Nintedanib - Nintedanib
![]() Nintedanib | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Vargatef, Ofev |
Ostatní jména | BIBF 1120 |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a615009 |
Licenční údaje |
|
Těhotenství kategorie | |
Trasy z správa | Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 4.7% |
Vazba na bílkoviny | 97.8% |
Metabolismus | Esterázy, glukuronidace |
Odstranění poločas rozpadu | 10–15 hodin |
Vylučování | 93% prostřednictvím fekálie |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
PDB ligand | |
Informační karta ECHA | 100.237.441 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C31H33N5Ó4 |
Molární hmotnost | 539.636 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Nintedanib, prodávané pod obchodními názvy Ofev a Vargatef, je perorální lék používaný k léčbě idiopatická plicní fibróza a spolu s dalšími léky na některé typy nemalobuněčný karcinom plic.[2]
V březnu 2020 bylo schváleno pro použití ve Spojených státech k léčbě chronických fibrotizujících (jizev) intersticiálních plicních onemocnění (ILD) s progresivním fenotypem (znakem).[3] Jedná se o první léčbu této skupiny fibrotizujících plicních onemocnění, která se časem zhoršuje, která byla schválena USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).[3]
Mezi časté nežádoucí účinky patří bolest břicha, zvracení a průjem.[4] Je to malá molekula inhibitor tyrosinkinázy cílení receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, receptor fibroblastového růstového faktoru a receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček.[nutná lékařská citace ]
Ofev vyvinul Boehringer Ingelheim. Obdržela USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválení pro použití pro idiopatickou plicní fibrózu v roce 2014 - jeden z pouhých dvou léků dostupných k léčbě IPF - a řada studií od té doby prokázala svou účinnost při zpomalení progresivního terminálního plicního onemocnění.[5]
Lékařské použití
Idiopatická plicní fibróza
Nintedanib se používá k léčbě idiopatická plicní fibróza.[6] Ukázalo se, že zpomaluje pokles vynucená vitální kapacita,[7][8] a také to zlepšuje lidi kvalita života.[9] Nintedanib nezlepšuje přežití u lidí s IPF.[10] Zasahuje do procesů, jako je proliferace, diferenciace fibroblastů a ukládání extracelulární matrice.[11] The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) doporučuje nintedanib v případech IPF, kde FVC je 50-80% předpovědi. NICE doporučuje přerušení léčby, pokud FVC osoby poklesne o 10% nebo více za 12 měsíců, což naznačuje progresi onemocnění navzdory léčbě.[12]
Rakovina plic
Používá se také v kombinaci s docetaxel jako léčba druhé linie pro dospělé pacienty s místně pokročilým, metastazující nebo lokálně se opakující nemalobuněčný karcinom plic adenokarcinom histologie.[13] Není jasné, jak je tato kombinace ve srovnání s ostatními agenty druhé linie, protože od roku 2014 nebylo provedeno srovnání.[13]
Kontraindikace
Nintedanib je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na nintedanib, arašídy nebo sóju.[14] Nintedanib nebyl testován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že lék je metabolizován v játrech, nemusí být u těchto pacientů bezpečný.[15] Nintedanib lze použít v geriatrické populaci bez jakýchkoli úprav dávky. Nebyl studován u pediatrických populací, a proto jej nelze podávat pacientům mladším 18 let. Je také kontraindikován v těhotenství[14]
Nepříznivé účinky
Mezi časté nežádoucí účinky zaznamenané u nintedanibu patří anorexie, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha, gastrointestinální perforace, ztráta váhy, arteriální tromboembolismus (počítaje v to infarkt myokardu ), krvácení, hypotyreóza, zvýšené jaterní enzymy, a bolest hlavy. Při současném podávání nintedanibu s jídlem se gastrointestinální nežádoucí účinky snižují.[12]
Nežádoucí účinky pozorované u nintedanibu byly s vyšší dávkou horší. Z tohoto důvodu byly v následných studiích použity stejně klinicky účinné nižší dávky.[16][17][18][19][20][21][22][23][24]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Nintedanib kompetitivně inhibuje oba nereceptorové tyrosinkinázy (nRTK) a receptorové tyrosinkinázy (RTK). Mezi cíle NRTK nintedanibu patří Lck, Lyn, a Src. Mezi cíle RTK nintedanibu patří receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček (PDGFR) a a p; receptor fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1, 2 a 3; receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) 1, 2 a 3; a FLT3. Jeho použití v IPF je založeno na jeho inhibici PDGFR, FGFR a VEGFR, které zvyšují proliferaci, migraci a transformaci fibroblastů.[12]
Farmakokinetika

Pouze malé procento orálně užívaného nintedanibu je absorbováno ve střevě, částečně kvůli transportní proteiny (jako je P-glykoprotein) pohybující látku zpět do lumenu. V kombinaci s vysokou efekt prvního průchodu, výsledkem je ústní podání biologická dostupnost asi 4,7% u 100 mg tablety.[25][14][15] Léčivo dosahuje maximální plazmatické hladiny za 2 až 4 hodiny po perorálním podání ve formě měkké želatinové tobolky.[14]
Nintedanib je inaktivován hlavně esterázy které štěpí methylester, což vede k volnému karboxylová kyselina forma, která je pak glukuronidovaný podle uridinediphosphate-glukuronosyltransferázy a vylučován většinou prostřednictvím žluč a fekálie. Není relevantní cytochrom P450 byl pozorován zprostředkovaný metabolismus.[15]
Interakce
Nintedanib je substrátem transportéru P-glykoprotein který pohltí absorbovanou látku zpět do střev lumen. Inhibitor P-glykoproteinu ketokonazol je známo, že zvyšuje hladiny nintedanibu v krevní plazmě o faktor 1,8; další inhibitory, jako je erythromycin nebo cyklosporin se očekává podobný účinek. Na druhé straně induktor P-glykoproteinu rifampicin snižuje plazmatické hladiny nintedanibu na polovinu; další induktory, jako je karbamazepin, fenytoin nebo Třezalka tečkovaná pravděpodobně také nižší plazmatické hladiny.[15]
Chemie
Lék se používá ve formě soli s kyselina ethansulfonová. Tato sůl, nintedanib esilát, je žlutá krystalická pevná látka, která taje při 244 ° C (471 ° F) až 251 ° C (484 ° F). Má špatnou rozpustnost ve vodě a poněkud lepší rozpustnost v dimethylsulfoxid při 25 g / l.[26]
Dějiny
Idiopatická plicní fibróza
Nintedanib byl USA schválen pro idiopatickou plicní fibrózu dne 15. října 2014 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA),[27] a obdržel kladné stanovisko od Evropská agentura pro léčivé přípravky dne 20. listopadu 2014, schválen v Evropské unii v lednu 2015.[28][29] Je také schválen v Kanadě, Japonsku, Švýcarsku a dalších zemích.[30][ověření se nezdařilo ]
Dvě opakované randomizované klinické studie hodnotily účinnost a bezpečnost nintedanibu při léčbě idiopatické plicní fibrózy.[31] Primárním cílovým parametrem studie byl účinek na funkci plic, měřený vynucenou vitální kapacitou. Celkem bylo 1066 pacientů léčeno buď 150 mg nintedanibu nebo placebem a hodnoceno po 52 týdnech. Na konci pozorovacího období nintedanib snížil pokles nucené vitální kapacity.[31] Ve studii byl průjem nejčastějším nežádoucím účinkem a byl vyšší ve skupině s nintedanibem ve srovnání se skupinou s placebem.[31]
V červnu 2011 do 15. října 2021 FDA pro léčbu idiopatické plicní fibrózy udělil Nintedanibu označení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění v USA.[32]
Rakovina plic
Nintedanib byl schválen pro kombinovanou léčbu nemalobuněčného karcinomu plic v Evropské unii v roce 2014,[15][33] a je schválen pro tuto indikaci v jiných částech světa.[30]
Nintedanibu bylo v USA v červenci 2016 do 6. září 2019 uděleno označení FDA pro léčbu systémové sklerózy (včetně související intersticiální plicní nemoci).[34]
Jiná intersticiální plicní onemocnění
Léku bylo uděleno označení prioritní kontroly FDA před schválením v USA dne 6. září 2019, aby se zpomalila míra poklesu plicních funkcí u pacientů se systémovou sklerózou intersticiální plicní onemocnění (SSc-ILD).[35][36] Jedná se o první léčbu tohoto vzácného onemocnění plic schválenou FDA.[35] Účinnost nintedanibu při léčbě SSc-ILD byla studována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 576 subjekty ve věku 20–79 let s touto chorobou.[35] Subjekty byly léčeny po dobu 52 týdnů, přičemž u některých subjektů byla léčba prováděna až 100 týdnů.[35] Primární test účinnosti měřil vynucenou vitální kapacitu neboli FVC, což je míra funkce plic, definovaná jako množství vzduchu, které může být násilně vydechováno z plic po co nejhlubším dechu.[35] Ti, kteří užívali nintedanib, měli menší pokles plicních funkcí ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo.[35] Celkový bezpečnostní profil pozorovaný ve skupině léčené nintedanibem byl v souladu se známým bezpečnostním profilem léčby.[35] Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem hlášeným u subjektů léčených nintedanibem byla pneumonie (2,8% nintedanib vs. 0,3% placebo).[35] Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému snížení dávky byly hlášeny u 34% subjektů léčených nintedanibem ve srovnání se 4% subjektů léčených placebem.[35] Průjem byl nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k trvalému snížení dávky u subjektů léčených nintedanibem.[35]
Bezpečnost a účinnost nintedanibu k léčbě chronických fibrotizujících intersticiálních plicních onemocnění s progresivním fenotypem u dospělých byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 663 dospělými.[3] Průměrný věk subjektů byl 66 let a více subjektů bylo mužů (54%) než žen.[3] Primárním testem účinnosti byla vynucená vitální kapacita, která je měřítkem funkce plic.[3] Definuje se jako množství vzduchu, které lze násilně vydechovat z plic po co nejhlubším dechu.[3] V období 52 týdnů dostávali subjekty buď 150 miligramů nintedanibu dvakrát denně, nebo placebo.[3] Po 52 týdnech měli lidé, kteří dostávali nintedanib, menší pokles plicních funkcí ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo.[3]
Spojené státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil nintedanib označení prioritní kontroly a označení průlomové terapie.[3] FDA udělil schválení společnosti Ofev společnosti Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.[3]
Společnost a kultura
Boehringer používá značku Ofev pro marketing nintedanibu pro idiopatickou plicní fibrózu a Vargatef pro marketing léků na rakovinu plic.[37]
Výzkum
Nintedanib se testuje[když? ] v několika klinických studiích fáze I až III pro rakovinu. Inhibitory angiogeneze, jako je nintedanib, mohou být účinné u řady typů solidních nádorů, včetně rakoviny plic, vaječníků, metastatických střev, jater a mozku.[nutná lékařská citace ]
Proud[když? ] studie fáze II zkoumají účinek nintedanibu u pacientů s rakovinou močového měchýře, metastatickým karcinomem střev, rakovinou jater a mozkovým nádorem glioblastoma multiforme.[38]
Fáze III se zkoumají[když? ] použití nintedanibu v kombinaci s karboplatinou a paclitaxelem jako léčba první linie u pacientů s rakovina vaječníků.[39]
Reference
- ^ A b "Nintedanib (Ofev) užívání během těhotenství". Drugs.com. 16. září 2019. Citováno 9. března 2020.
- ^ „Vargatef EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). 20. ledna 2020. Citováno 9. března 2020.
- ^ A b C d E F G h i j „FDA schvaluje první léčbu skupiny progresivních intersticiálních plicních chorob“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 9. března 2020. Citováno 9. března 2020.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ "Nintedanib vedlejší účinky". Citováno 24. října 2015.
- ^ "Nintedanib".
- ^ "Nintedanib". Druhy.com. Citováno 12. února 2015.
- ^ Ahluwalia N, Shea BS, Tager AM (říjen 2014). "Nové terapeutické cíle v idiopatické plicní fibróze. Cílem je udržet na uzdě reakce na hojení ran". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 190 (8): 867–78. doi:10,1164 / rccm.201403-0509pp. PMC 4299574. PMID 25090037.
- ^ Mazzei ME, Richeldi L, Collard HR (červen 2015). „Nintedanib v léčbě idiopatické plicní fibrózy“. Terapeutické pokroky při respiračních onemocněních. 9 (3): 121–9. doi:10.1177/1753465815579365. PMID 25862013.
- ^ Dimitroulis IA (září 2014). „Nintedanib: nový terapeutický přístup pro idiopatickou plicní fibrózu“. Respirační péče. 59 (9): 1450–5. doi:10,4187 / respcare.03023. PMID 24782550.
- ^ Brunton L, Knollman B, Hilal-Dandan R (26. října 2017). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13. vydání. McGraw Hill Professional. ISBN 9781259584749.
- ^ Wollin, Lutz; Wex, Eva; Pautsch, Alexander; Schnapp, Gisela; Hostettler, Katrin E .; Stowasser, Susanne; Kolb, Martin (5. března 2015). „Způsob účinku nintedanibu v léčbě idiopatické plicní fibrózy“. European Respiratory Journal. 45 (5): 1434–1445. doi:10.1183/09031936.00174914. ISSN 0903-1936. PMC 4416110. PMID 25745043.
- ^ A b C "Nintedanib pro léčbu idiopatické plicní fibrózy" (PDF). National Institute for Health and Care Excellence (PĚKNÝ). 27. ledna 2016. TA379. Citováno 7. srpna 2019. Shrnutí ležel.
- ^ A b Popat S, Mellemgaard A, Fahrbach K, Martin A, Rizzo M, Kaiser R a kol. (5. prosince 2014). „Nintedanib plus docetaxel jako léčba druhé linie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic: síťová metaanalýza“. Budoucí onkologie. 11 (3): 409–20. doi:10,2217 / fon.14,290. PMID 25478720.
- ^ A b C d „Monografie produktu“ (PDF). 10. října 2018. Citováno 16. října 2018.
- ^ A b C d E Haberfeld H (ed.). Kodex Rakousko (v němčině) (vydání 2014/2015). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag.
- ^ Hilberg F, Tontsch-Grunt U, Colbatzky F, Heckel A, Lotz R, van Meel JC, Roth GJ (2004). „BIBF1120, nový, malý molekulový inhibitor trojité angiokinázy: profilování jako klinický kandidát na terapii rakoviny“. European Journal of Cancer Supplement. 2 (50): 50. doi:10.1016 / S1359-6349 (04) 80166-6.
- ^ Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, Kautschitsch S, Sommergruber W, Tontsch-Grunt U a kol. (Červen 2008). „BIBF 1120: trojitý inhibitor angiokinázy s trvalou blokádou receptorů a dobrou protinádorovou účinností“. Výzkum rakoviny. 68 (12): 4774–82. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6307. PMID 18559524.
- ^ Reck M, Kaiser R, Eschbach C, Stefanic M, Love J, Gatzemeier U a kol. (Červen 2011). „Fáze II dvojitě zaslepené studie zkoumající účinnost a bezpečnost dvou dávek trojitého inhibitoru angiokinázy BIBF 1120 u pacientů s relabujícím pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic“. Annals of Oncology. 22 (6): 1374–81. doi:10.1093 / annonc / mdq618. PMID 21212157.
- ^ Okamoto I, Kaneda H, Satoh T, Okamoto W, Miyazaki M, Morinaga R a kol. (Říjen 2010). „Fáze I studie bezpečnosti, farmakokinetiky a biomarkerů BIBF 1120, perorálního inhibitoru trojné tyrosinkinázy u pacientů s pokročilými solidními nádory“. Molecular Cancer Therapeutics. 9 (10): 2825–33. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0379. PMID 20688946.
- ^ Mross K, Stefanic M, Gmehling D, Frost A, Baas F, Unger C a kol. (Leden 2010). „Fáze I studie inhibitoru angiogeneze BIBF 1120 u pacientů s pokročilými solidními nádory“. Klinický výzkum rakoviny. 16 (1): 311–9. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0694. PMID 20028771.
- ^ Ledermann JA (2009). „Randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze II používající udržovací terapii k hodnocení vaskulárního cílicího činidla BIBF 1120 po léčbě relapsu rakoviny vaječníků (OC)“. Journal of Clinical Oncology. 27 (15s): (suppl, abstr 5501). doi:10.1200 / jco.2009.27.15_suppl.5501.
- ^ Kropff M, Kienast J, Bisping G, Berdel WE, Gaschler-Markefski B, Stopfer P a kol. (Říjen 2009). „Otevřená studie eskalace dávky BIBF 1120 u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem“. Protinádorový výzkum. 29 (10): 4233–8. PMID 19846979.
- ^ Ellis PM, Kaiser R, Zhao Y, Stopfer P, Gyorffy S, Hanna N (květen 2010). „Otevřená studie fáze I kontinuální léčby přípravkem BIBF 1120, trojitým inhibitorem angiokinázy, a pemetrexedem u předléčených nemalobuněčných pacientů s rakovinou plic“. Klinický výzkum rakoviny. 16 (10): 2881–9. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2944. PMID 20460487.
- ^ du Bois A, Huober J, Stopfer P, Pfisterer J, Wimberger P, Loibl S a kol. (Únor 2010). „Fáze I otevřené studie eskalace dávky perorálního BIBF 1120 v kombinaci se standardním paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s pokročilými gynekologickými malignitami“. Annals of Oncology. 21 (2): 370–5. doi:10.1093 / annonc / mdp506. PMID 19889612.
- ^ „MONOGRAFIE PRODUKTU“ (PDF). www.boehringer-ingelheim.ca. 10. srpna 2018. Citováno 12. června 2019.
- ^ Sicherheitsdatenblatt [bezpečnostní list] Nintedanibesilat (v němčině)
- ^ „FDA schvaluje Ofev“. Druhy.com. Citováno 12. února 2015.
- ^ „Ofev EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). 20. ledna 2020. Citováno 9. března 2020.
- ^ „OFEV (nintedanib *) schválený v EU pro léčbu IPF“. Archiv tiskové zprávy společnosti Boehringer Ingelheim. 19. ledna 2015. Citováno 13. května 2015.
- ^ A b „LexiComp“. Informace o klinických drogách Wolters Kluwer.
- ^ A b C Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown K, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, Girard M, Stowasser S, Schlenker-Herceg R, Disse B, Collard HR, Zkušební vyšetřovatelé INPULSIS (květen 2014). "Účinnost a bezpečnost nintedanibu při idiopatické plicní fibróze". N Engl J Med. 370 (22): 2071–82. doi:10.1056 / NEJMoa1402584. PMID 24836310.
- ^ „Označení a schválení léčivého přípravku pro nintedanib pro vzácná onemocnění“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 9. března 2020.
- ^ „Vargatef (nintedanib *) schválen v EU pro pacienty s rakovinou plic s pokročilým adenokarcinomem po první linii chemoterapie“. Archiv tiskové zprávy společnosti Boehringer Ingelheim. 27. listopadu 2014. Archivovány od originál dne 12. května 2015. Citováno 13. května 2015.
- ^ „Označení a schválení léčivého přípravku pro nintedanib pro vzácná onemocnění“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 9. března 2020.
- ^ A b C d E F G h i j „FDA schvaluje první léčbu pacientů se vzácným typem plicního onemocnění“ (Tisková zpráva). 6. září 2019.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-approves-nintedanib-ssc-ild
- ^ „Boehringerův Ofev schválen FDA pro vzácné onemocnění plic“. 17. října 2014. Citováno 24. října 2015.
- ^ ClinicalTrials.gov: BIBF 1120
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01015118 pro „LUME-Ovar 1: Nintedanib (BIBF 1120) nebo placebo v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou v první linii léčby rakoviny vaječníků“ na ClinicalTrials.gov
externí odkazy
- "Nintedanib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.