IGFBP7 - IGFBP7

IGFBP7
Identifikátory
AliasyIGFBP7, AGM, FSTL2, IBP-7, IGFBP-7, IGFBP-7v, IGFBPRP1, MAC25, PSF, RAMSVPS, TAF, protein vázající růstový faktor podobný inzulinu 7
Externí IDOMIM: 602867 MGI: 1352480 HomoloGene: 1193 Genové karty: IGFBP7
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for IGFBP7
Genomic location for IGFBP7
Kapela4q12Start57,030,773 bp[1]
Konec57,110,385 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE IGFBP7 201162 at fs.png

PBB GE IGFBP7 201163 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3490

29817

Ensembl

ENSG00000163453

ENSMUSG00000036256

UniProt

Q16270

Q61581

RefSeq (mRNA)

NM_001553
NM_001253835

NM_001159518
NM_008048

RefSeq (protein)

NP_001240764
NP_001544

NP_001152990
NP_032074

Místo (UCSC)Chr 4: 57,03 - 57,11 MbChr 5: 77,35 - 77,41 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Inzulinu podobný protein vázající růstový faktor 7 je protein že u lidí je kódován IGFBP7 gen.[5][6][7] Hlavní funkcí proteinu je regulace dostupnosti růstové faktory podobné inzulínu (IGF) v tkáni a také při modulaci vazby IGF na jeho receptory. IGFBP7 se váže na IGF s vysokou afinitou.[8] Také stimuluje buněčná adheze. Protein se podílí na některých rakovinách.[9]

Interakce

Bylo prokázáno, že IGFBP7 komunikovat s Inzulinu podobný růstový faktor 1[8][10] a VPS24.[11]

Úpravy RNA

Pre-mRNA tohoto proteinu podléhá editaci RNA. Dvě editační místa byla dříve zaznamenána jako jednonukleotidové polymorfismy v dbSNP.[12]

Typ úpravy

A až já Editace RNA je katalyzována rodinou adenosindeamináz působících na RNA (ADAR), které specificky rozpoznávají adenosiny v dvouvláknových oblastech pre-mRNA a deaminují je na inosin. Inosiny jsou rozpoznávány jako guanosin translační technikou buňky. Existují tři členové rodiny ADAR ADAR 1-3, přičemž ADAR 1 a ADAR 2 jsou jedinými enzymaticky aktivními členy. ADAR3 má regulační roli v mozku. ADAR1 a ADAR 2 jsou široce exprimovány ve tkáních, zatímco ADAR 3 je omezen na mozek. Dvouvláknové oblasti RNA jsou tvořeny párováním bází mezi zbytky v blízké oblasti editačního místa se zbytky obvykle v sousedním intronu, ale může to být exonová sekvence. Oblast, která se páruje s oblastí úpravy, je známá jako Editing Complentary Sequence (ECS). Předpokládá se, že pre-mRNA IGFBP7 je substrátem pro ADAR1 na základě expresního spektra editačního enzymu.[13]

Úpravy webů

Pre-mRNA tohoto proteinu je editována ve dvou polohách. Tyto stránky pro úpravy se vyskytují v doméně růstového faktoru inzulínu.

R / G stránky

V aminokyselinové poloze 78 konečného proteinu existuje substituce argininem (R) za glycin (G).

K / R stránky

K dispozici je substituce K na R v aminokyselinové poloze 95.

Editační doplňková sekvence (ECS) je umístěna v oblasti v kódující sekvenci asi 200 párů bází proti proudu od editačních míst. ECS tvoří duplexní strukturu 140 bp.[12]Nesrovnalosti A až G u těchto dvou editačních míst byly experimentálně potvrzeny jako úpravy RNA analýzou spárovaných sekvencí cDNA a genomové dna ze stejného vzorku tkáně.[9] Je zajímavé, že ty RNA, které ke spárování nepotřebují sekvenci intronů, by teoreticky mohly pokračovat v úpravách jako zralá mRNA. Třetí kandidátské místo pro úpravy nevykázalo důkazy o úpravě RNA při sekvenční analýze, což může znamenat, že buď proces úpravy RNA je tkáňově specifický, nebo k úpravám dochází s nízkou frekvencí. Jedno další možné vysvětlení je, že tyto úpravy souvisejí se specifickými genomickými polymorfismy.[9] Místo pro úpravy se také překrývá s antisense transkriptem, který by také mohl vytvořit strukturu dvouřetězcové RNA a vytvořit vhodný substrát pro ADAR.[12]

Úprava úpravy

Úpravy lze pozorovat v široké škále tkání. Úpravy v místě K / R v poloze aminokyseliny 95 jsou v lidském mozku velmi vysoké.[9]

Důsledky

Strukturální

Upravená místa se nacházejí v doméně vázající inzulinový růstový faktor IGFBP7 a také Heparin vazebná doména. Tato oblast je také místem pro proteolytické štěpení. Strukturní analýza upravených míst určila, že dvě aminokyseliny, které odpovídají upraveným místům, nejsou přímo zapojeny do vazby na IGF-1, ale nacházejí se v oblastech, které je obklopují.[14] V pozici 78 v neupravené verzi transkriptu je arginin blízký zbytku valinu-49. Tento valin je důležitý při hydrofobní interakci fenylalaninu s IGF-1. Předpokládá se, že substituce za glycin v této poloze zavádí další flexibilitu vedoucí ke změně konformace smyčky, čímž naruší hydrofobní interakci, která komplex stabilizuje. V poloze aminokyseliny 98 neupravený transkript obsahuje lysin. Tento zbytek provádí některé nespecifické interakce prostřednictvím alifatické části postranního řetězce s Glu-38 IGF-1. V upravené verzi je pozicí arginin. Dlouhý postranní řetězec je považován za schopný udržovat tyto slabé interakce.[12]

Funkce

Upravená oblast obsahuje navrhované vazebné místo pro heparin a je také součástí rozpoznávací sekvence pro proteolytické štěpení. Vazba heparinu inhibuje funkci vazby buněk a adheze buněk na protein.[15] Štěpení, ke kterému dochází v poloze 97 aminokyseliny, snižuje vazbu heparinu, ale moduluje růstovou stimulační aktivitu proteinu.[10] Vzhledem k tomu, že se editační místo vyskytuje v této navrhované vazebné oblasti pro heparin, mohou mít účinky úpravy důsledky pro vazbu na heparin a proteolytické štěpení, a proto mají další vlivy po proudu. Vzhledem k tomu, že se protein podílí na těchto procesech, předpokládá se, že úpravy mohou ovlivnit apoptózu, regulaci buněčného růstu a angiogenezi.[9]

Funkce učení a paměti

Studie v Evropském institutu pro neurovědy v Goettingenu (Německo) zjistila, že se bojí vyhynutí IGF2 Signalizace IGFBP7 podporuje přežití novorozenců hipokampu starých 17 až 19 dní. To naznačuje, že terapeutické strategie, které zlepšují signalizaci IGF2 a dospělých neurogeneze mohou být vhodné k léčbě nemocí spojených s nadměrným strachem paměti, jako je PTSD.[16] Stejná skupina zjistila, že hladiny IGFBP7 jsou v Alzheimerova choroba a regulováno prostřednictvím Methylace DNA. Zvýšení IGFBP7 u myší divokého typu způsobuje poškození paměti. Blokování funkce IGFBP7 u myší, u kterých dojde k poškození paměti podobné Alzheimerově chorobě, obnovuje paměťovou funkci. Tato data naznačují, že IGFBP7 je kritickým regulátorem konsolidace paměti a může být použit jako biomarker pro Alzheimerovu chorobu. Cílení na IGFBP7 by mohlo být novou terapeutickou cestou k léčbě pacientů s Alzheimerovou chorobou.[17]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000163453 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000036256 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Murphy M, Pykett MJ, Harnish P, Zang KD, George DL (prosinec 1993). "Identifikace a charakterizace genů odlišně exprimovaných v meningiomu". Růst buněk se liší. 4 (9): 715–22. PMID  7694637.
  6. ^ Yamauchi T, Umeda F, Masakado M, Isaji M, Mizushima S, Nawata H (listopad 1994). „Čištění a molekulární klonování faktoru stimulujícího prostacyklin z upraveného média lidských diploidních fibroblastů bez séra“. Biochem J.. 303 (2): 591–8. doi:10.1042 / bj3030591. PMC  1137368. PMID  7980422.
  7. ^ "Entrez Gene: IGFBP7 inzulinový růstový faktor vázající protein 7".
  8. ^ A b Oh Y, Nagalla SR, Yamanaka Y, Kim HS, Wilson E, Rosenfeld RG (listopad 1996). „Syntéza a charakterizace inzulinu podobného proteinu vázajícího růstový faktor (IGFBP) -7. Rekombinantní lidský protein mac25 specificky váže IGF-I a -II“. J. Biol. Chem. 271 (48): 30322–5. doi:10.1074 / jbc.271.48.30322. PMID  8939990.
  9. ^ A b C d E Gommans WM, Tatalias NE, Sie CP, Dupuis D, Vendetti N, Smith L, Kaushal R, Maas S (říjen 2008). „Screening of human SNP database identifies recoding sites of A-to-I RNA editing“. RNA. 14 (10): 2074–85. doi:10,1261 / rna.816908. PMC  2553741. PMID  18772245.
  10. ^ A b Ahmed S, Yamamoto K, Sato Y, Ogawa T, Herrmann A, Higashi S, Miyazaki K (říjen 2003). „Proteolytické zpracování proteinu-1 souvisejícího s IGFBP (TAF / angiomodulin / mac25) moduluje jeho biologickou aktivitu“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 310 (2): 612–8. doi:10.1016 / j.bbrc.2003.09.058. PMID  14521955.
  11. ^ Wilson EM, Oh Y, Hwa V, Rosenfeld RG (září 2001). „Interakce proteinu 1 vázajícího se na IGF s novým proteinem, neuroendokrinním diferenciačním faktorem, vede k neuroendokrinní diferenciaci buněk rakoviny prostaty“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 86 (9): 4504–11. doi:10.1210 / jc.86.9.4504. PMID  11549700.
  12. ^ A b C d Levanon EY, Hallegger M, Kinar Y, Shemesh R, Djinovic-Carugo K, Rechavi G, Jantsch MF, Eisenberg E (2005). „Evolučně konzervované lidské cíle úpravy adenosinu na inosin RNA“. Nucleic Acids Res. 33 (4): 1162–8. arXiv:q-bio / 0502045. Bibcode:2005q.bio ..... 2045L. doi:10.1093 / nar / gki239. PMC  549564. PMID  15731336.
  13. ^ Hartner JC, Schmittwolf C, Kispert A, Müller AM, Higuchi M, Seeburg PH (únor 2004). „Rozpad jater v myším embryu způsobený nedostatkem enzymu upravujícího RNA ADAR1“. J. Biol. Chem. 279 (6): 4894–902. doi:10,1074 / jbc.M311347200. PMID  14615479.
  14. ^ Kuang Z, Yao S, Keizer DW, Wang CC, Bach LA, Forbes BE, Wallace JC, Norton RS (prosinec 2006). „Struktura, dynamika a vazba heparinu na C-koncovou doménu proteinu vázajícího růstový faktor podobný inzulínu-2 (IGFBP-2)“. J. Mol. Biol. 364 (4): 690–704. doi:10.1016 / j.jmb.2006.09.006. PMID  17020769.
  15. ^ Kishibe J, Yamada S, Okada Y, Sato J, Ito A, Miyazaki K, Sugahara K (květen 2000). „Strukturální požadavky heparansulfátu na vazbu na adhezní faktor odvozený od tumoru / angiomodulin, který indukuje struktury podobné šňůrám na buňky lidského karcinomu ECV-304“. J. Biol. Chem. 275 (20): 15321–9. doi:10.1074 / jbc.275.20.15321. PMID  10809767.
  16. ^ Agis-Balboa RC, Arcos-Diaz D, Wittnam J, Govindarajan N, Blom K, Burkhardt S, Haladyniak U, Agbemenyah HY, Zovoilis A, Salinas-Riester G, Opitz L, Sananbenesi F, Fischer A (srpen 2011). „Dráha hipokampálního inzulínu a růstového faktoru 2 reguluje zánik vzpomínek na strach“. EMBO J.. 30 (19): 4071–83. doi:10.1038 / emboj.2011.293. PMC  3209781. PMID  21873981.
  17. ^ Agbemenyah HY, Agis-Balboa RC, Burkhardt S, Delalle I, Fischer A (2013). „Inzulínový růstový faktor vázající protein 7 je novým cílem léčby demence“. Neurobiol Dis. 62: 135–43. doi:10.1016 / j.nbd.2013.09.011. PMID  24075854. S2CID  38244657.

Další čtení