Lapatinib - Lapatinib - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s apatinib.
Lapatinib
Lapatinib.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyTykerb, Tyverb
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa607055
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: C
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Pusou (tablety )
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • CA: ℞-pouze
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostVariabilní, zvyšuje se s jídlem
Vazba na bílkoviny>99%
MetabolismusJátra, většinou CYP3A -zprostředkovaný (menší 2C19 a 2C8 účast)
Odstranění poločas rozpadu24 hodin (opakované dávkování), 14,2 hodin (jednorázová dávka)
VylučováníVětšinou Výkaly
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H26ClFN4Ó4S
Molární hmotnost581.06 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Lapatinib (HOSPODA ), používaný ve formě lapatinib ditosylát (USAN ) (obchodní názvy Tykerb a Tyverb) je orálně aktivní lék pro rakovina prsu a další solidní nádory.[1] Je to dvojí inhibitor tyrosinkinázy který přerušuje HER2 / neu a receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) dráhy.[2] Používá se v kombinovaná terapie pro HER2-pozitivní rakovinu prsu. Používá se k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatický karcinom prsu jejichž nádory nadměrně exprimují HER2 (ErbB2).[3]

Postavení

Dne 13. Března 2007 se US Food and Drug Administration (FDA) schválil lapatinib v kombinovaná terapie pro pacientky s rakovinou prsu, které již používají kapecitabin (Xeloda).[2][3] V lednu 2010 Tykerb obdržel zrychlené schválení k léčbě postmenopauzálních žen s metastatickým karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptory, který nadměrně exprimuje receptor HER2 a u nichž je indikována hormonální léčba (v kombinaci s letrozol ).[3]

Farmaceutická společnost GlaxoSmithKline (GSK) uvádí na trh drogu pod značkovými názvy Tykerb (většinou USA) a Tyverb (většinou Evropa a Rusko).[4] Droga má v současné době schválení pro prodej a klinické použití v USA,[2][4] Austrálie,[2] Bahrajn,[2] Kuvajt,[2] Venezuela,[2] Brazílie,[5] Nový Zéland,[5] Jižní Korea,[5] Švýcarsko,[4] Japonsko, Jordánsko, Evropská unie, Libanon, Indie a Pákistán.[4]

Dne 2. srpna 2013 odvolací komise pro duševní vlastnictví v Indii odvolala patent společnosti Glaxo's Tykerb s odvoláním na svůj status derivátu a současně zachovala původní patent udělený pro lapatinib.[6]

Léčivo lapatinib ditosylát je klasifikováno jako S / NM (syntetická sloučenina vykazující kompetitivní inhibici přírodního produktu), který je přirozeně odvozeným nebo inspirovaným substrátem [7]

Režim akce

Biochemie

Lapatinib inhibuje the tyrosinkináza aktivita spojená se dvěma onkogeny, EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) a HER2 / neu (lidský EGFR typ 2).[8] Nadměrná exprese HER2 / neu může být zodpovědná za určité typy vysoce rizikových karcinomů prsu u žen.[2]

Jako sorafenib, lapatinib je a inhibitor proteinkinázy prokázáno, že snižuje prsa způsobující nádory rakovinové kmenové buňky.[9]

Lapatinib inhibuje signální procesy receptoru vazbou na kapsu vázající ATP proteinu EGFR / HER2 kináza doména, prevencefosforylace a následná aktivace signálního mechanismu (viz Receptorová tyrosinkináza # Transdukce signálu ).[10]

Klinická aplikace

Rakovina prsu

Lapatinib se používá k léčbě ženského karcinomu prsu u dosud neléčených pacientů s ER + / EGFR + / HER2 + a u pacientů, kteří mají HER2-pozitivní pokročilý karcinom prsu, který progredoval po předchozí léčbě jinými chemoterapeutiky, jako jsou antracyklin, taxan - derivované léky, nebo trastuzumab (Herceptin).

Randomizovaná klinická studie s karcinomem prsu u žen, která byla dříve léčena těmito látkami (antracyklin, taxan a trastuzumab) z roku 2006, prokázala, že podávání lapatinibu v kombinaci s kapecitabin ve srovnání s režimy, které užívají samotný kapecitabin, zpozdily dobu dalšího růstu rakoviny. Studie také uvádí, že riziko progrese onemocnění bylo sníženo o 51% a že kombinovaná léčba nebyla spojena se zvýšením toxických vedlejších účinků.[11] Výsledek této studie vyústil v poněkud složitou a poněkud konkrétní iniciálu indikace pro lapatinib - použijte pouze v kombinace s kapecitabinem na HER2-pozitivní karcinom prsu u žen, jejichž rakovina progredovala po předchozí chemoterapii antracykliny, taxany a trastuzumabem.

Byly provedeny časné klinické studie, které naznačují, že vysoká dávka přerušovaného lapatinibu může mít lepší účinnost při zvládnutelné toxicitě při léčbě HER2 - nadměrně exprimující rakoviny prsu.[12]

Nepříznivé účinky

Jako mnoho inhibitorů tyrosinkinázy s malou molekulou je lapatinib považován za dobře tolerovaný. Nejčastější vedlejší efekty hlášeny jsou průjem, únava, nevolnost a vyrážky.[2][13] Za zmínku stojí, že vyrážka související s lapatinibem je spojena se zlepšeným výsledkem.[14] V klinických studiích byly hlášeny zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Prodloužení QT byl pozorován při použití lapatinib ditosylátu, ale nejsou hlášeny žádné případy torsades de pointes. Opatrnost se doporučuje u pacientů s hypokalemií, hypomagnezemií, vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo při současném podávání léků, o nichž je známo, že prodlužují QT interval. V kombinaci s kapecitabin, reverzibilní snížena vlevo komorové funkce jsou běžné (2%).[15]

Probíhající studie s rakovinou žaludku

Studie fáze III navržená k hodnocení lapatinibu v kombinaci s chemoterapií pro pokročilý HER2-pozitivní karcinom žaludku v roce 2013 nesplnila primární koncový bod zlepšeného celkového přežití (OS) proti samotné chemoterapii. Studie nezjistila nové bezpečnostní signály, zatímco medián OS u pacientů ve skupině s lapatinibem a chemoterapií byl 12,2 měsíce oproti 10,5 měsíce u pacientů v placebu plus chemoterapii. Sekundárními cílovými parametry randomizované, dvojitě zaslepené studie byly přežití bez progrese (PFS), četnost odpovědí a doba trvání odpovědi. Medián PFS byl 6 měsíců, četnost odpovědí byla 53% a doba trvání odpovědi byla 7,3 měsíce ve skupině zkoumané kombinované chemoterapie ve srovnání s mediánem PFS 5,4 měsíce, míra odpovědi 39% a doba trvání odpovědi 5,6 měsíce u pacientů léčených samotnou chemoterapií skupina. Průjem, zvracení, anémie, dehydratace a nauzea byly závažné nežádoucí účinky (SAE) hlášené u více než 2% pacientů ve studované skupině s kombinovanou chemoterapií, zatímco zvracení bylo nejčastějším SAE zaznamenaným ve skupině s chemoterapií.[16]

Reference

  1. ^ Burris HA (2004). „Inhibice duální kinázy v léčbě rakoviny prsu: počáteční zkušenosti s inhibitorem EGFR / ErbB-2 lapatinibem“. Onkolog. 9 Suppl 3: 10–5. doi:10.1634 / theoncologist.9-suppl_3-10. PMID  15163842.
  2. ^ A b C d E F G h i Higa GM, Abraham J (září 2007). "Lapatinib v léčbě rakoviny prsu" (vyžadováno přihlášení). Odborná recenze protinádorové terapie. 7 (9): 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID  17892419. S2CID  36837880.
  3. ^ A b C Pazdur, Richard (14. ledna 2011). „Schválení FDA pro lapatinib ditosylát“. Dámské zdraví (Lond Engl). Cancer.gov. 6 (2): 173. doi:10.2217 / Whe.10.11. PMID  20187722.
  4. ^ A b C d „GlaxoSmithKline obdržela v EU registraci přípravku Tyverb (lapatinib), první orální cílené léčby pro ErbB2-pozitivní karcinom prsu“ (Tisková zpráva). GlaxoSmithKline. 12.6.2008. Archivovány od originál dne 15. 6. 2008. Citováno 2008-06-21.
  5. ^ A b C „GlaxoSmithKline hlásí pozitivní nová data o Tykerbovi (lapatinib) na výročním zasedání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) 2007“ (Tisková zpráva). Lékařské zprávy dnes. 4. června 2007. Citováno 2. prosince 2008.
  6. ^ Kulkarni, Kaustubh (2. srpna 2013). „Indie odvolává patent GSK na léky proti rakovině v poslední velké farmaceutické ránu“. Reuters. Bombaj, Indie. Citováno 2. srpna 2013.
  7. ^ (Gordon M. Cragg, Paul G. Grothaus a David J. Newman, Dopad přírodních produktů na vývoj nových protirakovinných látek, Chem. Rev. 2009, 109, 3012–3043)
  8. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C a kol. (2004). „Jedinečná struktura receptoru epidermálního růstového faktoru vázaného na GW572016 (Lapatinib): vztahy mezi konformací proteinu, rychlostí inhibitoru a aktivitou receptoru v nádorových buňkách“. Výzkum rakoviny. 64 (18): 6652–9. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1168. PMID  15374980.
  9. ^ Angel Rodriguez (duben 2008). Nový typ léku významně zmenšuje primární nádory prsu za pouhých šest týdnů; výzkum poskytuje vede k novému cíli v léčbě rakoviny - rakovinové kmenové buňky. Archivovány od originál dne 2008-11-26.
  10. ^ Nelson MH, Dolder CR (únor 2006). „Lapatinib: nový duální inhibitor tyrosinkinázy s aktivitou v pevných nádorech“. Ann Pharmacother. 40 (2): 261–9. doi:10,1345 / aph. 1G387. PMID  16418322. S2CID  21622641.
  11. ^ Geyer CE, Forster J, Lindquist D a kol. (Prosinec 2006). „Lapatinib plus kapecitabin pro HER2-pozitivní pokročilý karcinom prsu“. N. Engl. J. Med. 355 (26): 2733–43. doi:10.1056 / NEJMoa064320. PMID  17192538.
  12. ^ Chien AJ, Munster PN, Melisko ME, Rugo HS, Park JW, Goga A, Auerback G, Khanafshar E, Ordovas K, Koch K, Moasser MM (květen 2014). „Fáze I studie eskalace dávky 5denní přerušované perorální léčby Lapatinibem u pacientů s rakovinou prsu s nadměrnou expresí lidského epidermálního růstového faktoru 2“. Journal of Clinical Oncology. 32 (14): 1472–79. doi:10.1200 / JCO.2013.52.1161. PMC  4017711. PMID  24711549.
  13. ^ Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC a kol. (Srpen 2005). „Fáze I, studie bezpečnosti, farmakokinetiky a klinické aktivity lapatinibu (GW572016), reverzibilního duálního inhibitoru receptoru tyrosinkináz epidermálního růstového faktoru, u silně předléčených pacientů s metastatickými karcinomy“. J. Clin. Oncol. 23 (23): 5305–13. doi:10.1200 / JCO.2005.16.584. PMID  15955900.
  14. ^ Sonnenblick A a kol. Výsledky spojené s vyrážkou a rakovinou prsu související s lapatinibem v randomizované studii ALTTO Fáze III. J Natl Cancer Inst. 2016 duben
  15. ^ Informace o lécích proti rakovině NCI. Schválení FDA pro lapatinib ditosylát (Tykerb®). Vyvolány 27 January 2014.
  16. ^ „Studie rakoviny žaludku Tykerb / Tyverb fáze III nesplňuje primární cílový parametr“ Archivováno 2015-01-10 na Wayback Machine

externí odkazy