická psychiatrie. 57 (10): 1117–27. doi:10.1016 / j.biopsych.2005.01.026. PMID  15866551. S2CID  39405111.
  32. ^ Zammit S, Spurlock G, Williams H, Norton N, Williams N, O'Donovan MC, Owen MJ (listopad 2007). „Genotypové účinky CHRNA7, CNR1 a COMT u schizofrenie: interakce s tabákem a užíváním konopí“. British Journal of Psychiatry. 191 (5): 402–7. doi:10.1192 / bjp.bp.107.036129. PMID  17978319. Shrnutí ležel – MedWireNews.
  33. ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (2020). „Účinek rs1076560 (DRD2) a rs4680 (COMT) na tardivní dyskinezi a poznávání u schizofrenních subjektů“. Psychiatrická genetika. 30 (5): 125–135. doi:10.1097 / YPG.0000000000000258. PMID  32931693.
  34. ^ A b Lelli-Chiesa G, Kempton MJ, Jogia J, Tatarelli R, Girardi P, Powell J, Collier DA, Frangou S (duben 2011). „Dopad Val158Setkal se s katecholemÓ-metyltransferázový genotyp na neurálních korelátech zpracování smutných obličejových efektů u pacientů s bipolární poruchou a jejich příbuzných " (PDF). Psychologická medicína. 41 (4): 779–88. doi:10.1017 / S0033291710001431. PMID  20667170.
  35. ^ Kempton MJ, Haldane M, Jogia J, Christodoulou T, Powell J, Collier D, Williams SC, Frangou S (duben 2009). "Dopady pohlaví a COMT Val158Setkal se s polymorfismem na strašné rozpoznávání afektů obličeje: studie fMRI “. International Journal of Neuropsychopharmacology. 12 (3): 371–81. doi:10.1017 / S1461145708009395. PMID  18796186.
  36. ^ A b C Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys I, Jacobs N, Peeters F, Derom C, Vlietinck R, Mengelers R, Delespaul P, van Os J (prosinec 2008). „Katechol-Ó-methyl transferáza Val158Potkal polymorfismus a zkušenost odměny v toku každodenního života “. Neuropsychofarmakologie. 33 (13): 3030–6. doi:10.1038 / sj.npp.1301520. PMID  17687265.
  37. ^ Montag C, Jurkiewicz M, Reuter M (květen 2012). „Role katechol-Ógen pro methyltransferázu (COMT) v osobnosti a souvisejících psychopatologických poruchách ". Cíle léků pro CNS a neurologické poruchy. 11 (3): 236–50. doi:10.2174/187152712800672382. PMC  4345409. PMID  22483293.
  38. ^ Cairns BE (květen 2010). "Patofyziologie bolesti TMD - základní mechanismy a jejich důsledky pro farmakoterapii". Journal of Oral Rehabilitation. 37 (6): 391–410. doi:10.1111 / j.1365-2842.2010.02074.x. PMID  20337865.
  39. ^ Bonifácio MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P (2007). „Katechol-Ó-methyltransferáza a její inhibitory při Parkinsonově nemoci ". Recenze drog CNS. 13 (3): 352–79. doi:10.1111 / j.1527-3458.2007.00020.x. PMC  6494163. PMID  17894650.
  40. ^ Jatana N, Apoorva N, Malik S, Sharma A, Latha N (leden 2013). „Inhibitory katechol-Ó-methyltransferáza v léčbě neurologických poruch ". Agenti centrálního nervového systému v léčivé chemii. 13 (3): 166–94. doi:10.2174/1871524913666140109113341. PMID  24450388. Bylo prokázáno, že dva z nitrokatecholů, entakapon ... a tolkapon ... snižují požadovanou dávku L-DOPA a také způsobují zlepšení klinických příznaků, ačkoli se ukázalo, že tolkapon je účinnější díky své větší biologické dostupnosti a delší polovině -život ve srovnání s entakaponem. Tolkapon je však klinicky omezen kvůli své zvýšené hepatotoxicitě a dalším souvisejícím poruchám trávení.

Další čtení

  • Greenberg, Gary (7. listopadu 2018). „Co když Placebo efekt není trik?“. New York Times Magazine.

externí odkazy