Farmakodynamika estradiolu - Pharmacodynamics of estradiol

The farmakologie z estradiol, an estrogen léky a přirozeně se vyskytující steroidní hormon, týká se jeho farmakodynamika, farmakokinetika a různé způsoby podání.^[1][2][3]

Estradiol je a přirozeně se vyskytující a bioidentický estrogen nebo an agonista z estrogenový receptor, biologický cíl z estrogeny jako endogenní estradiol.^[1] Estradiol má díky své estrogenní aktivitě antigonadotropní účinky a může bránit plodnost a potlačit pohlavní hormon Výroba u žen i mužů.^[4][5] Estradiol se liší od nebioidentických estrogenů konjugované estrogeny a ethinylestradiol různými způsoby s důsledky pro snášenlivost a bezpečnost.^[1]

Estradiol lze užívat pusou, držen pod jazykem, jako gel nebo náplast to je aplikován na kůži, dovnitř vagíny tím, že injekce do svalu nebo Tlustý, nebo prostřednictvím použití implantát, který je umístěn do tuku, mimo jiné trasy.^[1]

Mechanismus účinku

Estradiol je estrogen, nebo agonista z jaderný estrogenové receptory (ER), estrogenový receptor alfa (ERα) a estrogenový receptor beta (ERβ).^[1][2][6] V jedné studii se ES₅₀ hodnota estradiolu pro lidský ERa byla 50 pM (0,05 nM) a pro lidský ERp byla 200 pM (0,2 nM).^[2][7] Estradiol je také agonistou membránové estrogenové receptory (mER), včetně Estrogenový receptor spojený s G proteinem (GPER) (3–6 nM),^[8] G_qspojený membránový estrogenový receptor (G_q-mER), ER-X, a ERx.^[9][10] Je to mnohem víc silný jako estrogen než jiné přírodní a bioidentický estrogeny jako estron a estriol.^[1] Dána subkutánní injekce u myší je estradiol asi 10krát účinnější než estron a asi 100krát účinnější než estriol.^[11] Kromě toho velká část estrogenní účinnosti estronu in vivo je ve skutečnosti důsledkem přeměny na estradiol.^[1]

Estradiol má málo k ne afinita pro ostatní receptory steroidních hormonů, včetně androgen, progesteron, glukokortikoid, a mineralokortikoidové receptory.^[12][13][14] Má slabou afinitu k androgennímu receptoru, asi 8% relativní vazebná afinita testosteronu podle jedné studie,^[15] a vykazuje agonistickou aktivitu na tomto receptoru.^[16] Estrogeny však cirkulují v pikomolární (10⁻¹² M), zatímco androgeny cirkulují v nanomolární (10⁻⁹ M) až mikromolární (10⁻⁶ M) rozsah,^[17][18] a v souladu s tím je estradiol aktivní jako estrogen v cílových tkáních v přibližně 1 000krát nižších koncentracích než testosteron.^[19] Navíc, zatímco estradiol vykazoval aktivaci androgenního receptoru in vitro při velmi vysokých koncentracích byla jeho účinnost jako agonisty androgenového receptoru tak nízká, že nebylo možné vypočítat ES₅₀ hodnota aktivity.^[16] Je tedy nepravděpodobné, že slabá aktivita estradiolu na androgenním receptoru bude mít při normálních fyziologických koncentracích biologický význam.^[15][16]

Afinity estradiolu k ER jsou vysoké (kolem 0,1 nM) a v relativně nízkém množství je asi 10 000 až 20 000 ER cytoplazma za buňka v cílových tkáních estrogenu.^[20] Estradiol zůstává vázán na ER asi 24 hodin, což je déle než u jiných estrogenů, jako je estriol (6 hodin).^[1] Prodloužená doba vazby na ER (např. 9 až 12 hodin po endometria účinky), stejně jako u estradiolu, je nezbytný pro plnou estrogenní odpověď v různých tkáních.^[1] ER downregulate s expozicí estradiolu a v souladu s tím výraz ER je závislá na koncentraci estradiolu.^[21][22] Konstantní hladiny estradiolu mohou vést k downregulaci ER a relativně sníženým reakcím na estradiol, i když to nebylo klinicky hodnoceno.^[21] Jakmile se naváží na estradiol, jsou ER ubikvitinovaný a degradován podle proteazomy, což je hlavní mechanismus downregulace ER.^[22] Nenavázaný ERα má intracelulární poločas až 5 dní, ale to se zkracuje na 3–4 hodin jednou vázáno na a ligand jako je estradiol.^[23][22] Deprivace estrogenu může snadno zvýšit citlivost na estrogeny, jako je estradiol, 10 000krát nebo více, což prokazuje hlubokou kapacitu ER pro upregulaci a downregulaci.^[24] Toto zvýšení citlivosti je zprostředkováno 100násobným zvýšením ER, jakož i dalšími mechanismy, jako jsou změny v koaktivátor citlivost a stupeň fosforylace z transaktivační faktory.^[24] Gestageny jako progesteron a androgeny jako testosteron downregulujte ER v určitých tkáních, jako je endometrium a prsa, mezi ostatními.^[25][1][26]

Estradiol je a steroid a a lipofilní sloučenina.^[1][27] Díky tomu snadno vstoupí buňky přes jednoduché pasivní difúze skrz lipidová dvojvrstva z buněčná membrána.^[27] To je v rozporu s hydrofilní estrogenové konjugáty jako estron sulfát a estradiol glukuronid, které vyžadují aktivní transport přes konkrétní membránové transportní proteiny vstoupit do buněk.^[28][29][30] ER jsou jaderné receptory které jsou většinou přítomny v buněčné jádro.^[27] Na vazba estradiolu na ER, receptor dimerizuje (kombinuje) s jiným ER vázaným na estradiol.^[1][27] Tyto ER dimery může být ERα – ERα nebo ERβ – ERβ homodimery nebo ERα – ERβ heterodimery.^[1] Jakmile je v dimerizovaném stavu, je ER – ER vázán na estradiol komplex váže se na short prvky reakce na estrogen (ERE) (z minima nukleotidová sekvence 5'-GGTCANNNTGACC-3 ', kde N je jakýkoli nukleotid) v promotér oblasti reagující na estrogen geny na chromozomy, zase modulující jejich výraz.^[1][27][31] Některé prominentní příklady genů obsahujících ERE, a tedy estrogenem modulovaných genů u lidí, zahrnují geny kódující proteiny oxytocin, c-fos, c-myc, a transformující růstový faktor alfa (TGFα).^[32]

Účinky na tělo a mozek

ER jsou široce exprimovány v celém těle, včetně v prsa, děloha, pochva, prostaty, Tlustý, kůže, kost, játra, hypofýza, hypotalamus a jinde po celém světě mozek.^[33] Prostřednictvím aktivace ER (stejně jako MER) má estradiol mnoho účinků, včetně následujících:

• Podporuje růst, funkci a údržbu prsou, dělohy a pochvy během puberty a poté^[33][34]
• Zprostředkovává ukládání podkožní tuk v ženský vzor, zejména v prsou, boky, hýždě, a stehna^[35]
• Udržuje zdraví, celistvost, vzhled a hydrataci pokožky a zpomaluje rychlost stárnutí pokožky^[36]
• Produkuje růstový spurt a uzávěr epifýzy u obou pohlaví během puberty zprostředkovává rozšíření boků u žen během puberty a udržuje kostní minerální hustota u obou pohlaví po celý život^[37][38]
• Moduluje syntéza jaterních proteinů, jako je výroba globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) a mnoho dalších bílkoviny s následnými účinky na kardiovaskulární systém a různé další systémy^[3]
• Exertuje negativní zpětná vazba na osa hypotalamus – hypofýza – gonadální (Osa HPG) potlačením sekrece gonadotropinů FSH a LH z hypofýzy, čímž inhibuje gonadal pohlavní hormon produkce i ovulace a plodnost^[39][3][40]
• Reguluje vazomotorický systém a tělesná teplota přes hypotalamus, čímž zabrání návalům horka^[41][42]
• Moduluje funkci mozku s účinky na nálada, citovost, a sexualita, stejně jako poznání a Paměť^[43]
• Ovlivňuje riziko a / nebo progresi hormonálně citlivých rakovin, včetně rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny endometria^[44][3]

Bylo také zjištěno, že estrogen zvyšuje vylučování z oxytocin a zvýšit výraz jeho receptor, oxytocinový receptor, v mozek.^[18] U žen byla shledána dostatečná jedna dávka estradiolu ke zvýšení koncentrací oxytocinu v oběhu.^[45]

Účinky na hladiny pohlavních hormonů

Antigonadotropní účinky

Estrogeny jsou silné antigonadotropiny při dostatečně vysokých koncentracích.^{[40][65][66][4][5]} Vynaložením negativní zpětná vazba na osa hypotalamus – hypofýza – gonadální (Osa HPG), jsou schopni potlačit vylučování z gonadotropiny, LH a FSH, a tím inhibují produkci pohlavních hormonů gonád a hladiny cirkulujících pohlavních hormonů stejně jako plodnost (ovulace u žen a spermatogeneze u mužů).^[40][65][66] Klinické studie zjistily, že u mužů s nimi léčených mohou estrogeny maximálně potlačit hladinu testosteronu přibližně o 95% nebo dobře do rozmezí kastrát / žena (<50 ng / dL).^[4][5] To odpovídá snížení hladiny testosteronu dosaženého orchiektomie a analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (Analog GnRH), což odpovídá úplnému zastavení produkce testosteronu gonád.^[67][68] Kromě toho je větší, než je dosaženo u vysokých dávek progestogenů, jako je cyproteronacetát a gestonoron kaproát, který může maximálně potlačit hladinu testosteronu u mužů přibližně o 75%.^{[69][70][71][72][73]}

Inhibice ovulace monoterapie estradiolem u žen byla studována a prokázána pro perorální estradiol, transdermální náplasti estradiolu, subkutánní estradiolové implantáty a intramuskulární estradiol undecylát injekce.^{[74][75][76][77][78][62]} Studie inhibice ovulace u žen zjistila, že perorální nemikronizovaný estradiol byl 55% účinný při 1 mg / den, 61% účinný při 2 mg / den a 88% účinný při 5 mg / den.^[62][63]

Potlačení hladiny testosteronu estradiolem v rozmezí kastrát / žena (<50 ng / dl) u mužů vyžaduje relativně vysoké hladiny estradiolu a je spojováno s cirkulujícími hladinami 200 až 300 pg / ml a vyšší.^[79][5] Přestože rozsah kastrátů u mužů byl definován jako koncentrace testosteronu nižší než 50 ng / dl, průměrné hladiny testosteronu s chirurgickou kastrací jsou ve skutečnosti asi 15 ng / dl.^[80] K dosažení takových hladin testosteronu při léčbě estradiolem byly nutné vyšší koncentrace estradiolu asi 500 pg / ml, aby se dosáhlo požadovaného maximálního potlačení produkce testosteronu.^[4] Injikované estradiolestery jako polyestradiol fosfát, estradiol valerát, a estradiol undecylát, stejně jako vysoké dávky estradiolových transdermálních náplastí, se používají jako forma vysoká dávka estrogenu terapie k potlačení hladiny testosteronu do rozmezí kastrátů u mužů s rakovinou prostaty.^{[3][81][82][83][5][71]} Vysoké dávky estradiolu v různých formách a způsobech se také používají k potlačení hladiny testosteronu u transgender žen.^[84][85][86] Potlačení hladiny testosteronu estradiolem u mužů je rychlé.^[87] Jedna intramuskulární injekce 2 mg vodného estradiolu potlačila hladinu testosteronu u mladých mužů z výchozí hodnoty 760 ng / dl na 295 ng / dl (snížení o 60%) po 24 hodinách a na maximum 123 ng / dl (snížení o 85%) po 36 hodin.^[87]

Nižší dávky a koncentrace estradiolu mohou také významně potlačit sekreci gonadotropinů a hladinu testosteronu u mužů a transgender žen.^[88][89] Retrospektivní studie perorální monoterapie estradiolem u transgender žen zjistila, že dávky 1 až 8 mg / den zvýšily průměrné hladiny estradiolu na přibližně 50 až 150 pg / ml a potlačily průměrné hladiny testosteronu na přibližně 10 až 120 ng / dL.^[57] Byla však vysoká interindividuální variabilita dosažených hladin estradiolu a testosteronu a hladiny testosteronu byly u mnoha nedostatečně potlačeny dokonce i při dávce 8 mg / den.^[57] V jiné studii byla dávka 1 mg / den perorálně podávaného mikronizovaného estradiolu u zdravých starších mužů, která zvýšila hladiny estradiolu v oběhu relativně vysoké 6krát (na 159 pg / ml), hladiny estronu 15krát (na 386 Bylo zjištěno, že hladiny SHBG o 17% potlačují celkovou hladinu testosteronu o 27% (na 436 ng / dl) a hladiny volného testosteronu o 34% (na 11,8 ng / dl).^[88][89] Farmakodynamická studie potlačení testosteronu polyestradiolfosfátem u mužů s rakovinou prostaty zjistila, že hladiny estradiolu asi 135 pg / ml (500 pmol / l) sníží hladinu testosteronu o 50% (ze 430 ng / dL na 215 ng / dL), zatímco hladiny estradiolu asi 410 až 545 pg / ml (1 500–2 000 pmol / l) by snížily hladinu testosteronu až do rozmezí kastrátů na asi 6 až 12 ng / dL (0,2–0,4 nmol / l).^[90]

Ústní konjugované estrogeny bylo zjištěno, že v dávce 7,5 mg / den potlačuje celkovou hladinu testosteronu u mužů ve stejném rozsahu jako 3 mg / den perorálně diethylstilbestrol, což je minimální dávka diethylstilbestrolu potřebná k důslednému potlačení celkové hladiny testosteronu do rozmezí kastrátů (<50 ng / dL).^[56] Ekvivalentní dávka v případě perorálního estradiolu nebyla popsána. Na základě výsledků jedné studie se však zdá, že je vyšší než 8 mg / den.^[57] Kromě toho je známo, že orální estradiol má podobnou nebo mírně nižší antigonadotropní účinnost než orální konjugované estrogeny; potence perorálních konjugovaných estrogenů, pokud jde o potlačení hladin LH a FSH, je 1,0 a 1,1–1,3 ve srovnání s perorálním estradiolem.^[1][48]

Kromě jejich antigonadotropních účinků se zdá, že vysoké koncentrace estrogenů mají toxické účinky na testy, a při dlouhodobé (> 3 roky) terapii, může případně trvale snížit schopnost varlat produkovat testosteron.^{[91][92][93][94][95][96][97][98]} Může se také jednat o dlouhodobé potlačení funkce hypofýzy, přetrvávající i po vysazení estrogenu.^[98] Při krátkodobější terapii bylo hlášeno, že morfologie varlat se vrátí k normálu během 18 až 24 měsíců.^[99]

Progonadotropní účinky

Obecně jsou estrogeny antigonadotropní a inhibují sekreci gonadotropinu.^[104][105] U žen však na konci studie dochází k prudkému zvýšení hladin estradiolu na přibližně 200 až 500 pg / ml folikulární fáze (uprostřed cyklu) během normálu menstruační cyklus a paradoxně spouští nárůst sekrece LH a FSH.^{[104][106][105]} K tomu dochází, když koncentrace estradiolu dosáhnou úrovně přibližně 250 až 300 pg / ml.^[107] Během nárůstu v polovině cyklu se hladiny LH zvyšují 3 až 12krát a hladiny FSH se zvyšují 2 až 4krát.^{[108][109][110]} Náraz trvá přibližně 24 až 36 hodin a spouští se ovulace, prasknutí dominantní ovariální folikul a vydání vejce z vaječník do vejcovod.^[104] Bylo také zjištěno, že tento účinek přepětí gonadotropinu zprostředkovaný estrogenem se vyskytuje exogenní estrogen, včetně transgenderových žen na hormonální terapii a předhormonální terapii transsexuálové akutně vystaven vysoké dávce estrogenu, ale nevyskytuje se u mužů, transgenderových žen před hormonální terapií nebo transgenderových mužů na hormonální terapii, což naznačuje hormonálně založený rozdíl pohlaví.^[111] Progestogeny mají antiestrogenní účinky na progonadotropní účinky estrogenů^[112] a dostatečné množství progesteronu (odpovídá hladinám vyšším než 2 ng / ml) nebo progestin brání nárůstu hladin gonadotropinu u žen v polovině cyklu estradiolem.^[113][114] Takto progestiny zabraňují ovulaci a částečně zprostředkovávají jejich antikoncepční účinky u žen.^[114]

Účinky na hladinu androgenů nadledvin

Kromě svých antigonadotropních účinků mohou estrogeny ve vysokých koncentracích významně snížit produkci androgenu nadledviny.^{[3][115][116]} Studie zjistila, že léčba vysokou dávkou ethinylestradiolu (100 µg / den) omezila oběh adrenální androgen u transgender žen 27 až 48%.^{[3][115][116]} Další studie zjistila podobné účinky u mužů s rakovinou prostaty, s hladinami adrenálních androgenů dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron sulfát (DHEA-S) a androstendion (A4) vše významně klesá více při léčbě vysokými dávkami estrogenu (perorální ethinylestradiol plus intramuskulární polyestradiol fosfát) než u orchiektomie (o 33–39%, respektive 10–26%).^[117]

Studie však zjistila, že k těmto účinkům došlo u vysokých dávek perorálních a syntetických estrogenů, jako je ethinylestradiol a estramustin fosfát ale ne u parenterálního estrogenpolyestradiolfosfátu, což naznačuje, že pokles hladin androgenů v nadledvinkách je sekundární k změnám v syntéze jaterních proteinů, spíše než kvůli přímému kůra nadledvin, a že k těmto změnám dojde pouze v kontextu silného vlivu na játra.^[92][118] Kortizol hladiny v ostatních skupinách (např. orchiektomie, terapie agonisty GnRH a parenterální léčba estrogeny) v této studii zůstaly nezměněny, ale zvýšily se o 300 až 400% ve skupinách užívajících perorální a syntetické estrogeny, pravděpodobně sekundárně ke zvýšení jaterních globulin vázající kortikosteroidy (CBG) produkce a kompenzační upregulace nadledvin kortikosteroidy syntéza.^[118]

Změny hladin slabých androgenů nadledvin jsou relevantní, protože tyto androgeny slouží jako cirkulující rezervoár prekurzory které se transformují v tkáních na silné androgeny, jako je testosteron a dihydrotestosteron a na estrogeny.^{[119][120][121][122]}

Účinky na syntézu jaterních bílkovin

Estradiol a další estrogeny modulují syntéza jaterních proteinů prostřednictvím aktivace jaterní ER.^[1] Estradiol zvyšuje produkci a rozšířením cirkulujících hladin globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), globulin vázající kortikosteroidy (CBG), angiotensinogen (AGT), protein těhotenské zóny (PZP), koagulační faktory a mnoho dalších jaterní proteiny.^[1] Estradiol naopak snižuje syntézu jater a v širším smyslu cirkulující hladiny růstový faktor podobný inzulínu 1 (IGF-1).^[1] Účinky estradiolu na syntézu jaterních bílkovin jsou zmírněny způsob podání, s ústní podání které mají 4- nebo 5krát silnější účinky na syntézu jaterních bílkovin než dávky od transdermální cesta s ekvivalentní obecnou / systémovou estrogenní účinností.^[1] Vliv estradiolu na syntézu jaterních bílkovin má v těle různé účinky s dopady na biologická dostupnost androgenů a kardiovaskulární Systém.^[1]

Vliv 2 mg / den perorálně podávaného estradiolu na hladiny jaterních proteinů, jako jsou SHBG, CBG a AGT, je mnohem nižší než u perorálních 10 μg / den ethinylestradiol.^[123][68] Vaginální mikronizovaný estradiol v dávce 0,25 mg / den zvýšil hladinu SHBG asi o 10% po 2 týdnech léčby u žen.^[124][125] Antikoncepční pilulky obsahující estradiol Bylo zjištěno, že, které obsahují 1 až 3 mg / den estradiolu nebo estradiolvalerátu, zvyšují hladiny SHBG 1,5krát.^[126][127] Bylo zjištěno, že jak perorální estradiolvalerát v dávce 6 mg / den, tak intrasmuskulární estradiolvalerát v dávce 10 mg každých 10 dní zvyšují hladiny SHBG 2,5 až 3krát transgender ženy.^{[128][129][130]} Pro srovnání, kombinované antikoncepční pilulky Bylo zjištěno, že obsahující ethinylestradiol a progestin s minimální androgenní nebo antiandrogenní aktivitou zvyšují hladiny SHBG přibližně 3 až 4krát.^[131] Vysoká dávka polyestradiol fosfát podle intramuskulární injekce bylo zjištěno, že zvyšuje hladiny SHBG asi 1,5krát.^[4][68]

Estradiol valerát v olejovém roztoku intramuskulární injekcí byl studován při léčbě rakoviny prostaty.^{[132][133][134][135]} Ačkoli má parenterální estradiol ve srovnání s perorálním estradiolem a nebioidentickými estrogeny snížené účinky na syntézu jaterních bílkovin a rozšířenou koagulaci a kardiovaskulární riziko, což je vlastnost, kterou lze přičíst absenci nepřiměřených účinků na játra, dostatečné dávky parenterálního estradiolu mohou nicméně vést k vysokým koncentrace estradiolu v játrech a mohou se zvyšovat koagulace a kardiovaskulární riziko podobně.^{[132][133][135]} Bylo zjištěno, že estradiol valerát v dávce 10 až 40 mg intramuskulární injekcí jednou za 2 týdny u mužů s rakovinou prostaty zvyšuje markery koagulace a plazminogen aktivace systému, například úrovně komplex trombin – antitrombin a kvantitativní D-dimery.^{[132][133][135]} Podávání denní profylaktické léčby antikoagulace ve formě nízkomolekulární heparin byl schopen úspěšně vrátit tyto markery hemostázy na výchozí hodnotu.^[132][135] Dávky estradiolvalerátu 10 až 40 mg intramuskulární injekcí byly také použity omezit krvácení u žen s krvácení kvůli nefunkční děložní krvácení, i když je to primárně způsobeno stimulací růst dělohy.^{[51]:318[136]:60}

Další efekty

Bylo hlášeno, že estrogeny downregulují androgenní receptor výraz v tuková tkáň, a může tak inhibovat účinky androgenů na distribuce tuku.^{[137][138][139]}

Rozdíly od jiných estrogenů

Změny hladin proteinů citlivých na estrogen po léčbě perorálním estradiolem nebo perorálním ethinylestradiolem u postmenopauzálních žen.^[68][140] FSH je protein hypofýzy a představuje obecný / systémový estrogenní účinek, zatímco SHBG a PZP jsou jaterní proteiny a představují estrogenní účinek na játra.^[68][140]

Hladiny SHBG u mužů s 1) intramuskulární injekcí 320 mg polyestradiolfosfátu pouze každé 4 týdny; 2) kombinace intramuskulární injekce 80 mg polyestradiolfosfátu jednou za 4 týdny plus 150 µg / den orálního ethinylestradiolu; 3) pouze orchiektomie.^[4]

Estradiol má orálně relativně nízkou hladinu biologická dostupnost asi 5%.^[1] Kromě toho existuje značné interindividuální variabilita v hladinách estradiolu dosažených perorálním estradiolem.^[1] Na rozdíl od estradiolu syntetický estrogen ethinylestradiol má asi 45% orální biologickou dostupnost, přibližně 80- až 200krát vyšší systémovou orální estrogenní účinnost, zhruba 500- až 1 500krát vyšší jaterní dosažena orální estrogenní účinnost a menší interindividuální variabilita v hladinách cirkulujícího estrogenu.^{[68][1][141][142][143][144][145]} Perorální dávka ethinylestradiolu, která je přibližně 100krát nižší než dávka estradiolu, je obdobná maximální koncentrace cirkulujícího estrogenu (např. 50 pg / ml ethinylestradiolu s jednou dávkou 20 μg ethinylestradiolu ve srovnání s 40 pg / ml estradiolu s jednou dávkou 2 mg mikronizovaného estradiolu nebo estradiolvalerátu).^[1] Tyto rozdíly jsou způsobeny zavedením ethynylová skupina v poloze C17α v ethinylestradiolu (také známém jako 17α-ethynylestradiol), což vede k sterická překážka a výrazně snižuje metabolismus prvního průchodu ethinylestradiolu ve srovnání s estradiolem při perorálním podání.^[1] Estradiol a ethinylestradiol mají podobné spřízněnosti pro a účinnost jako agonisté ER,^[1][2] a systémová estrogenní účinnost estradiolu a ethinylestradiolu je podobná, pokud jsou podávány intravenózní trasa.^[146]

Syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol a diethylstilbestrol a přirozené, ale odvozené od zvířat konjugované estrogeny mít nepřiměřené účinky na syntéza jaterních proteinů vzhledem k jejich účinkům v jiných tkáních ve srovnání s estradiolem.^[1] V dávkách orálním způsobem se srovnatelnou systémovou estrogenní účinností mají konjugované estrogeny přibližně 1,3 až 4,5násobek hepatotropní účinnost (tj. účinnost při modulaci syntéza jaterních proteinů ) estradiolu, ethinylestradiol má přibližně 2,9 až 5,0násobek hepatotropní účinnosti estradiolu a diethylstilbestrol vykazuje přibližně 5,7 až 7,5násobek hepatotropní účinnosti estradiolu (vše měřeno pomocí malého výběru estrogenem modulovaných jaterních proteinů, které zahrnovaly HDL cholesterol, SHBG, CBG, a angiotensinogen ).^[1] Vyšší hepatotropní účinnost těchto estrogenů ve srovnání s estradiolem souvisí s náchylností k jaternímu metabolismu.^[1] Zatímco estradiol je metabolizován a tím rychle inaktivován po vstupu do jater, jiné estrogeny, jako je ethinylestradiol a diethylstilbestrol, jsou rezistentní na metabolismus v játrech a přetrvávají v játrech po delší dobu.^[1] To se odráží v biologických poločasech těchto estrogenů; poločas estradiolu v krvi je přibližně 1 až 2 hodiny, zatímco poločasy ethinylestradiolu a diethylstilbestrolu jsou přibližně 20 hodin, respektive 24 hodin.^{[147][148][145]} V souladu se svým dlouhým poločasem prochází ethinylestradiol játry mnohokrát před jeho eliminací.^[149] Protože lidé nejsou přizpůsobeno účinně metabolizovat konjugované estrogeny (které jsou koňský (koňské) estrogeny) a syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol a diethylstilbestrol, tyto estrogeny nejsou řádně inaktivovány v játrech, což vede k výrazně nepřiměřeným jaterním estrogenním účinkům.^[1]

Kromě rozdílů v hepatotropní účinnosti mezi estradiolem a jinými estrogeny existují rozdíly v hepatotropní účinnosti mezi různými způsoby podávání estradiolu.^[1] Díky prvnímu průchodu játry vede perorální estradiol k nepřiměřeným a nefyziologickým hladinám estradiolu v játrech, které jsou 4 až 5krát vyšší než v oběhu.^[150][1] Naopak parenterální cesty estradiolu, jako je transdermální, vaginální a injekční, obcházejí první průchod játry a produkují hladiny estradiolu v oběhu a játrech, které jsou srovnatelné.^[150][1] Jako příklad sníženého jaterního účinku parenterálního estradiolu ve srovnání s perorálním estradiolem studie zjistila, že 1 mg / den perorální estradiol významně zvýšil hladiny SHBG o 45%, zatímco 50 μg / den transdermální estradiol zvýšil hladiny SHBG nevýznamně pouze o 12 % (přičemž tyto dávky jsou zhruba ekvivalentní v systémové estrogenní účinnosti).^{[151][152][153]} Jako takové nejenžebioidentický estrogeny, jako je ethinylestradiol a konjugované estrogeny, mají podstatně větší účinnost v játrech než perorální estradiol, orální estradiol má podstatně větší účinnost v játrech než parenterální estradiol.^[1] To znamená, že hepatotropní účinky perorálních nebioidentických estrogenů, jako je ethinylestradiol, jsou obrovské ve srovnání s parenterálním estradiolem (viz graf výše / vpravo), který má na rozdíl od těchto estrogenů velmi slabé nebo dokonce žádné účinky na syntézu jaterních proteinů terapeutické dávky.^{[1][79][68][3]} Zatímco intramuskulární polyestradiol-fosfát s vysokou dávkou 320 mg / měsíc zvýšil hladiny SHBG na 166% u mužů s rakovinou prostaty, kombinace intramuskulárního polyestradiol-fosfátu s dávkou 80 mg / měsíc a vysoká dávka orálního ethinylestradiolu v dávce 150 µg / den zvýšila hladinu SHBG na 617% , téměř 8násobný rozdíl ve zvýšení a téměř 4násobný rozdíl v absolutních hladinách mezi dvěma režimy léčby.^[4][79][154]

Účinky estrogenů na syntézu jaterních bílkovin, například na syntéza z koagulační faktory, lipoproteiny, a triglyceridy, může způsobit zvýšené riziko tromboembolický a kardiovaskulární komplikace, které mohou vést ke zvýšení úmrtnost.^[68] Riziko tromboembolických a kardiovaskulárních komplikací je významně zvýšeno u postmenopauzálních žen užívajících perorální konjugované estrogeny jako součást menopauzální hormonální terapie.^{[1][155][156]} Orální estradiol i orální esterifikované estrogeny Bylo zjištěno, že mají významně nižší riziko tromboembolických a kardiovaskulárních komplikací než orální konjugované estrogeny, a zdá se, že transdermální estradiol taková rizika vůbec nemá.^{[1][157][155][156]} V minulosti široce používané perorální syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol a diethylstilbestrol, se již nepoužívají v menopauzální hormonální terapii kvůli jejich vysokému riziku tromboembolických a kardiovaskulárních komplikací.^[158] Studie zjistily výrazně zvýšené 5leté riziko kardiovaskulární úmrtnosti o 14 až 26% u mužů léčených vysokými dávkami perorálních syntetických estrogenů, jako je ethinylestradiol a diethylstilbestrol na rakovinu prostaty.^[68] U diethylstilbestrolu je až 35% výskyt kardiovaskulární toxicity a až 15% výskyt žilní tromboembolismus.^[159] V malé studii porovnávající intramuskulární polyestradiol-fosfát s vysokou dávkou 320 mg / měsíc oproti kombinaci polyestradiol-fosfátu s dávkou 80 mg / měsíc s vysokými dávkami 150 µg / den perorálně podávaného ethinylestradiolu pro rakovinu prostaty byl 25% výskyt kardiovaskulárních komplikací v průběhu roku ve skupině, která byla také léčena ethinylestradiolem, zatímco ve skupině obsahující pouze polyestradiol-fosfát nebyly žádné kardiovaskulární komplikace.^[79] V souladu s tím jiná studie nezjistila žádnou změnu hladin koagulační faktor VII, protein zvláště důležitý v kardiovaskulárních vedlejších účincích estrogenů, s 240 mg / měsíc intramuskulárního polyestradiol fosfátu.^[160] Navzdory výrazně sníženému dopadu parenterálního estradiolu na játra ve srovnání s jinými estrogeny však mohou vysoké dávky parenterálního estradiolu, které produkují vysoké hladiny cirkulujícího estradiolu, stále vést k důležitým a nežádoucím změnám v syntéze jaterních bílkovin jako u jiných estrogenů.^[40] Bylo zjištěno, že vysoká dávka polyestradiolfosfátu 320 mg / měsíc vede k významně zvýšené kardiovaskulární morbiditě (kvůli nefatální ischemické srdeční příhody a srdeční dekompenzace ) u mužů s rakovinou prostaty ve dvou velkých studiích, ačkoli kardiovaskulární úmrtnost nebyla výrazně zvýšena.^[40][161]

Kromě jater vykazuje ethinylestradiol nepřiměřené estrogenní účinky na děloha.^[1][43][162] To je způsobeno jeho neschopností být inaktivován dělohou 17β-hydroxysteroid dehydrogenáza (17p-HSD).^[1][43][162] Vzhledem k nepřiměřeným účinkům na dělohu je ethinylestradiol spojen s významně nižším výskytem vaginální krvácení a špinění než je estradiol, zejména v kombinaci s progestogeny (které indukují expresi 17β-HSD a tudíž metabolismus estradiolu v děloze),^[1] a je důležitým faktorem, který přispívá k tomu, proč byl etinylestradiol, mimo jiné, a navzdory horšímu bezpečnostnímu profilu, široce používán v perorálních kontraceptivách místo estradiolu.^[127][126] Ačkoli má ethinylestradiol zvýšené účinky na dělohu ve srovnání s estradiolem, není podobně spojen se zvýšením rizika hyperplazie endometria a rakovina endometria při použití v kombinaci s progestogenem, ale místo toho s významným poklesem.^[1][163]

Viz také

• Farmakokinetika estradiolu
• Farmakodynamika progesteronu
• Farmakokinetika progesteronu

Reference

Další čtení

• Alfred S. Wolf; H.P.G. Schneider (1989). Östrogene in Diagnostik und Therapie [Estrogeny v diagnostice a terapii]. Springer-Verlag. str. 1–. ISBN  978-3-642-75101-1.
• Kuhl H (září 1990). "Farmakokinetika estrogenů a progestogenů". Maturitas. 12 (3): 171–97. doi:10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-O. PMID  2170822.
• Lobo RA, Cassidenti DL (leden 1992). "Farmakokinetika orálního 17 beta-estradiolu". J Reprod Med. 37 (1): 77–84. PMID  1548642.
• O'Connell MB (září 1995). "Farmakokinetické a farmakologické rozdíly mezi různými estrogenovými produkty". J Clin Pharmacol. 35 (9S): 18S – 24S. doi:10.1002 / j.1552-4604.1995.tb04143.x. PMID  8530713. S2CID  10159196.
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (1999). Estrogeny a antiestrogeny I: Fyziologie a mechanismy působení estrogenů a antiestrogenů. Springer Science & Business Media. ISBN  978-3-642-58616-3.
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (1999). Estrogeny a antiestrogeny II: Farmakologie a klinické použití estrogenů a antiestrogenů. Springer Science & Business Media. ISBN  978-3-642-60107-1.
• Ruggiero RJ, Likis FE (2002). "Estrogen: fyziologie, farmakologie a formulace pro substituční terapii". J Porodní asistence Dámské zdraví. 47 (3): 130–8. doi:10.1016 / S1526-9523 (02) 00233-7. PMID  12071379.
• Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
• Barnes, Randall B .; Levrant, Seth G. (2007). Léčba postmenopauzální ženy. 767–777. doi:10.1016 / B978-012369443-0 / 50066-1. ISBN  9780123694430.
• Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (2012). „Přehled vývoje kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících estradiol: zaměření na estradiol valerát / dienogest“. Gynecol. Endokrinol. 28 (5): 400–8. doi:10.3109/09513590.2012.662547. PMC  3399636. PMID  22468839.
• Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (2013). „Ethinylestradiol a 17β-estradiol v kombinovaných perorálních kontraceptivech: farmakokinetika, farmakodynamika a hodnocení rizik“. Antikoncepce. 87 (6): 706–27. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2012.12.011. PMID  23375353.