Von Willebrandův faktor - Von Willebrand factor

VWF
PBB Protein VWF image.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyVWF, F8VWD, von Willebrandův faktor
Externí IDOMIM: 613160 MGI: 98941 HomoloGene: 466 Genové karty: VWF
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro VWF
Genomické umístění pro VWF
Kapela12p13,31Start5,948,874 bp[1]
Konec6,124,770 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7450

22371

Ensembl

ENSG00000110799

ENSMUSG00000001930

UniProt

P04275

Q8CIZ8

RefSeq (mRNA)

NM_000552

NM_011708

RefSeq (protein)

NP_000543

NP_035838

Místo (UCSC)Chr 12: 5,95 - 6,12 MbChr 6: 125,55 - 125,69 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

von Willebrandův faktor (VWF) (/ˌFʌnˈprotiɪlɪbrɑːnt/) je krev glykoprotein zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho hemostáza. Je vadný a / nebo vadný von Willebrandova choroba a podílí se na mnoha dalších nemocech, včetně trombotická trombocytopenická purpura, Heydeův syndrom, a možná hemolyticko-uremický syndrom.[5] Předpokládá se, že zvýšené hladiny v plazmě u mnoha kardiovaskulárních, neoplastických a pojivových tkání způsobují nepříznivé změny na endotel a může předpovídat zvýšené riziko trombóza.[6]

Biochemie

Syntéza

VWF je velký multimerní glykoprotein předložit krevní plazma a vyráběny konstitutivně jako ultra-velké VWF v endotel (v Weibel – Paladeova těla ), megakaryocyty (α-granule z krevní destičky ) a subendoteliální pojivová tkáň.[5]

Struktura

Základní VWF monomer je 2050-aminokyselina protein. Každý monomer obsahuje řadu specifických domén se specifickou funkcí; prvky poznámky jsou:[5]

Monomery jsou následně N-glykosylovaný, uspořádané do dimerů v endoplazmatické retikulum a na multimery v Golgiho aparát síťováním cystein zbytky přes disulfidové vazby. Pokud jde o glykosylaci, VWF je jedním z mála proteinů, které přenášejí Systém krevních skupin ABO antigeny.[5] VWF vycházející z Golgi jsou baleny do skladovacích organel, Weibel-Paladeova těla (WPB) v endotelových buňkách a α-granule na krevních destičkách.[10]

Multimery VWF mohou být extrémně velké,> 20 000 kDa, a skládá se z více než 80 podjednotek po 250 kDa. Funkční jsou pouze velké multimery. Některé produkty štěpení, které jsou výsledkem výroby VWF, jsou také vylučovány, ale pravděpodobně neslouží žádné funkci.[5]

Monomer a multimery VWF.

Funkce

Interakce VWF a GP1b alfa. Receptor GP1b na povrchu krevních destiček umožňuje, aby se destičky navázaly na VWF, který je vystaven poškozením vasulatury. Doména VWF A1 (žlutá) interaguje s extracelulární doménou GP1ba (modrá).

Primární funkce Von Willebrandova faktoru se váže zejména na jiné proteiny faktor VIII, a je důležité v adheze krevních destiček na místa poranění.[5] Není to enzym a proto nemá žádnou katalytickou aktivitu.

VWF se váže na řadu buněk a molekul. Nejdůležitější jsou:[5]

  • Faktor VIII je vázán na VWF, zatímco je v oběhu neaktivní; faktor VIII se rychle odbourává, pokud není vázán na VWF. Faktor VIII se uvolňuje z VWF působením trombin. Při absenci VWF má faktor VIII poločas 1-2 hodiny; při přenosu neporušeným VWF má faktor VIII poločas 8-12 hodin.
  • VWF se váže na kolagen, například když je kolagen vystaven dole endoteliální buňky v důsledku poškození cévy. Endotel také uvolňuje VWF, který vytváří další vazby mezi glykoproteinem krevních destiček Ib / IX / V a kolagenovými vlákny
  • VWF se váže na destičky gpIb když tvoří komplex s gpIX a gpV; tato vazba se vyskytuje za všech okolností, ale je nejúčinnější za vysokých smykové napětí (tj. rychlý průtok krve v úzkých krevních cévách, viz níže).
  • VWF se váže na jiné receptory krevních destiček, když jsou aktivovány, např trombin (tj. když byla stimulována koagulace).

VWF hraje hlavní roli při srážení krve. Proto nedostatek nebo dysfunkce VWF (von Willebrandova choroba) vede k tendenci ke krvácení, což se nejvíce projevuje u tkání s vysokým průtokem krve stříhat v úzkých nádobách. Ze studií vyplývá, že VWF se za těchto okolností odvíjí a zpomaluje tak procházející destičky.[5] Nedávný výzkum také naznačuje, že von Willebrand Factor je zapojen do tvorba samotných krevních cév, což by vysvětlovalo, proč se u některých lidí s von Willebrandovou chorobou vyskytují vaskulární malformace (převážně v zažívací trakt ), které mohou krvácet nadměrně.[11]

Katabolismus

Biologický rozklad (katabolismus ) VWF je do značné míry zprostředkován enzymem 13. ADAMTS (zkratka „A dje jako integrovaný And metalloproteáza s thrombospondin typ 1 motiv č. 13"). Je to metaloproteináza že štěpí VWF mezi tyrosin v poloze 842 a methionin v poloze 843 (nebo 1605–1606 genu) v doméně A2. Toto rozdělí multimery na menší jednotky, které jsou degradovány jinými peptidázy.[12]

Poločas vWF v lidské plazmě je přibližně 16 hodin; glykosylační variace na molekulách vWF od různých jedinců vedou k většímu rozmezí 4,2 až 26 hodin. Jaterní buňky stejně jako makrofágy převzít vWF pro odbavení přes ASGPR a LRP1. SIGLEC5 a CLEC4M také rozpoznat vWF.[10]

Role v nemoci

Hlavní článek: Von Willebrandova choroba

Dědičný nebo získané vady VWF vedou k von Willebrandova choroba (vWD), a krvácivá diatéza kůže a sliznic, způsobující krvácení z nosu, menoragie, a gastrointestinální krvácení. Bod, ve kterém mutace nastane určuje závažnost krvácející diatézy. Existují tři typy (I, II a III) a typ II se dále dělí na několik podtypů. Léčba závisí na povaze abnormality a závažnosti příznaků.[13] Většina případů vWD je dědičná, ale mohou být získány abnormality VWF; stenóza aortální chlopně byl například spojen s vWD typu IIA, což způsobilo gastrointestinální krvácení - sdružení známé jako Heydeův syndrom.[14]

v trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a hemolyticko-uremický syndrom (HUS), 13. ADAMTS buď je nedostatečný, nebo byl inhibován protilátky zaměřené na enzym. To vede ke sníženému rozpadu ultra velkých multimerů VWF a mikroangiopatická hemolytická anémie s ukládáním fibrinu a krevních destiček v malých cévách a kapilární nekrózou. U TTP je nejvíce zjevně postiženým orgánem mozek; v HUS, ledviny.[15]

Vyšší hladiny VWF jsou častější u lidí, kteří měli cévní mozková příhoda (od srážení krve) poprvé.[16] Výskyt není ovlivněn ADAMTS13 a jediným významným genetickým faktorem je člověk krev skupina. Bylo zjištěno, že vysoké hladiny VWF v plazmě jsou nezávislým prediktorem závažného krvácení u antikoagulantů fibrilace síní pacientů.[17]

Dějiny

Viz také: Erik Adolf von Willebrand § Von Willebrandova nemoc

VWF je pojmenován po Erik Adolf von Willebrand, finský lékař, který v roce 1926 poprvé popsal dědičnou poruchu krvácení v rodinách z Ålandské ostrovy. Ačkoli Von Willebrand nezjistil jednoznačnou příčinu, odlišil von Willebrandovu chorobu (vWD) od hemofilie a další formy krvácivá diatéza.[18]

V padesátých letech se ukázalo, že vWD je způsobena nedostatkem plazmatického faktoru (místo toho, aby byla způsobena poruchami krevních destiček) a v 70. letech byl protein VWF purifikován.[5]Harvey J. Weiss[19] a spolupracovníci vyvinuli kvantitativní test na funkci VWF, který dodnes zůstává základem laboratorního hodnocení pro VWD.[20]

Interakce

von Willebrandův faktor byl prokázán komunikovat s Kolagen, typ I, alfa 1.[21]

Nedávno bylo oznámeno, že spolupráce a interakce v rámci Von Willebrandových faktorů zvyšuje pravděpodobnost adsorpce v primární hemostáze. Tuto spolupráci dokazuje výpočet pravděpodobnosti adsorpce tekoucího VWF, jakmile překročí jiný adsorbovaný. Tato spolupráce probíhá v širokém rozsahu smykových rychlostí.[22]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000110799 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000001930 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E F G h i Sadler JE (1998). "Biochemie a genetika von Willebrandova faktoru". Roční přehled biochemie. 67: 395–424. doi:10.1146 / annurev.biochem.67.1.395. PMID  9759493.
  6. ^ Shahidi, M (2017). „Trombóza a von Willebrandův faktor“. Adv Exp Med Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 906: 285–306. doi:10.1007/5584_2016_122. ISBN  978-3-319-22107-6. PMID  27628010.
  7. ^ A b Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA (12. července 2012). „Sekvenční a strukturní vztahy v rámci von Willebrandova faktoru“. Krev. 120 (2): 449–58. doi:10.1182 / krev-2012-01-405134. PMC  3398765. PMID  22490677.
  8. ^ Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG. Vápník moduluje snímání síly doménou von Willebrandova faktoru A2. Krev. 2011 28. dubna 117: 17. 12. července 2011; 2: 385. [1]
  9. ^ Luken BM, Winn LY, Emsley J, Lane DA, Crawley JT (červen 2010). „Význam vicinálních cysteinů, C1669 a C1670, pro funkci domény von Willebrandova faktoru A2“. Krev. 115 (23): 4910–3. doi:10.1182 / krev-2009-12-257949. PMC  2890177. PMID  20354169.
  10. ^ A b Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (březen 2015). „biosyntéza von Willebrandova faktoru, sekrece a clearance: spojování vzdálených konců“. Krev. 125 (13): 2019–28. doi:10.1182 / krev-2014-06-528406. PMID  25712991. S2CID  27785232.
  11. ^ Randi AM, Laffan MA (leden 2017). „Von Willebrandův faktor a angiogeneze: základní a aplikované problémy“ (PDF). Journal of trombózy a hemostázy. 15 (1): 13–20. doi:10.1111 / jth.13551. hdl:10044/1/42796. PMID  27778439. S2CID  3490036.
  12. ^ Levy GG, Motto DG, Ginsburg D (červenec 2005). "ADAMTS13 otočí 3". Krev. 106 (1): 11–7. doi:10.1182 / krev-2004-10-4097. PMID  15774620.
  13. ^ Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, Ingerslev J, Lee CA, Lillicrap D, Mannucci PM, Mazurier C, Meyer D, Nichols WL, Nishino M, Peake IR, Rodeghiero F, Schneppenheim R , Ruggeri ZM, Srivastava A, Montgomery RR, Federici AB (říjen 2006). „Aktualizace o patofyziologii a klasifikaci von Willebrandovy choroby: zpráva podvýboru pro von Willebrandův faktor“. Journal of trombózy a hemostázy. 4 (10): 2103–14. doi:10.1111 / j.1538-7836.2006.02146.x. PMID  16889557.
  14. ^ Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, Bauters A, Decoene C, Goudemand J, Prat A, Jude B (červenec 2003). „Získaný von Willebrandův syndrom při aortální stenóze“. The New England Journal of Medicine. 349 (4): 343–9. doi:10.1056 / NEJMoa022831. PMID  12878741. S2CID  24314893.
  15. ^ Moake JL (leden 2004). „von Willebrandův faktor, ADAMTS-13 a trombotická trombocytopenická purpura“. Semináře z hematologie. 41 (1): 4–14. doi:10.1053 / j.seminhematol.2003.10.003. PMID  14727254.
  16. ^ Denorme, F (2016). „Osa VWF-GPIb při ischemické cévní mozkové příhodě: lekce ze zvířecích modelů“. Trombóza a hemostáza. 116 (4): 597–604. doi:10.1160 / TH16-01-0036. PMID  27029413.
  17. ^ Roldán V, Marín F, Muiña B, Torregrosa JM, Hernández-Romero D, Valdés M, Vicente V, Lip GY (červen 2011). „Hladiny plazmatického von Willebrandova faktoru jsou nezávislým rizikovým faktorem pro nežádoucí účinky, včetně úmrtnosti a závažného krvácení u pacientů s antikoagulační fibrilací síní“. Journal of the American College of Cardiology. 57 (25): 2496–504. doi:10.1016 / j.jacc.2010.12.033. PMID  21497043.
  18. ^ von Willebrand EA (1926). „Hereditär pseudohemofili“ [dědičná pseudohemofilie]. Fin Läkaresällsk Handl (ve švédštině). 68: 87–112. Reprodukováno v Von Willebrand EA (květen 1999). „Dědičná pseudohemofilie“. Hemofilie. 5 (3): 223–31, diskuse 222. doi:10.1046 / j.1365-2516.1999.00302.x. PMID  10444294. S2CID  221750622.
  19. ^ Weiss, Harvey J .; Hoyer, Leon W. (14. prosince 1973). „Von Willebrandův faktor: Disociace od prokoagulační aktivity antihemofilních faktorů“. Věda. 182 (4117): 1149–1151. Bibcode:1973Sci ... 182.1149W. doi:10.1126 / science.182.4117.1149. PMID  4127287. S2CID  41340436.
  20. ^ Weiss, HJ; Rogers, J; Brand, H (1973). „Vadná agregace krevních destiček vyvolaná ristocetinem u von Willebrandovy choroby a její korekce faktorem VIII“. Journal of Clinical Investigation. 52 (11): 2697–707. doi:10,1172 / JCI107464. PMC  302536. PMID  4201262.
  21. ^ Pareti FI, Fujimura Y, Dent JA, Holland LZ, Zimmerman TS, Ruggeri ZM (listopad 1986). "Izolace a charakterizace domény vázající kolagen v lidském von Willebrandově faktoru". The Journal of Biological Chemistry. 261 (32): 15310–5. PMID  3490481.
  22. ^ Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (srpen 2015). „Spolupráce v rámci von Willebrand Factors zvyšuje adsorpční mechanismus“. Journal of the Royal Society, Interface. 12 (109): 20150334. doi:10.1098 / rsif.2015.0334. PMC  4535404. PMID  26179989.

externí odkazy