Vaginální epitel - Vaginal epithelium

Vaginální epitel
Gartner Duct Cyst (low power) (4881813679).jpg
Epitel pochvy, viditelný nahoře, se skládá z několika vrstev plochých buněk.
Detaily
ČástVagina
Anatomická terminologie
Tento článek je součástí série o
Epitel
Spinocelulární epiteliální buňka
Sloupcová epiteliální buňka
Kuboidní epiteliální buňka
Specializovaný epitel
jiný

The vaginální epitel je vnitřní podšívka pochva skládající se z několika vrstev (šupinatá ) buňky.[1][2][3] Bazální membrána poskytuje podporu pro první vrstvu epitelu - bazální vrstvu. Mezilehlé vrstvy leží na bazální vrstvě a povrchová vrstva je nejvzdálenější vrstvou epitelu.[4][5] Anatomové popsali epitel, který se skládá až ze 40 odlišných vrstev.[Citace je zapotřebí ][6] Hlen nacházející se na epitelu je vylučován děložním čípkem a dělohou.[7] Rugae epitelu vytvářejí evolventní povrch a mají za následek velkou povrchovou plochu, která pokrývá 360 cm3.[8] Tato velká povrchová plocha umožňuje transepiteliální absorpci některých léků vaginální cestou.

V průběhu reprodukční cyklus vaginální epitel podléhá normálním cyklickým změnám, které jsou ovlivňovány estrogen: se zvyšující se hladinou cirkulující v hormon dochází k proliferaci epiteliálních buněk spolu se zvýšením počtu buněčných vrstev.[9][10] Jak buňky proliferují a dozrávají, procházejí částečnou kornifikací.[8][11] Ačkoli se změny vyvolané hormony vyskytují v jiných tkáních a orgánech ženského reprodukčního systému, vaginální epitel je citlivější a jeho struktura je indikátorem hladiny estrogenu.[10][11][12] Nějaký Langerhansovy buňky a melanocyty jsou také přítomny v epitelu.[11] Epitel ectocervix sousedí s vagínou a má stejné vlastnosti a funkci.[13] Vaginální epitel je rozdělen do vrstev buněk, včetně bazální buňky, parabazální buňky, povrchní ploché buňky a mezilehlé buňky.[14][15][7] Povrchní buňky oloupat nepřetržitě a bazální buňky nahrazují povrchové buňky, které odumírají a odštěpují se od stratum corneum.[16][17][18] Pod stratus corneum je stratum granulosum a stratum spinosum.[19] Buňky vaginálního epitelu si zachovávají obvykle vysokou hladinu glykogenu ve srovnání s jinou epiteliální tkání v těle.[20] Povrchové vzory na samotných buňkách jsou kruhové a uspořádané v podélných řadách.[6] Epiteliální buňky dělohy mají některé stejné vlastnosti jako vaginální epitel.[21]

Struktura

Vaginální epitel tvoří příčné hřebeny nebo rugae které jsou nejvýraznější v dolní třetině pochvy. Tato struktura epitelu vede ke zvětšení povrchu, který umožňuje protahování.[22][23][8] Tato vrstva epitelu je ochranná a její nejvyšší povrch zrohovatělých (odumřelých) buněk je jedinečný v tom, že jsou propustné pro mikroorganismy, které jsou součástí vaginální flóry. Lamina propria z pojivová tkáň je pod epitelem.[4][5]

Buňky

typ buňkyFunkcePrůměrJádraPoznámky
bazální buňkakulatý až válcovitý úzký bazofilní cytoplazmatický prostor12-14 μmvýrazný, 8–10 μm velkýpouze v případě těžké atrofie epitelu a při opravných procesech po zánětu
stratum granulosumčást parabazální vrstvy, kulatá až podélná oválná, cytoplazma bazofilní20 μmjasné buněčné jádroČasté ukládání glykogenu, zesílené okraje buněk a decentralizované buněčné jádro; Převládající typ buněk u žen v menopauze[11][23][15][19]
stratum spinosumčást parabasální vrstvy[19][15][23]
mezilehlá buňkaoválné až polygonální, bazofilní cytoplazma30–50 μmCca. 8 μm, klesající vztah jádro-plazma se zvětšením velikostiv těhotenství: jako člun se zesíleným okrajem buněk („navikulární buňky“)
povrchní ploché buňkypolygonální, baso- nebo eosinofilní, transparentní, částečně keratohyalin granule50–60 mikronůvezikulární a mírně skvrnitý nebo scvrklý[23][15]
stratum corneumodlupujte, odlupujteoddělit se od epitelu[17][18][16]

Bazální buňky

Bazální vrstva epitelu je nejvíce mitoticky aktivní a reprodukuje nové buňky.[17] Tato vrstva se skládá z jedné vrstvy kuboidních buněk ležící na horní straně bazální membrány.[6]

Parabazální buňky

Parabazální buňky zahrnují stratum granulousum a stratum spinosum.[19] V těchto dvou vrstvách přecházejí buňky z dolní bazální vrstvy z aktivní metabolické aktivity na smrt (apoptóza). V těchto středních vrstvách epitelu začnou buňky ztrácet mitochondrie a další buněčné organely.[17][24] Několik vrstev parabasálních buněk má polyedrický tvar s výraznými jádry.[6]

Mezilehlé buňky

Mezilehlé buňky vytvářejí hojný glykogen a ukládají ho.[25][26] Estrogen indukuje vyplnění mezilehlých a povrchových buněk glykogen.[18][27] Mezilehlé buňky obsahují jádra a jsou větší než parabazální buňky a více zploštělé. Někteří identifikovali přechodnou vrstvu buněk nad mezivrstvou[6]

Povrchové buňky

Estrogen indukuje vyplnění mezilehlých a povrchových buněk glykogen.[18][27] Existuje několik vrstev povrchových buněk, které se skládají z velkých, zploštělých buněk s nezřetelnými jádry. Povrchové buňky jsou nepřetržitě exfoliovány.[6]

Spojení buněk

Spoje mezi epiteliálními buňkami regulují průchod molekul, bakterií a virů tím, že fungují jako fyzická bariéra.[13][8] Tři typy strukturálních adhezí mezi epiteliálními buňkami jsou: těsné spoje, dodržuje spojení, a desmosomy. „Těsná křižovatka (zonula occludens ) se skládají z transmembránové proteiny které vytvářejí kontakt přes mezibuněčný prostor a vytvářejí těsnění, které omezuje transmembránové proteiny šíření.[16] molekul napříč epiteliální vrstvou. Těsná spojení mají také organizační roli v epiteliální polarizaci tím, že omezují mobilitu molekul vázaných na membránu mezi apikální a bazolaterální doménami plazmatické membrány každé epiteliální buňky. Adherens junctions (zonula adherens) spojují svazky aktinová vlákna z buňky do buňky a tvoří souvislý adhezní pás, obvykle těsně pod mikrofilamenty. “[13] Integrita spojení se mění, když se buňky pohybují do horních vrstev epidermis.[8]

Sliz

Samotná pochva neobsahuje slizniční žlázy.[28][29] Ačkoli sliz není produkován vaginálním epitelem, hlen pochází z děložního čípku.[7] Cervikální hlen, který se nachází uvnitř pochvy, lze použít k hodnocení plodnosti u ovulujících žen.[28] The Bartholinovy ​​žlázy a Skeneovy žlázy umístěné u vchodu do pochvy produkují hlen.[30]

Rozvoj

Epitel pochvy pochází ze tří různých prekurzorů během embryonálního a vývoj plodu. Jedná se o vaginální dlaždicový epitel dolní pochvy, sloupcový epitel endocervix a dlaždicový epitel horní pochvy. Zřetelný původ vaginálního epitelu může ovlivnit pochopení vaginální anomálie.[31] Vaginální adenóza je vaginální anomálie sledovaná vytěsněním normální vaginální tkáně jinými reprodukčními tkáněmi ve svalové vrstvě a epitelu vaginální stěny. Tato vytlačená tkáň často obsahuje žlázovou tkáň a jeví se jako vyvýšený červený povrch.[26]

Cyklické variace

Během luteální a folikulární fáze estrálního cyklu se struktura vaginálního epitelu mění. Počet buněčných vrstev se během dnů estrálního cyklu mění:

Den 10, 22 vrstev

Dny 12-14, 46 vrstev

Den 19, 32 vrstev

Den 24, 24 vrstev

Hladiny glykogenu v buňkách jsou nejvyšší bezprostředně před ovulací.[6]

Lytické buňky

Různé vrstvy vaginálního epitelu

Bez estrogenu je vaginální epitel tlustý jen několik vrstev. Jsou vidět pouze malé kulaté buňky, které pocházejí přímo z bazální vrstvy (bazální buňky ) nebo buněčné vrstvy (parabazální buňky) nad ním. Parabazální buňky, které jsou o něco větší než bazální buňky, tvoří pět až desetivrstvou buněčnou vrstvu. Parabazální buňky se také mohou diferencovat na histiocyty nebo žlázové buňky. Estrogen také ovlivňuje měnící se poměry jaderných složek k cytoplazmě. V důsledku stárnutí buněk se z parabazálních buněk vyvíjejí buňky se zmenšenými, zdánlivě pěnivými buněčnými jádry (mezilehlé buňky). Ty lze kategorizovat pomocí vztahu nukleární plazma do „horních“ a „hlubokých“ mezilehlých buněk.[10] Mezilehlé buňky vytvářejí bohatý glykogen a ukládají ho. Další jaderné smršťování a tvorba mukopolysacharidy jsou odlišné vlastnosti povrchových buněk. Mukopolysacharidy tvoří a keratin - jako buněčné lešení. Plně keratinizované buňky bez jádra se nazývají „floes“.[32][25] Mezilehlé a povrchové buňky jsou neustále odlupovány z epitelu. Glykogen z těchto buněk se převádí na cukry a poté fermentuje bakteriemi vaginální flóry na kyselinu mléčnou.[32][27] Buňky procházejí buněčným cyklem a poté se během týdne rozloží (cytolýza). Cytolýza probíhá pouze v přítomnosti buněk obsahujících glykogen, tj. Když je epitel degradován na horní mezilehlé buňky a povrchové buňky. Tímto způsobem se cytoplazma rozpustí, zatímco buněčná jádra zůstanou.[32]

Epiteliální mikrobiota

Glykogen je komplexní forma cukru přítomného ve vaginálním epitelu, který je metabolizován na kyselinu mléčnou

Nízké pH je nezbytné pro kontrolu vaginální mikrobioty. Vaginální epiteliální buňky mají relativně vysokou koncentraci glykogenu ve srovnání s jinými epiteliálními buňkami lidského těla. Za vaginální kyselost je zodpovědný metabolismus tohoto komplexního cukru mikrobiomem ovládaným laktobacilem.[33][34][35]

Funkce

The buněčné spoje vaginálního epitelu pomáhají zabránit vstupu patogenních mikroorganismů do těla, i když některé jsou stále schopné tuto bariéru proniknout. Buňky děložního čípku a vaginálního epitelu generují a sliznice bariéra (glykokalyx), ve které sídlí imunitní buňky. Navíc, bílé krvinky poskytují další imunitu a jsou schopny infiltrovat a pohybovat se vaginálním epitelem.[13] Epitel je propustný pro protilátky, další buňky imunitního systému a makromolekuly. Propustnost epitelu tak poskytuje přístup k těmto složkám imunitního systému, aby se zabránilo průchodu napadajících patogenů do hlubší vaginální tkáně.[8] Epitel dále poskytuje bariéru mikrobům syntézou antimikrobiálních peptidů (beta-defensiny a katelicidiny ) a imunoglobuliny.[13] Terminálně diferencované povrchové keratinocyty vytlačují obsah lamelová tělesa z buňky za vzniku specializované mezibuněčné lipid obal, který obklopuje buňky epidermis a poskytuje fyzickou bariéru pro mikroorganismy.[8]

Klinický význam

Vaginální epiteliální buňky obsahující bakterie chlamydie

Přenos nemoci

Sexuálně přenosné infekce, včetně HIV, se zřídka přenášejí přes intaktní a zdravý epitel. Tyto ochranné mechanismy jsou způsobeny: častým odlupováním povrchových buněk, nízkým pH a vrozenou a získanou imunitou ve tkáni. Byl doporučen výzkum ochranné povahy vaginálního epitelu, protože by pomohl při navrhování lokální léky a mikrobicidy.[8]

Rakovina

Další informace: Vaginální rakovina

Existují velmi vzácné maligní výrůstky, které mohou pocházet z vaginálního epitelu.[36] Některé jsou známy pouze z případových studií. Jsou častější u starších žen.[37]

Zánět

Průřez vaginálního epitelu u ženy po menopauze
Další informace: Vaginitida

Atrofie

Vaginální epitel se významně mění, když hladina estrogenu klesá v menopauze.[45] Atrofická vaginitida[46] obvykle způsobuje nepatrný výtok bez zápachu bez zápachu[47]

Dějiny

Vaginální epitel studuje od roku 1910 řada histologů.[31]

Výzkum

Bylo zkoumáno použití nanočástic, které mohou proniknout do hlenu děložního hrdla (přítomného ve vagině) a vaginálního epitelu, aby se určilo, zda lze tímto způsobem podávat léky k zajištění ochrany před infekcí virem Herpes simplex.[48] Rovněž se zkoumá podávání nanočástic do vaginálního epitelu a skrz něj k léčbě infekce HIV.[49]

Viz také

Reference

  1. ^ Bylo vidět až 26 vrstev - viz Pathology, American Society for Colposcopy and Cervical; Mayeaux, E. J .; Cox, J. Thomas (2011-12-28). Moderní učebnice kolposkopie a Atlas. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  9781451153835.
  2. ^ E R, Weissenbacher (02.06.2015). Imunologie ženských pohlavních orgánů. Heidelberg. p. 16. ISBN  9783642149054. OCLC  868922790.
  3. ^ Hafez ES, Kenemans P (06.12.2012). Atlas lidské reprodukce: skenováním elektronové mikroskopie. Springer Science & Business Media. ISBN  9789401181402.
  4. ^ A b Brown L (2012). Patologie vulvy a pochvy. Springer Science + Business Media. s. 6–7. ISBN  978-0857297570. Citováno 21. února 2014.
  5. ^ A b Arulkumaran S, Regan L, Papageorghiou A, Monga A, Farquharson D (2011). Oxford Desk Reference: Porodnictví a gynekologie. Oxford University Press. p. 471. ISBN  978-0191620874. Citováno 21. února 2014.
  6. ^ A b C d E F G Hafez ES, Kenemans P (06.12.2012). Atlas lidské reprodukce: skenováním elektronové mikroskopie. Springer Science & Business Media. s. 1–6. ISBN  9789401181402.
  7. ^ A b C USMLE Krok 1 Přednáškové poznámky 2017: Anatomie. Simon a Schuster. 2017. str. 185. ISBN  9781506209463.
  8. ^ A b C d E F G h Anderson DJ, Marathe J, Pudney J (červen 2014). „Struktura lidské vaginální stratum corneum a její role v imunitní obraně“. American Journal of Reproductive Immunology. 71 (6): 618–23. doi:10.1111 / aji.12230. PMC  4024347. PMID  24661416.
  9. ^ Nauth HF (2014). Gynäkologische Zytodiagnostik (v němčině) (2. vyd.). Stuttgart: Georg Thieme. p. 22. ISBN  978-3-13-131092-7.
  10. ^ A b C Karl Knörr, Henriette Knörr-Gärtner, Fritz K. Beller, Christian Lauritzen (2013), Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduktion (v němčině) (3. vydání), Berlin: Springer, s. 24–25, ISBN  978-3-642-95584-6CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  11. ^ A b C d Pathology AS, Mayeaux EJ, Cox JT (2011-12-28). Moderní učebnice kolposkopie a Atlas. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  9781451153835.
  12. ^ "Vaginální cytologie: úvod a rejstřík". www.vivo.colostate.edu. Citováno 2018-02-06.
  13. ^ A b C d E Blaskewicz CD, Pudney J, Anderson DJ (červenec 2011). "Struktura a funkce mezibuněčných spojení v lidských cervikálních a vaginálních slizničních epitelích". Biologie reprodukce. 85 (1): 97–104. doi:10.1095 / biolreprod.110.090423. PMC  3123383. PMID  21471299.
  14. ^ Dutta DC, Konar H (2014-04-30). Učebnice gynekologie DC Dutty. JP Medical Ltd. ISBN  9789351520689.
  15. ^ A b C d Mayeaux EJ, Cox TJ (2011). Moderní učebnice kolposkopie a Atlas. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  978-1451153835. Citováno 11. prosince 2017.
  16. ^ A b C Beckmann CR (2010). porodnictví a gynekologie. Lippincott Williams & Wilkins. str. 241–245. ISBN  978-0781788076.
  17. ^ A b C d Kurman RJ, ed. (2002). Blausteinova patologie ženského pohlavního ústrojí (5. vydání). Springer. p. 154. ISBN  9780387952031.
  18. ^ A b C d Stanley J. Robboy (2009). Robboyova patologie ženského reprodukčního traktu. Elsevier Health Sciences. p. 111. ISBN  978-0443074776. Citováno 5. listopadu 2014.
  19. ^ A b C d Haschek WM, Rousseaux CG, Wallig MA (2009-11-23). Základy toxikologické patologie. Akademický tisk. ISBN  9780080919324.
  20. ^ Kurman RJ, ed. (2002). Blausteinova patologie ženského pohlavního ústrojí (5. vydání). Springer. p. 154. ISBN  9780387952031.
  21. ^ Yarbrough, Victoria L .; Winkle, Sean; Herbst-Kralovetz, Melissa M. (2015-05-01). „Antimikrobiální peptidy v ženském reprodukčním traktu: kritická složka slizniční imunitní bariéry s fyziologickými a klinickými důsledky (přehled)“. Aktualizace lidské reprodukce. 21 (3): 353–377. doi:10.1093 / humupd / dmu065. ISSN  1355-4786. PMID  25547201.
  22. ^ Snell RS (2004). Klinická anatomie: Ilustrovaný přehled s otázkami a vysvětlením. Lippincott Williams & Wilkins. p. 98. ISBN  978-0-7817-4316-7.
  23. ^ A b C d Dutta DC (2014). Učebnice gynekologie DC Dutty. JP Medical Ltd. str. 2–7. ISBN  978-9351520689.
  24. ^ Gupta R (2011). Reprodukční a vývojová toxikologie. London: Academic Press. p. 1005. ISBN  978-0-12-382032-7.
  25. ^ A b Wehrend A (2010). Leitsymptome Gynäkologie und Geburtshilfe beim Hund (v němčině). Stuttgart: Enke. p. 17. ISBN  978-3-8304-1076-8.
  26. ^ A b Domino FJ (2010). 5minutová klinická konzultace 2011. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  9781608312597.
  27. ^ A b C Nunn KL, Forney LJ (září 2016). „Rozluštění dynamiky lidského vaginálního mikrobiomu“. Yale Journal of Biology and Medicine. 89 (3): 331–337. PMC  5045142. PMID  27698617.
  28. ^ A b „Rychlé pokyny NFP pro model Marquette (pouze hlen)“. Marquette University. 2018.
  29. ^ Nunn KL, Wang YY, Harit D, Humphrys MS, Ma B, Cone R, Ravel J, Lai SK (říjen 2015). „Zvýšené zachycování HIV-1 lidským hlenem cervikoaginálního hlenu je spojeno s bakterií dominující Lactobacillus crispatus“. mBio. 6 (5): e01084–15. doi:10,1 128 / mBio.01084-15. PMC  4611035. PMID  26443453.
  30. ^ Shackelford TK, Libra N (2006). Soutěž spermií u lidí: klasické a současné čtení. Taylor & Francis. ISBN  9780387280363.
  31. ^ A b Reich O, Fritsch H (říjen 2014). „Vývojový původ cervikálního a vaginálního epitelu a jejich klinické důsledky: systematický přehled“. Journal of Lower Genital Tract Disease. 18 (4): 358–60. doi:10.1097 / lgt.0000000000000023. PMID  24977630. S2CID  3060493.
  32. ^ A b C Nauth HF (2014). Gynäkologische Zytodiagnostik (v němčině) (2. vyd.). Stuttgart: Georg Thieme. p. 23. ISBN  978-3-13-131092-7.
  33. ^ Aroutcheva A .; Gariti D .; Simon M .; Shott S .; Faro J .; Simoes J. A .; Gurguis A .; Faro S. (2001). "Obranné faktory vaginálních laktobacilů". Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 185 (2): 375–379. doi:10.1067 / mob.2001.115867. PMID  11518895.
  34. ^ Linhares, I. M., P. R. Summers, B. Larsen, P. C. Giraldo a S. S. Witkin. 2011. Současné pohledy na vaginální pH a laktobacily " Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 204: 120.e1-120.e5.
  35. ^ Redondo-Lopez V .; Cook R.L .; Sobel J. D. (1990). „Vznikající úloha laktobacilů při kontrole a udržování vaginální bakteriální mikroflóry“. Rev. Dis. 12 (5): 856–872. doi:10.1093 / clinids / 12.5.856. PMID  2237129.
  36. ^ A b C "Vaginální léčba rakoviny". National Institutes of Health, National Cancer Institute. 2017. Citováno 8. února 2018.
  37. ^ "Vaginální rakovina | Vaginální rakovina | Cancer Research UK". www.cancerresearchuk.org. Citováno 8. února 2018.
  38. ^ „About DES“. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Citováno 8. února 2018.
  39. ^ „Známé zdravotní účinky pro dcery DES“. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Citováno 8. února 2018.
  40. ^ Kalampokas E, Kalampokas T, Damaskos C (leden 2017). „Primární vaginální melanom, vzácná a agresivní entita. Kazuistika a recenze literatury“. In Vivo. 31 (1): 133–139. doi:10.21873 / invivo.11036. PMC  5354139. PMID  28064232.
  41. ^ "Informační list o vaginálních infekcích". womenshealth.gov. 23. prosince 2014. Archivováno z původního dne 4. března 2015. Citováno 5. března 2015.
  42. ^ Sharma H, Tal R, Clark NA, Segars JH (leden 2014). "Mikrobiota a zánětlivé onemocnění pánve". Semináře z reprodukční medicíny. 32 (1): 43–9. doi:10.1055 / s-0033-1361822. PMC  4148456. PMID  24390920.
  43. ^ „Příznaky, léčba, příčiny a léčba bakteriální vaginózy“. eMedicineHealth. Citováno 2018-02-08.
  44. ^ Donders G, Bellen G, Rezeberga D (září 2011). "Aerobní vaginitida v těhotenství". BJOG. 118 (10): 1163–70. doi:10.1111 / j.1471-0528.2011.03020.x. PMID  21668769. S2CID  7789770.
  45. ^ Vulvovaginální atrofie a atrofická vaginitida až donedávna byly preferovanými termíny pro tento stav a skupinu příznaků. Tyto termíny jsou nyní považovány za nepřesné při popisu změn v celém urogenitálním systému, ke kterým dochází po menopauze. Termín atrofická vaginitida naznačuje, že vaginální je zanícený nebo infikovaný. I když to může být pravda, zánět a infekce nejsou hlavními složkami postmenopauzálních změn vagíny po menopauze. První pojmy nepopisují nepříznivé účinky na dolní močové cesty, které mohou být pro ženy nejvíce znepokojujícími příznaky menopauzy.
  46. ^ Kim HK, Kang SY, Chung YJ, Kim JH, Kim MR (srpen 2015). „Nedávný přehled urogenitálního syndromu menopauzy“. Journal of Menopausal Medicine. 21 (2): 65–71. doi:10.6118 / jmm.2015.21.2.65. PMC  4561742. PMID  26357643.
  47. ^ Faubion SS, Sood R, Kapoor E (prosinec 2017). „Genitourinární syndrom menopauzy: Strategie řízení pro klinického lékaře“. Mayo Clinic Proceedings. 92 (12): 1842–1849. doi:10.1016 / j.mayocp.2017.08.019. PMID  29202940.
  48. ^ Greenemeier, Larry. „Malý komfort: Nanomedicína dokáže proniknout tělesnou obranou“. Scientific American. Citováno 2018-02-17.
  49. ^ Saravanan M, Asmalash T, Gebrekidan A, Gebreegziabiher D, Araya T, Hilekiros H, Barabadi H, Ramanathan K (únor 2018). „Nanoléčba jako nově vznikající přístup k boji proti viru lidské imunodeficience (HIV)“. Farmaceutická nanotechnologie. 6 (1): 17–27. doi:10.2174/2211738506666180209095710. PMID  29424324.

externí odkazy