Tyrosinkináza receptoru AXL - AXL receptor tyrosine kinase

AXL
Protein AXL PDB 2c5d.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyAXL, AZF, AZFA, SP3, AZF1, ARK, JTK11, Tyro7, UFO, AXL receptor tyrosinkináza
Externí IDOMIM: 109135 MGI: 1347244 HomoloGene: 7583 Genové karty: AXL
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for AXL
Genomic location for AXL
Kapela19q13.2Start41,219,223 bp[1]
Konec41,261,766 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE AXL 202685 s at fs.png

PBB GE AXL 202686 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

558

26362

Ensembl

ENSG00000167601

ENSMUSG00000002602

UniProt

P30530

Q00993

RefSeq (mRNA)

NM_001278599
NM_001699
NM_021913

NM_001190974
NM_001190975
NM_009465

RefSeq (protein)

NP_001265528
NP_001690
NP_068713

NP_001177903
NP_001177904
NP_033491

Místo (UCSC)Chr 19: 41,22 - 41,26 MbChr 7: 25,76 - 25,79 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor tyrosin-protein kinázy UFO je enzym že u lidí je kódován AXL gen.[5][6] Gen byl původně označen jako UFO, v narážce na neidentifikovanou funkci tohoto proteinu.[7] Avšak v letech od jeho objevu se díky výzkumu expresního profilu a mechanismu AXL stal stále atraktivnějším cílem, zejména pro léčbu rakoviny. V posledních letech se AXL ukázal jako klíčový zprostředkovatel imunitního úniku a rezistence na léky rakovinovými buňkami, což vedlo k agresivním a metastatickým rakovinám.[8]

AXL je povrch buňky receptor tyrosinkináza, součást rodiny kináz TAM včetně TYRO3 a MERTK.[Citace je zapotřebí ]

Genová a proteinová struktura

Gen Axl je evolučně konzervován mezi druhy obratlovců. Tento gen má dvě různé alternativně sestříhané varianty transkriptu.[6]

Protein kódovaný tímto genem je členem receptor tyrosinkinázy podčeleď. Přestože je protein Axl podobný ostatním receptorovým tyrosin kinázám, představuje jedinečnou strukturu extracelulární oblasti, která sousedí IgL a FNIII opakuje.[6]

Protein AXL se vyznačuje extracelulární strukturou skládající se ze dvou opakování podobných fibronektinu typu 3 a dvou opakování podobných imunoglobulinu spolu s jeho intracelulární doménou tyrosinkinázy.

AXL je v těsné blízkosti BCL3 onkogen, což je v 19q13.1-q13.2.[6]

Funkce

Receptor AXL přenáší signály z extracelulární matrix do cytoplazma vazbou růstových faktorů, jako je gen 6 specifický pro růst bílkovin závislý na růstu K (GAS6 ). Podílí se na stimulaci proliferace a přežití buněk. Proteolytické štěpení extracelulární domény AXL genem metaloproteinázy 10. ADAM a 17. ADAM může downregulovat tuto signalizační aktivitu.[9]

Signální dráhy aktivované za AXL zahrnují PI3K-AKT-mTOR, MEKERK, NF-kB a JAK / STAT.[10]

Tento receptor může také zprostředkovat agregaci buněk homofilní vazbou.[6]

Protein AXL je exprimován v normálních tkáních, zejména ve stromatu kostní dřeně a myeloidních buňkách a v nádorových buňkách a vaskulatuře nádoru.[11][12] U rakoviny je AXL exprimován na nádorových buňkách i na sousedních imunitních buňkách dendritické buňky, makrofágy, a NK buňky.

Axl je inhibitorem vrozená imunitní odpověď. Funkce aktivovaného AXL v normálních tkáních zahrnuje účinnou clearance apoptotického materiálu a tlumení zánětlivých odpovědí závislých na TLR a aktivitu přirozených zabíječských buněk.[13]

AXL je domnělou hnací silou různých buněčných procesů, které jsou rozhodující pro vývoj, růst a šíření nádorů, včetně proliferace, invazivity a migrace, přechod z epitelu na mezenchym, kmenovost, angiogeneze a imunitní modulace.[10] AXL byl implikován jako řidič rakoviny a koreloval se špatným přežitím u mnoha agresivních nádorů, včetně triple-negativního karcinomu prsu (TNBC), akutní myeloidní leukémie (AML), nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu a rakoviny vaječníků. , mezi ostatními.[14]

Klinický význam

Axl byl poprvé izolován v roce 1988 a identifikován jako onkogen při screeningu transformace genů u pacientů s a chronická myeloidní leukémie - to pokročilo do „vysoké krize“.[15] Od té doby byla zvýšená exprese AXL spojována s mnoha druhy rakoviny včetně rakovina plic, rakovina prsu, rakovina slinivky, rakovina vaječníků, rakovina tlustého střeva a melanom mimo jiné a prokázalo se, že mají silnou korelaci se špatnými výsledky přežití.[12]

Ukázalo se, že AXL je klíčovým činitelem rezistence na léky vůči cílené terapii, imunoterapii a chemoterapii na různých zvířecích modelech. Na základě současných znalostí role AXL v rezistenci na terapii pomohou budoucí studie k určení, zda má AXL translační aplikaci jako biomarker pro predikci terapeutické odpovědi na zavedené léky.

V poslední době se AXL podílí na chronických fibrotických onemocněních v několika orgánech, včetně jater.[16]

AXL může také hrát důležitou roli v Virus Zika infekce, která umožňuje vstup viru do hostitelských buněk.[17]

Jako drogový cíl

Studie ukázaly, že knockdown AXL vede k downregulaci transkripčních faktorů potřebných pro EMT, včetně Slug, Twist a Zeb1, a ke zvýšené expresi E-kadherinu.[18]

Klinické studie

Rakovina

Několik léků klasifikovaných jako „inhibitory AXL“ vstoupilo do klinických studií; mnoho z nich se však kromě AXL zaměřuje na více kinázových receptorů. Nejpokročilejší AXL selektivní inhibitor je bemcentinib (BGB324 nebo R428), orální malá molekula, která je v současné době ve více klinických studiích fáze II pro NSCLC, TNBC, AML a melanom. Bemcentinib je sledován jako monoterapie a jako kombinovaná léčba se stávajícími a nově se objevujícími cílenými terapiemi, imunoterapiemi a chemoterapií.

Monoklonální protilátka cílená na AXL (YW327.6S2) a klamný receptor AXL (GL2I.T) jsou v současné době v preklinickém vývoji. Kromě toho se očekává, že perorální inhibitor AXL (TP-0903) vstoupí do klinické studie fáze 1 v listopadu 2016 (u pokročilých solidních nádorů: NCT02729298).

Astellas Pharma právě testuje gilteritinib (ASP2215), duální FLT3 -AXL inhibitor tyrosinkinázy v Akutní myeloidní leukémie (AML). V roce 2017 získal gilteritinib FDA stav léčivých přípravků pro vzácná onemocnění pro AML.[19]

Tyto schválené léky a probíhající a probíhající klinické studie zdůrazňují potenciálně rozsáhlou bezpečnost a účinnost inhibice AXL.[10]

Interakce

Ukázalo se, že tyrosinkináza receptoru AXL komunikovat s TENC1.[20]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167601 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002602 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ O'Bryan JP, Frye RA, Cogswell PC, Neubauer A, Kitch B, Prokop C, Espinosa R, Le Beau MM, Earp HS, Liu ET (říjen 1991). „Axl, transformující gen izolovaný z primárních lidských myeloidních leukemických buněk, kóduje novou receptorovou tyrosinkinázu“. Molekulární a buněčná biologie. 11 (10): 5016–31. doi:10.1128 / mcb.11.10.5016. PMC  361494. PMID  1656220.
  6. ^ A b C d E „Entrez Gene: AXL AXL receptor tyrosinkináza“.
  7. ^ Janssen JW, Schulz AS, Steenvoorden AC, Schmidberger M, Strehl S, Ambros PF, Bartram CR (1991). "Nový domnělý receptor tyrosinkinázy s onkogenním potenciálem". Onkogen. 6 (11): 2113–20. PMID  1834974.
  8. ^ Davidsen, Kjersti T .; Haaland, Gry S .; Lie, Maria K .; Lorens, James B. (2017). Úloha tyrosinkinázy receptoru Axl v plasticitě nádorových buněk a terapeutické odolnosti. In: Akslen L., Watnick R. (eds) Biomarkers of the Tumor Microenvironment. Springer, Cham. str. 351–376. ISBN  978-3-319-39147-2.
  9. ^ Miller MA, Oudin MJ, Sullivan RJ, Wang SJ, Meyer AS, Im H, Frederick DT, Tadros J, Griffith LG, Lee H, Weissleder R, Flaherty KT, Gertler FB, Lauffenburger DA (2016). „Snížené proteolytické vylučování receptorových tyrosinkináz je posttranslační mechanismus rezistence na inhibitory kinázy“. Objev rakoviny. 6 (4): 382–99. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0933. PMC  5087317. PMID  26984351.
  10. ^ A b C Gay, Carl M; Balaji, Kavitha; Byers, Lauren Averett (2017). „Dát AXL sekeru: cílení na AXL v lidské malignitě“. British Journal of Cancer. 116 (4): 415–423. doi:10.1038 / bjc.2016.428. ISSN  0007-0920. PMC  5318970. PMID  28072762.
  11. ^ Neubauer A, Fiebeler A, Graham DK, O'Bryan JP, Schmidt CA, Barckow P, Serke S, Siegert W, Snodgrass HR, Huhn D (1994). "Exprese axl, transformujícího receptoru tyrosinkinázy, v normální a maligní krvetvorbě". Krev. 84 (6): 1931–41. doi:10.1182 / krev.V84.6.1931.1931. PMID  7521695.
  12. ^ A b Shieh YS, Lai CY, Kao YR, Shiah SG, Chu YW, Lee HS, Wu CW (2005). "Exprese axl v plicním adenokarcinomu a korelace s progresí nádoru". Neoplazie. 7 (12): 1058–64. doi:10.1593 / neo.05640. PMC  1501169. PMID  16354588.
  13. ^ Rothlin CV, Ghosh S, Zuniga EI, Oldstone MB, Lemke G (2007). „TAM receptory jsou pleiotropní inhibitory vrozené imunitní odpovědi“. Buňka. 131 (6): 1124–36. doi:10.1016 / j.cell.2007.10.034. PMID  18083102. S2CID  12908403.
  14. ^ Vajkoczy P, Knyazev P, Kunkel A, Capelle HH, Behrndt S, von Tengg-Kobligk H, Kiessling F, Eichelsbacher U, Essig M, Číst TA, Erber R, Ullrich A (duben 2006). „Dominantní negativní inhibice receptoru tyrosinkinázy Axl potlačuje růst a invazi buněk mozkových nádorů a prodlužuje přežití“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (15): 5799–804. doi:10.1073 / pnas.0510923103. PMC  1458653. PMID  16585512.
  15. ^ Liu E, Hjelle B, Bishop JM (1988). „Transformace genů v chronické myeloidní leukémii“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85 (6): 1952–6. doi:10.1073 / pnas.85.6.1952. PMC  279899. PMID  3279421.
  16. ^ Bárcena C, Stefanovic M, Tutusaus A, Joannas L, Menéndez A, García-Ruiz C, Sancho-Bru P, Marí M, Caballeria J, Rothlin CV, Fernández-Checa JC, de Frutos PG, Morales A (2015). „Dráha Gas6 / Axl je aktivována při chronickém onemocnění jater a její cílení snižuje fibrózu prostřednictvím inaktivace jaterních hvězdicových buněk“. Journal of Hepatology. 63 (3): 670–678. doi:10.1016 / j.jhep.2015.04.013. ISSN  1934-5909. PMC  4543529. PMID  25908269.
  17. ^ Nowakowski TJ, Pollen AA, Di Lullo E, Sandoval-Espinosa C, Bershteyn M, Kriegstein AR (2016). „Expresní analýza zdůrazňuje, že AXL je kandidátním receptorem pro vstup virů Zika do nervových kmenových buněk“. Buňková kmenová buňka. 18 (5): 591–596. doi:10.1016 / j.stem.2016.03.012. ISSN  1934-5909. PMC  4860115. PMID  27038591.
  18. ^ Asiedu MK, Beauchamp-Perez FD, Ingle JN, Behrens MD, Radisky DC, Knutson KL (2014). „AXL indukuje přechod z epitelu do mezenchymu a reguluje funkci kmenových buněk rakoviny prsu“. Onkogen. 33 (10): 1316–24. doi:10.1038 / dne 20. 2013.57. PMC  3994701. PMID  23474758.
  19. ^ Nam, James (20. července 2017). „Gilteritinib udělil status léku na vzácná onemocnění pro akutní myeloidní leukémii“. Poradce pro léčbu rakoviny. Haymarket Media Inc.
  20. ^ Hafizi S, Alindri F, Karlsson R, Dahlbäck B (prosinec 2002). „Interakce tyrosinkinázy receptoru Axl s C1-TEN, novým proteinem obsahujícím doménu C1 s homologií s tensinem“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 299 (5): 793–800. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02718-3. PMID  12470648.

Další čtení

externí odkazy