Icotinib - Icotinib

Icotinib
Icotinib.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyConmana
Ostatní jménaBPI-2009H
Trasy z
správa		Ústní tablety
ATC kód
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost52%
MetabolismusJaterní (hlavně CYP3A4, méně CYP1A2 )
Odstranění poločas rozpadu5,5 hodiny (medián )
Vylučování> 98% ve formě metabolitů, z toho> 90% ve formě fekálie, 9% prostřednictvím moč
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC22H21N3Ó4
Molární hmotnost391.427 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

Icotinib (jméno výrobku Conmana) je vysoce selektivní inhibitor tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru první generace (EGFR-TKI). Icotinib je schválen pro použití jako monoterapie první linie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic se somatickými mutacemi EGFR. V současné době je výhradně schválen a uveden na trh v Číně.

Rozvoj

Betta Pharma, americká speciální farmaceutická společnost, poprvé syntetizovala icotinib v roce 2002.[1] Icotinib byl následně vyvinut, schválen a uveden na trh v Čína prostřednictvím společného podniku s čínskou farmaceutickou společností Betta Pharmaceuticals, Ltd. Od získání souhlasu čínského úřadu pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2011 má icotinib, prodávaný pod značkou Conmana, více než třetinu podílu na čínském trhu v terapie rakoviny plic.[1] Americká patentová přihláška na přípravu icotinibu a icotinib hydrochloridu byla podána 28. prosince 2012 a patent byl udělen 21. července 2015.[2] V současné době ve Spojených státech neexistují žádné aktivní ani náborové klinické studie pro icotinib.[3]V současné době je icotinib jediným prodávaným léčivým přípravkem od společnosti Betta Pharmaceuticals, přičemž v roce 2016 činil tržby společnosti ve výši 1,289 miliard USD.[4] Beta Pharma vlastní mezinárodní vývojová a produkční práva icotinibu mimo Čínu.

Mechanismus účinku

EGFR je onkogenní řidič a pacienti se somatickými mutacemi, zejména s delecí exonu 19 nebo mutací exonu 21 L858R, v tyrosinkinázové doméně mají aktivační mutace, které vedou k nekontrolované proliferaci buněk. Nadměrná exprese EGFR způsobuje nevhodnou aktivaci antiapoptotické signální dráhy Ras, která se vyskytuje u mnoha různých typů rakoviny. Icotinib je chinazolinový derivát, který se reverzibilně váže na vazebné místo ATP proteinu EGFR a brání dokončení kaskády signální transdukce.[5]

Indikace

Ikotinib je schválen pro léčbu pozitivních, pokročilých nebo metastatických mutací EGFR nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). Po počátečním schválení byl icotinib indikován jako léčba druhé nebo třetí linie u pacientů, u kterých selhala alespoň jedna předchozí léčba chemoterapií na bázi platiny. V roce 2014 byl icotinib schválen k léčbě pacientů s NSCLC s mutací EGFR bez ohledu na předchozí použití chemoterapie.[6] Studie ICOGEN byla dvojitě zaslepená přímá studie fáze III porovnávající icotinib s gefitinib ve všech příchozích. Z 27 center v Číně bylo randomizováno 399 pacientů mezi dvěma léčebnými testy na primární cíl přežití bez progrese a sekundární cíle celkového přežití, doby do progrese, kvality života, procenta pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi, a toxického účinky. Výsledky ICOGEN ukázaly, že icotinib měl střední PFS 4,6 měsíce (95% CI 3,5 - 6,3) ve srovnání s gefitinibem, který měl PFS 3,4 měsíce (95% CI 2,3 - 3,8). Po dokončení studie post-hoc analýza odhalila, že ve skupině léčené icotinibem vykazovali pacienti s aktivujícími mutacemi EGFR lepší PFS ve srovnání s pacienty s divokým typem EGFR. Ikotinib byl také spojen s menším počtem nežádoucích účinků než gefitinib, když se uvažovalo o všech stupních reakcí společně (61% oproti 70%, p = 0,046).[7]Studie ISAFE fáze IV hodnotila 5 549 pacientů a prokázala celkovou míru odezvy na icotinib 30% a míru nežádoucích účinků 31,5%.[8] Tato studie prokázala konzistentní profily bezpečnosti a toxicity ikotinibu pozorované ve studii ICOGEN. V roce 2014, po obdržení souhlasu FDA se studiem icotinibu u pacientů s NSCLC s mutací EGFR, bylo naplánováno provedení studie fáze 1 v Roswell Park Cancer Institute. Následující studie byla předložena v lednu 2014 a měla být zahájena náborem v srpnu 2014. Studie však byla před zápisem stažena a neproběhly žádné další snahy o americké studie icotinibu.[9]

Regulační schválení

Ikotinib byl v Číně schválen SFDA v červnu 2011.[10] Indikace pro ikotinib byla v Číně schválena SFDA v listopadu 2014 jako léčba první linie u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC s mutací EGFR.[11]

Beta Pharma dostala „květnový postup“ od amerického FDA k provedení studie fáze I pro hodnocení icotinibu jako léčby rakoviny nemalobuněčných plic EGFR + (NSCLC).[12]

Reference

  1. ^ A b "O nás". Beta Pharma. Citováno 31. října 2017.
  2. ^ USA 9085588, Hu S, Long W, Wang F, Li Z, „Methods of preparation icotinib and icotinib hydrochloride, and intermediates of“, vydáno 21. července 2015, přidělené společnosti Betta Pharmaceuticals Co Ltd 
  3. ^ "Hledání: Ictotinib". Clinicaltrials.gov. Citováno 3. listopadu 2017.
  4. ^ „Finanční finance Betta Pharmaceuticals Co Ltd“. Reuters. Citováno 3. listopadu 2017.
  5. ^ Sordella R, Bell DW, Haber DA, osadník J (srpen 2004). „Gefitinib senzibilizující mutace EGFR u rakoviny plic aktivují antiapoptotické dráhy“. Věda. 305 (5687): 1163–7. Bibcode:2004Sci ... 305.1163S. doi:10.1126 / science.1101637. PMID  15284455. S2CID  34389318.
  6. ^ „Produkt: Icotinib“. Betta Pharma. Citováno 1. listopadu 2017.
  7. ^ Shi Y, Zhang L, Liu X, Zhou C, Zhang L, Zhang S a kol. (Září 2013). „Icotinib versus gefitinib u dříve léčeného pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (ICOGEN): randomizovaná, dvojitě zaslepená studie neinferiority fáze 3“. Lancet. Onkologie. 14 (10): 953–61. doi:10.1016 / S1470-2045 (13) 70355-3. PMID  23948351.
  8. ^ Tan F, Gu A, Zhang Y, Jiao SC, Wang CL, He J a kol. (2013). „Výsledky bezpečnosti a účinnosti otevřené, multicentrické bezpečnostní studie fáze IV týkající se ikotinibu při léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC): studie ISAFE“. Setkání ASCO 2013: e19161.
  9. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02033148 pro "Icotinib Hydrochlorid při léčbě pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním" na ClinicalTrials.gov
  10. ^ Chen X, Zhu Q, Liu Y, Liu P, Yin Y, Guo R a kol. (16. května 2014). „Ikotinib je aktivní léčba nemalobuněčného karcinomu plic: retrospektivní studie“. PLOS ONE. 9 (5): e95897. Bibcode:2014PLoSO ... 995897C. doi:10.1371 / journal.pone.0095897. PMC  4023939. PMID  24836053.
  11. ^ „Betta Pharmaceuticals obdržela marketingové schválení Icotinibu, který indikuje léčbu první linie u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC s mutací EGFR“. Betta Pharmaceuticals. Citováno 1. listopadu 2017.
  12. ^ „Zkušební plakát Icotinib a fáze IV ISAFE“ (PDF). Beta Pharma. Citováno 1. listopadu 2017.