TNK2 - TNK2

TNK2
Protein TNK2 PDB 1cf4.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTNK2, ACK, ACK-1, ACK1, p21cdc42Hs, nereceptor 2 tyrosinkinázy
Externí IDOMIM: 606994 MGI: 1858308 HomoloGene: 4224 Genové karty: TNK2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomická poloha pro TNK2
Genomická poloha pro TNK2
Kapela3q29Start195,863,364 bp[1]
Konec195,911,945 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TNK2 203839 s na fs.png

PBB GE TNK2 203838 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10188

51789

Ensembl

ENSG00000061938

ENSMUSG00000022791

UniProt

Q07912

O54967

RefSeq (mRNA)

NM_001110147
NM_001289443
NM_016788
NM_001347185

RefSeq (protein)

NP_001010938
NP_001294975
NP_005772

NP_001103617
NP_001276372
NP_001334114
NP_058068

Místo (UCSC)Chr 3: 195,86 - 195,91 MbChr 16: 32,64 - 32,68 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Aktivovaná kináza CDC42 1, také známý jako ACK1, je enzym že u lidí je kódován TNK2 gen.[5][6][7][8][9]Gen TNK2 kóduje nereceptorovou tyrosin kinázu, ACK1, která se váže na více receptorových tyrosin kináz, např. EGFR, MERTK, AXL, HER2 a inzulinový receptor (IR). ACK1 také interaguje s Cdc42Hs ve své formě vázané na GTP a inhibuje jak vnitřní, tak GTPázou aktivovaný protein (GAP) stimulovanou aktivitu GTPázy Cdc42Hs. Tato vazba je zprostředkována jedinečnou sekvencí 47 aminokyselin C-terminálně k doméně SH3. Protein může být zapojen do regulačního mechanismu, který udržuje aktivní formu Cdc42Hs vázanou na GTP a který je přímo spojen s dráhou přenosu signálu fosforylací tyrosinu. Z tohoto genu bylo identifikováno několik alternativně sestřižených variant transkriptu, ale byla určena úplná povaha pouze dvou variant transkriptu.[9]

Interakce

Bylo prokázáno, že ACK1 nebo TNK2 komunikovat s AKT,[7] Androgenní receptor nebo AR,[10] supresor nádoru WWOX,[11] FYN[12] a Grb2.[13][14] Interakce ACK1 s jeho substráty vedla k jejich fosforylaci na specifických tyrosinových zbytcích. Ukázalo se, že ACK1 přímo fosforyluje AKT na tyrosinu 176, AR na tyrosinu 267 a 363 a WWOX na tyrosinových 287 zbytcích. Bylo také oznámeno, že signalizace ACK1-AR reguluje bankomat úrovně,[15]

Klinický význam

ACK1 je kináza přežití a je prokázáno, že je spojena s přežitím nádorových buněk, proliferací, hormonální rezistencí a radiační rezistencí.[5] Aktivace ACK1 byla pozorována v buňkách rakoviny prostaty, prsu, pankreatu, plic a vaječníků.[5][7][10][16] Byly hlášeny transgenní myši ACK1 exprimující aktivovaný ACK1 specificky v prostatické žláze; u těchto myší se vyvinula prostatická intraepiteliální neoplazie (PIN).[7]

ACK1 inhibitory

Ack1 se ukázal jako nový cíl rakoviny a bylo hlášeno několik inhibitorů s malými molekulami.[17][18][19] Všechny tyto inhibitory jsou v současné době v preklinickém stadiu.

Mahajan, K., Malla, P., Lawrence, H. R., Chen, Z., Kumar-Sinha, C., Malik, R.,… Mahajan, N. P. (2017). ACK1 / TNK2 reguluje histon H4 Tyr88-fosforylaci a expresi AR genů u rakoviny prostaty rezistentní na kastraci. Cancer Cell, 31 (6), 790-803.e8. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.05.003

‌

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000061938 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022791 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Mahajan K, Mahajan NP (srpen 2010). „Shepherding AKT and androgen receptor by Ack1 tyrosine kinase“. J. Cell. Physiol. 224 (2): 327–23. doi:10.1002 / jcp.22162. PMC  3953130. PMID  20432460.
  6. ^ Manser E, Leung T, Salihuddin H, Tan L, Lim L (červen 1993). „Nereceptorová tyrosinkináza, která inhibuje aktivitu GTPázy p21cdc42“. Příroda. 363 (6427): 364–7. doi:10.1038 / 363364a0. PMID  8497321. S2CID  4307094.
  7. ^ A b C d Mahajan K, Coppola D, Challa S, Fang B, Chen YA, Zhu W, Lopez AS, Koomen J, Engelman RW, Rivera C, Muraoka-Cook RS, Cheng JQ, Schönbrunn E, Sebti SM, Earp HS, Mahajan NP ( Března 2010). "Ack1 zprostředkovaná AKT / PKB tyrosinová 176 fosforylace reguluje její aktivaci". PLOS ONE. 5 (3): e9646. doi:10.1371 / journal.pone.0009646. PMC  2841635. PMID  20333297.
  8. ^ Yokoyama N, Miller WT (listopad 2003). „Biochemické vlastnosti tyrosinkinázy ACK1 asociované s Cdc42. Substrátová specificita, autofosforylace a interakce s Hck“. J Biol Chem. 278 (48): 47713–23. doi:10,1074 / jbc.M306716200. PMID  14506255.
  9. ^ A b „Entrez Gene: TNK2 tyrosinkináza, nereceptor, 2“.
  10. ^ A b Mahajan NP, Liu Y, Majumder S, Warren MR, Parker CE, Mohler JL, Earp HS, Whang YE (květen 2007). „Aktivovaná kináza Ack1 spojená s Cdc42 podporuje progresi rakoviny prostaty prostřednictvím fosforylace tyrosinového receptoru androgenu“. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (20): 8438–43. doi:10.1073 / pnas.0700420104. PMC  1895968. PMID  17494760.
  11. ^ Mahajan NP, Whang YE, Mohler JL, Earp HS (listopad 2005). „Aktivovaná tyrosinkináza Ack1 podporuje tumorigenezu prostaty: role Ack1 v polyubikvitaci tumor supresoru Wwox“. Cancer Res. 65 (22): 10514–23. doi:10.1158 / 0008-5472.can-05-1127. PMID  16288044.
  12. ^ Linseman DA, Heidenreich KA, Fisher SK (únor 2001). „Stimulace muskarinových receptorů M3 indukuje fosforylaci Cdc42 efektorem aktivované kinázy asociované s Cdc42Hs prostřednictvím signální dráhy Fyn tyrosinkinázy“. J. Biol. Chem. 276 (8): 5622–8. doi:10,1074 / jbc.M006812200. PMID  11087735.
  13. ^ Satoh T, Kato J, Nishida K, Kaziro Y (květen 1996). „Tyrosinová fosforylace ACK v reakci na teplotní posun dolů, hyperosmotický šok a stimulaci epidermálního růstového faktoru“. FEBS Lett. 386 (2–3): 230–4. doi:10.1016/0014-5793(96)00449-8. PMID  8647288. S2CID  23523548.
  14. ^ Kato-Stankiewicz J, Ueda S, Kataoka T, Kaziro Y, Satoh T (červen 2001). "Stimulace epidermálního růstového faktoru dráhy ACK1 / Dbl způsobem závislým na Cdc42 a Grb2". Biochem. Biophys. Res. Commun. 284 (2): 470–7. doi:10.1006 / bbrc.2001.5004. PMID  11394904.
  15. ^ Mahajan K, Coppola D, Rawal B, Chen YA, Lawrence HR, Engelman RW, Lawrence NJ, Mahajan NP (červen 2012). „Fosforylace androgenního receptoru zprostředkovaná Ack1 moduluje radiační rezistenci u rakoviny prostaty rezistentní na kastraci“. J Biol Chem. 287 (26): 22112–22. doi:10.1074 / jbc.M112.357384. PMC  3381169. PMID  22566699.
  16. ^ Mahajan K, Coppola D, Chen YA, Zhu W, Lawrence HR, Lawrence NJ, Mahajan NP (duben 2012). „Aktivace tyrosinkinázy Ack1 koreluje s progresí rakoviny pankreatu“. Jsem J. Pathol. 180 (4): 1386–93. doi:10.1016 / j.ajpath.2011.12.028. PMC  3349895. PMID  22322295.
  17. ^ Lawrence HR, Mahajan K, Luo Y, Zhang D, Tindall N, Huseyin M, Gevariya H, Kazi S, Ozcan S, Mahajan NP, Lawrence NJ (březen 2015). „Vývoj nových inhibitorů ACK1 / TNK2 s využitím přístupu založeného na fragmentech“. J Med Chem. 58 (6): 2746–63. doi:10.1021 / jm501929n. PMC  4605435. PMID  25699576.
  18. ^ Mahajan K, Mahajan NP (září 2012). „Aktivace AKT nezávislá na PI3K u rakoviny: poklad pro nová terapeutika“. J. Cell. Physiol. 227 (9): 3178–84. doi:10,1002 / jcp.24065. PMC  3358464. PMID  22307544.
  19. ^ Mahajan K, Mahajan NP (duben 2013). „ACK1 tyrosinkináza: Cílená inhibice blokující proliferaci rakovinných buněk“. Cancer Lett. 338 (2): 185–92. doi:10.1016 / j.canlet.2013.04.004. PMC  3750075. PMID  23597703.

Další čtení

externí odkazy