Protein kináza - Protein kinase

A protein kináza je kináza který selektivně modifikuje jiné proteiny kovalentním přidáním fosfáty jim (fosforylace ) na rozdíl od kináz, které modifikují lipidy, sacharidy nebo jiné molekuly. Fosforylace obvykle vede k funkční změně cílového proteinu (Podklad ) změnou enzymu aktivita, buněčné umístění nebo asociace s jinými proteiny. The lidský genom obsahuje asi 500 proteinových kinázových genů a tvoří asi 2% všech lidských genů.[1] Existují dva hlavní typy proteinkinázy, velká většina z nich serin / threonin kinázy, které fosforylují hydroxylové skupiny serinů a threoninů v jejich cílech a další jsou tyrosinkinázy, ačkoli existují další typy.[2] Proteinové kinázy se také nacházejí v bakterie a rostliny. Až 30% všech lidských proteinů může být modifikováno aktivitou kinázy a je známo, že kinázy regulují většinu buněčných cest, zejména těch, které se účastní signální transdukce.
Chemická aktivita

Chemická aktivita kinázy zahrnuje odstranění fosfátové skupiny z ATP a kovalentně jej připojit k jednomu ze tří aminokyseliny které mají zdarma hydroxylová skupina. Většina kináz působí na obojí serin a threonin, ostatní jednají tyrosin a číslo (kinázy dvojí specificity ) působí na všechny tři.[3] Existují také proteinové kinázy, které fosforylují další aminokyseliny, včetně histidinkinázy že fosforylují histidinové zbytky.[4]
Nařízení
Protože proteinkinázy mají hluboké účinky na buňku, jejich aktivita je vysoce regulovaná. Kinázy se zapínají a vypínají fosforylací (někdy samotnou kinázou - cis-fosforylace / autofosforylace), vazbou aktivátorové proteiny nebo inhibiční proteiny, nebo malé molekuly, nebo kontrolou jejich umístění v buňce vzhledem k jejich substrátům.
Struktura
Katalytické podjednotky mnoha proteinových kináz jsou vysoce konzervované a bylo vyřešeno několik struktur.[5]
Eukaryotické proteinové kinázy jsou enzymy, které patří do velmi rozsáhlé rodiny proteinů, které sdílejí konzervované katalytické jádro.[6][7][8][9] V katalytické doméně proteinových kináz je řada konzervovaných oblastí. V N-terminál na konci katalytické domény je a glycin - bohatý úsek zbytků v blízkosti a lysin aminokyselina, u které bylo prokázáno, že se podílí na vazbě ATP. V centrální části katalytické domény je konzervovaná kyselina asparagová, což je důležité pro katalytickou aktivitu enzymu.[10]
Serin / threonin specifické proteinové kinázy

Serin / threoninové proteinové kinázy (ES 2.7.11.1 ) fosforyluje OH skupinu serin nebo threonin (které mají podobné postranní řetězce). Aktivitu těchto proteinových kináz lze regulovat specifickými událostmi (např. Poškozením DNA), stejně jako četnými chemickými signály, včetně tábor /cGMP, diacylglycerol, a Ca.2+ /klimodulin Jednou z velmi důležitých skupin proteinových kináz jsou MAP kinázy (zkratka z: „mitogenem aktivované proteinové kinázy“). Důležitými podskupinami jsou kinázy podrodiny ERK, typicky aktivované mitogenními signály, a proteinem kinázy aktivované stresem. JNK a str. I když jsou kinázy MAP specifické pro serin / threonin, aktivují se kombinovanou fosforylací na serinových / threoninových a tyrosinových zbytcích. Aktivita MAP kináz je omezena řadou proteinových fosfatáz, které odstraňují fosfátové skupiny, které se přidávají ke specifickým serinovým nebo threoninovým zbytkům kinázy a jsou nutné k udržení kinázy v aktivní konformaci. Aktivitu MAP kináz ovlivňují dva hlavní faktory. : a) signály, které aktivují transmembránové receptory (buď přirozené ligandy nebo zesíťující látky) a proteiny s nimi spojené (mutace, které simulují aktivní stav) b) signály, které inaktivují fosfatázy, které omezují danou MAP kinázu. Mezi takové signály patří oxidační stres.[11]
Tyrosin-specifické proteinové kinázy
Tyrosin specifické proteinové kinázy (ES 2.7.10.1 a ES 2.7.10.2 ) fosforylují tyrosinové aminokyselinové zbytky a jako serin / threonin specifické kinázy se používají v signální transdukce. Chovají se primárně jako růstový faktor receptory a v následné signalizaci od růstových faktorů[12]; nějaké příklady:
- Receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček (PDGFR)
- Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR)[13]
- Inzulínový receptor a receptor podobný růstovému faktoru 1 podobný inzulínu (IGF1R)
- Receptor faktoru kmenových buněk (SCF) (také zvaný c-kit, viz článek na gastrointestinální stromální tumor ).
Receptorové tyrosinkinázy
Tyto kinázy sestávají z a transmembránový receptor s tyrosinkináza doména vyčnívající do cytoplazma. Hrají důležitou roli při regulaci buněčné dělení, buněčná diferenciace, a morfogeneze. U savců je známo více než 50 receptorových tyrosin kináz.
Struktura
Extracelulární doména slouží jako ligand - vazebná část molekuly. Může to být samostatná jednotka, která je připojena ke zbytku receptoru pomocí a disulfidová vazba. Stejný mechanismus může být použit k vazbě dvou receptorů dohromady za vzniku a homo- nebo heterodimer. Transmembránový prvek je jedna spirála α. Intracelulární nebo cytoplazmatická doména je zodpovědná za (vysoce konzervativní) aktivitu kinázy a také za několik regulačních funkcí.
Nařízení
Vazba ligandu způsobuje dvě reakce:
- Dimerizace dvou monomerních receptorových kináz nebo stabilizace volného dimeru. Mnoho ligandů receptorových tyrosin kináz je multivalentní. Některé tyrosinové receptorové kinázy (např růstový faktor odvozený z krevních destiček Receptor) může tvořit heterodimery s jinými podobnými, ale ne identickými kinázami stejné podrodiny, což umožňuje velmi různorodou reakci na extracelulární signál.
- Trans-autofosforylace (fosforylace druhou kinázou v dimeru) kinázy.
Autofosforylace způsobí posun dvou subdomén vnitřní kinázy a otevření kinázové domény pro vazbu ATP. V neaktivní formě jsou kinázové subdomény zarovnány tak, že ATP nemůže dosáhnout katalytického centra kinázy. Pokud je v kinázové doméně přítomno několik aminokyselin vhodných pro fosforylaci (např. Receptor růstového faktoru podobný inzulínu), může se aktivita kinázy zvyšovat s počtem fosforylovaných aminokyselin; v tomto případě se říká, že první fosforylace je a cis-autofosforylace, přepnutí kinázy z "vypnuto" do "pohotovostního režimu".
Transdukce signálu
Aktivní tyrosinkináza fosforyluje specifické cílové proteiny, které jsou často samotné enzymy. Důležitým cílem je rasový protein řetěz přenosu signálu.
Tyrosinkinázy spojené s receptorem
Tyrosinkinázy získané na receptor po navázání hormonů jsou tyrosinkinázy spojené s receptorem a jsou zapojeny do řady signálních kaskád, zejména těch, které se účastní cytokin signalizace (ale i další, včetně růstový hormon ). Jednou takovou tyrosin kinázou spojenou s receptorem je Janus kináza (JAK), z nichž mnohé jsou zprostředkovány STAT proteiny. (Vidět Cesta JAK-STAT.)
Histidinové specifické proteinové kinázy
Histidinkinázy jsou strukturně odlišné od většiny ostatních proteinových kináz a nacházejí se většinou v prokaryoty jako součást dvousložkových mechanismů přenosu signálu. Fosfátová skupina z ATP se nejprve přidá k histidinovému zbytku v kináze a později se přenese do aspartát zbytek na „přijímací doméně“ na jiném proteinu nebo někdy na samotné kináze. Aspartylfosfátový zbytek je poté aktivní v signalizaci.
Histidinkinázy se široce vyskytují u prokaryot, stejně jako u rostlin, hub a eukaryot. The pyruvátdehydrogenáza Rodina kináz u zvířat strukturně souvisí s histidinkinázami, ale místo toho fosforyluje serinové zbytky a pravděpodobně nepoužívá fosfo-histidinový meziprodukt.
Proteinové kinázy specifické pro kyselinu asparagovou / kyselinu glutamovou
![]() | Tato sekce potřebuje expanzi. Můžete pomoci přidávat k tomu. (Červen 2008) |
Smíšené kinázy
Některé kinázy mají smíšené aktivity kináz. Například, MEK (MAPKK), která je zapojena do MAP kináza kaskáda, je směs serin / threonin a tyrosin kináza, a proto je kináza dvojí specificity.
Inhibitory
Deregulovaná aktivita kinázy je častou příčinou onemocnění, zejména rakoviny, přičemž kinázy regulují mnoho aspektů, které řídí růst, pohyb a smrt buněk. Léky, které inhibují specifické kinázy, se vyvíjejí k léčbě několika nemocí a některá jsou v současné době klinicky používána, včetně Gleevecimatinib ) a Iressa (gefitinib ).
Kinázové testy a profilování
Vývoj léků pro inhibitory kinázy je zahájen od kinázové testy, sloučeniny olova jsou obvykle profilovány pro specifičnost před přechodem do dalších testů. Mnoho služeb profilování je k dispozici od fluorescenčních testů po detekce založené na radioizotopech, a konkurenční vazebné testy.
Reference
Bibliografie
- Vývoj signalizace proteinkinázy z kvasinek na člověka (pdf)
- Přehled inhibitorů signálních transdukčních proteinových kináz jako cílů léčby rakoviny
Poznámky
- ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (2002). "Proteinový kinázový doplněk lidského genomu". Věda. 298 (5600): 1912–1934. doi:10.1126 / science.1075762. PMID 12471243. S2CID 26554314.
- ^ Alberts, Bruce. Molekulární biologie buňky (Šesté vydání). New York. 819–820. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755.
- ^ Dhanasekaran N, Premkumar Reddy E (září 1998). „Signalizace duální specifičností kináz“. Onkogen. 17 (11 recenzí): 1447–55. doi:10.1038 / sj.onc.1202251. PMID 9779990.
- ^ Besant PG, Tan E, Attwood PV (březen 2003). "Savčí proteinové histidinkinázy". Int. J. Biochem. Cell Biol. 35 (3): 297–309. doi:10.1016 / S1357-2725 (02) 00257-1. PMID 12531242.
- ^ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ (2004). „Vysoko výkonná strukturní biologie při objevování léků: proteinové kinázy“. Curr. Pharm. Des. 10 (10): 1069–82. doi:10.2174/1381612043452695. PMID 15078142.
- ^ Hanks SK (2003). „Genomická analýza nadrodiny eukaryotických proteinových kináz: perspektiva“. Genome Biol. 4 (5): 111. doi:10.1186 / gb-2003-4-5-111. PMC 156577. PMID 12734000.
- ^ Hanks SK, Hunter T (květen 1995). "Proteinové kinázy 6. Nadčeleď eukaryotických proteinových kináz: struktura a klasifikace kinázové (katalytické) domény". FASEB J.. 9 (8): 576–96. doi:10.1096 / fasebj.9.8.7768349. PMID 7768349.
- ^ Hunter T (1991). "Klasifikace proteinových kináz". Pervitin Enzymol. Metody v enzymologii. 200: 3–37. doi:10.1016 / 0076-6879 (91) 00125-G. ISBN 9780121821012. PMID 1835513.
- ^ Hanks SK, Quinn AM (1991). "Databáze sekvencí katalytických domén proteinových kináz: identifikace konzervovaných znaků primární struktury a klasifikace členů rodiny". Pervitin Enzymol. Metody v enzymologii. 200: 38–62. doi:10.1016 / 0076-6879 (91) 00126-H. ISBN 9780121821012. PMID 1956325.
- ^ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (červenec 1991). "Krystalová struktura katalytické podjednotky cyklické adenosinmonofosfát-dependentní protein kinázy". Věda. 253 (5018): 407–14. doi:10.1126 / science.1862342. PMID 1862342.
- ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC. JNK: klíčový modulátor intracelulární signalizace. Biochemie (Mosc). Srpen 2004; 69 (8): 844-54. Posouzení. PMID: 15377263
- ^ Higashiyama S, Iwabuki H, Morimoto C, Hieda M, Inoue H, Matsushita N. Membránově ukotvené růstové faktory, rodina epidermálního růstového faktoru: mimo receptorové ligandy. Cancer Sci. Únor 2008; 99 (2): 214-20. Posouzení. PMID: 18271917
- ^ Carpenter G. Receptor EGF: spojitost pro obchodování a signalizaci. Biologické testy. 2000 srpen; 22 (8): 697-707. Posouzení. PMID: 10918300
externí odkazy
- Lidské a myší proteinové kinázy v UniProt: klasifikace a index
- Kinase.Com: Genomika, evoluce a rozsáhlá analýza proteinových kináz (nekomerční).
- KinMutBase: Registr mutací způsobujících onemocnění v doménách proteinových kináz
- Lidský kinom Manning et al.
- KLIFS (Kinase-Ligand Interaction Fingerprints and Structures) Database - analýza kinázových struktur a interakcí kinázových inhibitorů
- Orientace C1 domén proteinových kináz v membránách
- Orientace C2 domén proteinových kináz v membránách