PDGFRA - PDGFRA - Wikipedia

PDGFRA, tj. receptor růstového faktoru A odvozený z krevních destiček, také nazývané PDGFRα, tj. receptor destičkového růstového faktoru αnebo CD140a tj. Klastr diferenciace 140a, je receptor nachází se na povrchu široké škály typů buněk. Tento receptor se váže na určité izoformy z růstové faktory odvozené z krevních destiček (PDGF) a tím se aktivně stimuluje buněčná signalizace cesty, které vyvolávají reakce, jako je buněčný růst a diferenciace. Receptor je rozhodující pro vývoj určitých tkání a orgánů během embryogeneze a pro udržování těchto tkání a orgánů, zejména hematologické tkáně, po celý život. Mutace v genu, který kóduje PDGFRA, tj PDGFRA gen, jsou spojeny s řadou klinicky významných novotvary.

Celková struktura

Tento gen kóduje typickou receptorovou tyrosinkinázu, kterou je transmembránový protein skládající se z domény vázající extracelulární ligand, transmembránové domény a intracelulární domény tyrosinkinázy. Molekulová hmotnost zralého, glykosylovaného proteinu PDGFRa je přibližně 170 kDA. receptor buněčného povrchu tyrosinkinázy pro členy rodiny růstových faktorů odvozených z krevních destiček.

Režimy aktivace

Aktivace PDGFRa vyžaduje deprese aktivity kinázy receptoru. Ligand pro PDGFRa (PDGF) toho dosahuje v průběhu sestavování dimeru PDGFRa. Čtyři z pěti izoforem PDGF aktivují PDGFRa (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB a PDGF-C). Aktivovaný receptor fosforyluje sám sebe a další proteiny, a tím zapojuje intracelulární signální dráhy, které spouští buněčné reakce, jako je migrace a proliferace.

Existují také režimy nezávislé na PDGF potlačování kinázové aktivity PDGFRa, a tedy její aktivace. Například nucení PDGFRa do těsné vzájemné blízkosti nadměrnou expresí nebo protilátkami namířenými proti extracelulární doméně. Alternativně mutace v kinázové doméně, které stabilizují aktivní konformaci kinázy, vedou ke konstitutivní aktivaci. Nakonec růstové faktory mimo rodinu PDGFR (jiné než PDGF) aktivují PDGFRa nepřímo.[1] Non-PDGF se vážou na své vlastní receptory, které spouští intracelulární události, které potlačují kinázovou aktivitu PDGFRa monomerů. Mezi intracelulární události, kterými non-PDGF nepřímo aktivují PDGFRa, patří zvýšení reaktivních forem kyslíku, které aktivují kinázy rodiny Src, které fosforylují PDGFRa.

Režim aktivace určuje dobu, po kterou PDGFRα zůstane aktivní. Režim zprostředkovaný PDGF, který dimerizuje PDGFRa, urychluje internalizaci a degradaci aktivovaného PDGFRa, takže poločas PDGF-aktivovaného PDGFRa je přibližně 5 minut.[2][3] Trvalá aktivace PDGFRa (poločas větší než 120 minut) nastává, když jsou aktivovány monomery PDGFRa.[4]

Role ve fyziologii / patologii

Důležitost PDGFRA během vývoje je zřejmá z pozorování, že většině myší chybí funkce Pdgfra gen vyvine nepřeberné množství embryonálních defektů, z nichž některé jsou smrtelné; mutantní myši vykazují defekty v ledvinových glomerulech kvůli nedostatku mezangiální buňky ale také trpí špatně definovanou krevní vadou charakterizovanou trombocytopenický, sklon ke krvácení a těžká anémie, která může být způsobena ztrátou krve. Myši umírají při narození nebo krátce před jeho narozením.[5] PDGF-A a PDGF-C se zdají být důležitými aktivátory PDGFRa během vývoje, protože myši postrádající funkční geny pro oba tyto ligandy aktivující PDGFRA, tj. Pdgfa/Pdgfc- myši s dvojitou nulou vykazují podobné vady jako Pdgra nulové myši.[6] U myší geneticky upravených tak, aby exprimovaly konstitutivně (tj. Nepřetržitě) aktivovaný receptor mutantu PDGFRa, se nakonec vyvine fibróza v kůži a v několika vnitřních orgánech.[7] Studie naznačují, že PDGFRA hraje zásadní roli ve vývoji a fungování mezodermální tkáně, např. krvinky, pojivová tkáň a mezangiální buňky.

Klinický význam

Mutace PDGFRA

Myeloidní a lymfoidní buňky

Somatické mutace které způsobí fúzi PDGFRA Gen s určitými jinými geny se vyskytuje v hematopoetické kmenové buňky a způsobit hematologická malignita v klonální hypereosinofilie třída malignit. Tyto mutace vytvářejí fúzované geny které kódují chimérické proteiny které mají nepřetržitě aktivní derivaci PDGFRA tyrosinkináza. Tím neustále stimulují růst a proliferaci buněk a vedou k rozvoji leukémie, lymfomy, a myelodysplastické syndromy které jsou běžně spojovány s hypereosinofilie a proto je považován za podtyp klonální eozinofilie. V nejběžnější z těchto mutací je PDGFRA Gen na lidském chromozomu 4 v poloze q12 (označený jako 4q12) se fúzuje s FIP1L1 gen se také nachází v poloze 4q12. Tato intersticiální (tj. Na stejném chromozomu) fúze vytváří a FIP1L1-PDGFRA fúzní gen, přičemž obvykle ztrácí intervenující genetický materiál, obvykle včetně buď CHIC2[8] nebo LNX gen. Fúzovaný gen kóduje protein FIP1L1-PDGFRA, který způsobuje: a) chronický eosinofilie který postupuje do chronická eozinofilní leukémie; b) forma myeloproliferativní novotvar /myeloblastická leukémie spojené s malou nebo žádnou eozinofilií; C) T-lymfoblastická leukémie / lymfom spojené s eosinofilií; d) myeloidní sarkom s eozinofilií (viz FIP1L1-PDGFRA fúzní geny ); nebo e) směsi těchto forem. Variace typu vytvářeného malignity pravděpodobně odrážejí konkrétní typ (typy) hematopoetických kmenových buněk, které mutaci nesou.[9][10][11][12] The PDGFRA Gen může také mutovat prostřednictvím kteréhokoli z několika translokace chromozomů k vytvoření fúzních genů, které, jako Fip1l1-PDGFRA fúzní gen, kóduje fúzní protein, který má trvale aktivní tyrosinkinázu související s PDGFRA a způsobuje myeloidní a / nebo lymfoidní malignity. Tyto mutace, včetně Fip1l1-PDGFRA mutace spolu s chromozomální polohou PDGFRA 'Partner a označení použité k identifikaci fúzovaného genu jsou uvedeny v následující tabulce.[9][10][13][14]

GenmístonotacegenmístonotaceGenmístonotacegenmístonotacegenmístonotace
FIP1L14q12t (4; 4) (q12; q12)KIF5B10p11t (4; 11) (q12; p11)CDK5RAP29q33t (5; 9) (q12; q33)STRN2p24t (2; 4) (q24-p12)ETV612p13.2(4; 12) (q2? 3; p1? 2)
FOXP13p14t (3; 4) (q14; p12TNKS210q23t (4; 10) (q12; q23)BCR22q11t (4; 22) (q12; q11)JAK29p34t (4; 9) (q12-p34

Pacienti postižení kteroukoli z těchto translokačních mutací, podobní těm postiženým intersticiální PDGFRA-FIP1l1 fúzní gen: A) přítomné s nálezy chronické eozinofilie, hypereosinofilie, hypereosinofilního syndromu nebo chronické eozinofilní leukémie; myeloproliferativní novotvar / myeloblastická leukémie; T-lymfoblastická leukémie / lymfom; nebo myeloidní sarkom; b) jsou diagnostikováni cytogeneticky, obvykle analýzami, které detekují hraniční hodnoty v krátkém rameni chromozomu 4 pomocí Fluorescence in situ hybridizace; a C) tam, kde jsou léčeny (mnoho translokací je extrémně vzácných a nebyly plně testovány na citlivost na léky), dobře reagují nebo se předpokládá, že budou dobře reagovat na imatinib terapie popsaná pro léčbu nemocí způsobených FIP1L1-PDGFRA fúzní geny.[9][10][11]

Gastrointestinální trakt

Aktivační mutace v PDGFRA se také podílejí na vývoji 2–15% nejčastějších mezenchymální novotvar gastrointestinální trakt (GI trakt), viz., Gastrointestinální stromální nádory nebo (GIST). GIST nádory jsou sarkomy odvozený z pojivové tkáně GI traktu, zatímco většina nádorů GI traktu je adenokarcinomy odvozené z traktu epitel buňky. GIST nádory se vyskytují v celém GI traktu, ale většina (66%) se vyskytuje v žaludku a při vývoji mají nižší maligní potenciál než GIST tumory nalezené jinde v GI traktu. Nejběžnější mutace PDGFRA nalezené v nádorech GIST se vyskytují v exon 18 a předpokládá se, že stabilizují tyrosinkinázu PDGFRA v aktivované konformaci. Jedna mutace, D842V, v tomto exonu představuje> 70% nádorů GIST. Další nejčastější mutace tumoru GIST se vyskytuje v exonu 18, tvoří <1% nádorů GIST a je delecí kodony 842 až 845. Exon 12 je druhým nejčastěji mutovaným exonem PDGFRA v GIST, který se nachází v ~ 1% nádorů GIST. Mutace v exonu 14 PDGFRA se vyskytují u <1% nádorů GIST. Zatímco někteří PDGFRA mutace indukované nádory GIST jsou citlivé na inhibitor tyrosinkinázy, imatinib, nejběžnější mutace D842V, stejně jako některé velmi vzácné mutace, jsou rezistentní vůči tomuto léku: medián celkového přežití je uváděn pouze u 12,8 měsíce u pacientů, jejichž tumory nesou mutaci D842V ve srovnání s 48–60 měsíci u velké série imatinib - léčeni pacienti s jinými typy mutací GIST. V důsledku toho je důležité definovat přesnou povahu PDGFR-indukované mutantní tumory GIST za účelem výběru vhodné terapie, zejména proto, že nový inhibitor selektivní kinázy PDGFRA, crenolanib, je předmětem výzkumu pro léčbu D842V indukovaných a dalších imatinib-rezistentních nádorů GIST.[15] Randomizovaná studie testující účinnost crenolanibu u pacientů s nádory GIST nesoucích mutaci D842V je předmětem náboru.[16]

Olaratumab (LY3012207) je lidský IgG1 monoklonální protilátka navržen tak, aby se vážil na lidský PDGFRa s vysokou afinitou a blokoval vazby PDGF-AA, PDGF-BB a PDGF-CC na receptor. Četné studie, které ji používají k léčbě sarkomů měkkých tkání, včetně GIST, stále probíhají. Studie GRIST se zaměřily na neoperovatelné, metastatické a / nebo rekurentní onemocnění a testovaly olagatumad s Doxorubicin versus doxorubicin.[17] Spojené státy FDA udělil souhlas s použitím terapie olaratumab-dcoxorbicinem u sarkomů měkkých tkání v rámci svého programu zrychleného schvalování na základě výsledků studie fáze II (NCT01185964). Kromě toho Evropská agentura pro léčivé přípravky udělil podmíněné schválení pro olaratumab v této indikaci v listopadu 2016 na základě přezkumu v rámci programu zrychleného hodnocení EMA.[18]

Nervový systém

Zisk funkce Mutace H3K27M v proteinu histon H3 vést k deaktivaci polycomb represivní komplex 2 (PRC2) methyltransferáza a vyústí v globální hypomethylace z H3K27me3 a transkripční dereprese potenciálu onkogeny. Asi 40% těchto mutací je spojeno se ziskem funkce nebo zesílení mutace v PDGFRA gen v případech pediatrické difúze Gliomy z pons. Ukazuje se, že samotné počáteční mutace histonu H3 jsou nedostatečné, ale spíše vyžadují spolupracující sekundární mutace, jako je PDGFRA-aktivační mutace nebo PDGFRA amplifikace k rozvoji tohoto typu nádoru na mozku.[19] V malé nerandomizované studijní studii byla léčba imatinibem u pacientů s glioblastom vybráno na základě toho, že v bioptické tkáni mají tyrosinkinázy inhibující imatinib, způsobilo marginální zlepšení onemocnění ve srovnání s podobnou léčbou pacientů s neselektovaným rekurentním glioblastomem. To naznačuje, že subpopulace pacientů s nadměrnou nadměrnou aktivitou související s PDGFRA nebo jinou tyrosinkinázou mohou mít z léčby imatinibem prospěch.[20] S použitím imatinibu bylo provedeno několik klinických studií fáze I a fáze II glioma / glioblastom, ale nebyly hlášeny žádné rozhodující následné studie fáze III.[21]

Interakce

Bylo prokázáno, že PDGFRA komunikovat s:

Poznámky

Viz také

Reference

  1. ^ Lei, Hetian; Kazlauskas, Andrius (2009). „Růstové faktory mimo rodinu růstových faktorů odvozených z krevních destiček (PDGF) využívají reaktivní druhy kyslíku / kinázy rodiny Src k aktivaci PDGF receptoru α a tím podporují šíření a přežití buněk“. Journal of Biological Chemistry. 284 (10): 6329–36. doi:10,1074 / jbc.M808426200. PMC  2649107. PMID  19126548.
  2. ^ Rosenkranz, Stephan; Ikuno, Yasushi; Leong, Fee Lai; Klinghoffer, Richard A; Miyake, Sachiko; Band, Hamid; Kazlauskas, Andrius (2000). "Src rodiny kinázy negativně regulují růstový faktor odvozený z krevních destiček a na receptoru závislou signalizaci a progresi nemoci". Journal of Biological Chemistry. 275 (13): 9620–7. doi:10.1074 / jbc.275.13.9620. PMID  10734113.
  3. ^ Avrov, Kirill; Kazlauskas, Andrius (2003). "Role c-Src při internalizaci receptoru růstového faktoru α z destiček". Experimentální výzkum buněk. 291 (2): 426–34. doi:10.1016 / j.yexcr.2003.08.001. PMID  14644164.
  4. ^ Lei, H; Kazlauskas, A (2013). „Reaktivní druh kyslíku zprostředkovaný, sebezachovávající se smyčka trvale aktivuje receptory růstových faktorů odvozené z krevních destiček“. Molekulární a buněčná biologie. 34 (1): 110–22. doi:10.1128 / MCB.00839-13. PMC  3911282. PMID  24190966.
  5. ^ Soriano, P (1994). "Abnormální vývoj ledvin a hematologické poruchy u myší s mutantem PDGF beta-receptoru". Geny a vývoj. 8 (16): 1888–96. doi:10.1101 / gad.8.16.1888. PMID  7958864.
  6. ^ Ding, Hao; Wu, Xiaoli; Boström, Hans; Kim, Injune; Wong, Nicole; Tsoi, Bonny; O'Rourke, Meredith; Koh, Gou Young; Soriano, Philippe; Betsholtz, Christer; Hart, Thomas C; Marazita, Mary L; Field, L L; Tam, Patrick PL; Nagy, Andras (2004). „Specifický požadavek na PDGF-C při tvorbě patra a signalizaci PDGFR-α“. Genetika přírody. 36 (10): 1111–6. doi:10.1038 / ng1415. PMID  15361870.
  7. ^ Olson, Lorin E; Soriano, Philippe (2009). „Zvýšená aktivace PDGFRα narušuje vývoj pojivové tkáně a podporuje systémovou fibrózu“. Vývojová buňka. 16 (2): 303–13. doi:10.1016 / j.devcel.2008.12.003. PMC  2664622. PMID  19217431.
  8. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/26511[úplná citace nutná ]
  9. ^ A b C Vega, F; Medeiros, L. J; Bueso-Ramos, C.E .; Arboleda, P; Miranda, R. N (2015). „Hematolymphoidní novotvary spojené s přesmyky PDGFRA, PDGFRB a FGFR1“. American Journal of Clinical Pathology. 144 (3): 377–92. doi:10.1309 / AJCPMORR5Z2IKCEM. PMID  26276769.
  10. ^ A b C Reiter, Andreas; Gotlib, Jason (2017). „Myeloidní novotvary s eozinofilií“. Krev. 129 (6): 704–714. doi:10.1182 / krev-2016-10-695973. PMID  28028030.
  11. ^ A b Gotlib, Jason (2015). „Eozinofilní poruchy definované Světovou zdravotnickou organizací: aktuální informace o diagnostice, stratifikaci rizik a řízení z roku 2015“. American Journal of Hematology. 90 (11): 1077–89. doi:10.1002 / ajh.24196. PMID  26486351.
  12. ^ Boyer, Daniel F (2016). „Hodnocení krve a kostní dřeně pro eosinofilii“. Archivy patologie a laboratorní medicíny. 140 (10): 1060–7. doi:10.5858 / arpa.2016-0223-RA. PMID  27684977.
  13. ^ Appiah-Kubi, Kwaku; Lan, Ting; Wang, Ying; Qian, Hai; Wu, min .; Yao, Xiaoyuan; Wu, Yan; Chen, Yongchang (2017). „Destičkové receptory růstových faktorů (PDGFR), které se účastní fúzních genů v hematologických malignitách“. Kritické recenze v onkologii / hematologii. 109: 20–34. doi:10.1016 / j.critrevonc.2016.11.008. PMID  28010895.
  14. ^ De Braekeleer, Etienne; Douet-Guilbert, Nathalie; Morel, Frédéric; Le Bris, Marie-Josée; Basinko, Audrey; De Braekeleer, Marc (2012). „Fúzní geny ETV6 u hematologických malignit: přehled“. Výzkum leukémie. 36 (8): 945–61. doi:10.1016 / j.leukres.2012.04.010. PMID  22578774.
  15. ^ Barnett, Christine M; Corless, Christopher L; Heinrich, Michael C (2013). "Gastrointestinální stromální nádory". Hematologické / onkologické kliniky Severní Ameriky. 27 (5): 871–88. doi:10.1016 / j.hoc.2013.07.003. PMID  24093165.
  16. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=crenolanib&Search=Search[úplná citace nutná ]
  17. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=+olaratumab+&Search=Search[úplná citace nutná ]
  18. ^ Shirley, Matt (2016). „Olaratumab: První globální schválení“. Drogy. 77 (1): 107–12. doi:10.1007 / s40265-016-0680-2. PMID  27995580.
  19. ^ Vanan, Magimairajan Issai; Underhill, D. Alan; Eisenstat, David D (2017). „Cílení na epigenetické dráhy při léčbě pediatrických difúzních (vysoce kvalitních) gliomů“. Neuroterapeutika. 14 (2): 274–283. doi:10.1007 / s13311-017-0514-2. PMC  5398987. PMID  28233220.
  20. ^ Hassler, Marco; Vedadinejad, Mariam; Flechl, Birgit; Haberler, Christine; Preusser, Matthias; Hainfellner, Johannes; Wöhrer, Adelheid; Dieckmann, Karin; Rössler, Karl; Kast, Richard; Marosi, Christine (2014). "Odpověď na imatinib jako funkce exprese cílové kinázy v rekurentním glioblastomu". SpringerPlus. 3: 111. doi:10.1186/2193-1801-3-111. PMC  4320134. PMID  25674429.
  21. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=+imatinib+and+glioma&Search=Search[úplná citace nutná ]
  22. ^ Yokote, Koutaro; Hellman, Ulf; Ekman, Simon; Saito, Yuji; Rönnstrand, Lars; Saito, Yasushi; Heldin, Carl-Henrik; Mori, Seijiro (1998). „Identifikace Tyr-762 v destičkovém růstovém faktoru α-receptoru jako vazebném místě pro proteiny Crk“. Onkogen. 16 (10): 1229–39. doi:10.1038 / sj.onc.1201641. PMID  9546424.
  23. ^ Matsumoto, Taro; Yokote, Koutaro; Vezměte, Ayako; Takemoto, Minoru; Asaumi, Sunao; Hashimoto, Yuko; Matsuda, Michiyuki; Saito, Yasushi; Mori, Seijiro (2000). „Diferenciální interakce proteinu adaptéru CrkII s destičkovým růstovým faktorem α- a β-receptory je určena jeho vnitřní tyrosinovou fosforylací“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 270 (1): 28–33. doi:10,1006 / bbrc.2000.2374. PMID  10733900.
  24. ^ Yamamoto, Manabu; Toya, Yoshiyuki; Jensen, Roy A; Ishikawa, Yoshihiro (1999). „Caveolin je inhibitor signalizace receptoru růstového faktoru odvozeného z krevních destiček“. Experimentální výzkum buněk. 247 (2): 380–8. doi:10.1006 / excr.1998.4379. PMID  10066366.
  25. ^ Bonita, DP; Miyake, S; Lupher, ML; Langdon, WY; Band, H (1997). „Fosfotyrosinová vazebná doména závislá upregulace signální kaskády alfa receptoru růstového faktoru odvozeného z destiček transformací mutantů Cbl: Důsledky pro funkci Cbl a onkogenicitu“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (8): 4597–610. doi:10,1128 / mcb.17.8.4597. PMC  232313. PMID  9234717.
  26. ^ Gilbertson, Debra G; Duff, Meghan E; West, James W; Kelly, James D; Sheppard, Paul O; Hofstrand, Philip D; Gao, Zeren; Shoemaker, Kimberly; Bukowski, Thomas R; Moore, Margaret; Feldhaus, Andrew L; Humes, Jacqueline M; Palmer, Thomas E; Hart, Charles E (2001). „Destičkový růstový faktor C (PDGF-C), nový růstový faktor, který se váže na PDGF α a β receptor“. Journal of Biological Chemistry. 276 (29): 27406–14. doi:10,1074 / jbc.M101056200. PMID  11297552.
  27. ^ Rupp, Eva; Siegbahn, Agneta; Ronnstrand, Lars; Wernstedt, Christer; Claesson-Welsh, Lena; Heldin, Carl-Henrik (1994). „Unikátní autofosforylační místo v receptoru alfa růstového faktoru odvozeného z krevních destiček z komplexu heterodimerního receptoru“. European Journal of Biochemistry. 225 (1): 29–41. doi:10.1111 / j.1432-1033.1994.00029.x. PMID  7523122.
  28. ^ Seifert, R. A; Hart, C.E .; Phillips, P.E .; Forstrom, J. W; Ross, R; Murray, M. J; Bowen-Pope, D.F (1989). „Dvě různé podjednotky se sdružují a vytvářejí receptory růstových faktorů odvozené od izoforem z růstových faktorů. The Journal of Biological Chemistry. 264 (15): 8771–8. PMID  2542288.
  29. ^ Eriksson, Anders; Nånberg, Eewa; Rönnstrand, Lars; Engström, Ulla; Hellman, Ulf; Rupp, Eva; Carpenter, Graham; Heldin, Carl-Henrik; Claesson-Welsh, Lena (1995). „Demonstrace funkčně odlišných interakcí mezi fosfolipázou C-γ a dvěma typy receptorů růstových faktorů odvozených z krevních destiček“. Journal of Biological Chemistry. 270 (13): 7773–81. doi:10.1074 / jbc.270.13.7773. PMID  7535778.
  30. ^ Maudsley, S; Zamah, A. M; Rahman, N; Blitzer, J. T; Luttrell, L. M; Lefkowitz, R. J; Hall, R. A (2000). „Asociace receptoru růstového faktoru odvozeného z krevních destiček s regulačním faktorem potencuje aktivitu receptoru Na + / H +“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (22): 8352–63. doi:10,1128 / mcb.20.22.8352-8363.2000. PMC  102142. PMID  11046132.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.