Missense mutace - Missense mutation

v genetika, a missense mutace je bodová mutace ve kterém změna jediného nukleotidu vede k a kodon že kódy pro jiný aminokyselina.[1] Je to typ nesynonymní substituce.

Substituce proteinu z mutací DNA

Tento obrázek ukazuje příklad mutace missense. Jeden z nukleotidů (adenin) je v sekvenci DNA nahrazen jiným nukleotidem (cytosin). To má za následek začlenění nesprávné aminokyseliny (prolin) do proteinové sekvence.

Missense mutace označuje změnu jedné aminokyseliny v proteinu, která vzniká v důsledku a bodová mutace v jednom nukleotidu. Missense mutace je typ nesynonymní substituce v sekvenci DNA. Dva další typy nesynonymních substitucí jsou nesmyslné mutace - ve kterém je kodon změněn na předčasný stop kodon což má za následek zkrácení výsledného protein - a nonstop mutace - ve kterém má vymazání stop kodonu za následek delší nefunkční protein.

Missense mutace mohou způsobit, že výsledný protein bude nefunkční,[2] a takové mutace jsou zodpovědné za lidská onemocnění, jako je Epidermolysis bullosa, srpkovitá nemoc, a SOD1 zprostředkovaný ALS.[3]

V nejběžnější variantě srpkovité nemoci, 20. nukleotid genu pro řetězec beta z hemoglobin je změněn z kodon GAG na GTG. Tedy 6. aminokyselina kyselina glutamová je nahrazeno valin - označován jako mutace „E6V“ - a protein je dostatečně pozměněn, aby způsobil srpkovitou chorobu.[4]

Ne všechny missense mutace vedou ke znatelným změnám proteinů. Aminokyselina může být nahrazena aminokyselinou s velmi podobnými chemickými vlastnostmi, v takovém případě může protein stále fungovat normálně; toto se nazývá neutrální, „tichá“, „tichá“ nebo konzervativní mutace. Alternativně by aminokyselinová substituce mohla nastat v oblasti proteinu, která významně neovlivňuje sekundární strukturu nebo funkci proteinu. Když může být aminokyselina kódována více než jedním kodonem (tzv. „Degenerované kódování“), mutace v kodonu nemusí způsobit žádnou změnu v translaci; to by bylo synonymní substituce a ne mutace missense.

Příklad

Divoký typ (vlevo) a mutovaný (vpravo) forma laminu A (pdb id: 1IFR). Normálně se tvoří arginin 527 (modrý) solný most s glutamátem 527 (purpurová), ale substituce R527L má za následek narušení této interakce (leucin má nepolární ocas, a proto nemůže vytvářet statický solný můstek).
    DNA: 5 '- AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3 '3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5 'mRNA: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3 'Protein: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

LMNA missense mutace (c.1580G> T) zavedená v genu LMNA - poloha 1580 (nt) v sekvenci DNA (CGT) způsobující guanin být nahrazen tymin, čímž se získá CTT v sekvenci DNA. To má za následek na úrovni bílkovin v nahrazení arginin podle leucin na pozici 527.[5] To vede ke zničení solný most a destabilizace struktury. Na fenotyp úroveň se projevuje překrýváním mandibuloakrální dysplázie a syndrom progerie.

Výsledný transkript a proteinový produkt jsou:

    DNA: 5 '- AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3 '3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5 'mRNA: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3 'Protein: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Experimentální analýza

Missense mutace spojené s rakovinou mohou vést k drastické destabilizaci výsledného proteinu.[6] V roce 2012 byla navržena metoda prověřování těchto změn rychlá paralelní proteolýza (FASTpp).[7]

Viz také

Reference

  1. ^ "Definice mutace Missense". Lékařský slovník MedTerms. MedicineNet. 19. 3. 2012.
  2. ^ Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1. ledna 2011). „Pokazená porucha: jak vedou mutace missense v tumor supresorovém proteinu APC k rakovině?“. Molekulární rakovina. 10 (1): 101. doi:10.1186/1476-4598-10-101. PMC  3170638. PMID  21859464.
  3. ^ Boillée, S; Vande Velde, C; Cleveland, D. W. (2006). „ALS: Onemocnění motorických neuronů a jejich neuronálních sousedů“. Neuron. 52 (1): 39–59. doi:10.1016 / j.neuron.2006.09.018. PMID  17015226.
  4. ^ "141900 Hemoglobin - Beta Locus; HBB: .0243 Hemoglobin S. Sickle Cell Anemia, included. Malárie, Odolnost, včetně. HBB, GLU6VAL - 141900.0243". Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM).
  5. ^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). „Nová homozygotní mutace LMNA p.Arg527Leu ve dvou nepříbuzných egyptských rodinách způsobuje překrývající se mandibuloakrální dysplazie a syndrom progerie“. Eur J Hum Genet. 20 (11): 1134–40. doi:10.1038 / ejhg.2012.77. PMC  3476705. PMID  22549407.
  6. ^ Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23. prosince 1997). "Termodynamická stabilita divokého typu a mutantní základní domény p53". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (26): 14338–42. doi:10.1073 / pnas.94.26.14338. PMC  24967. PMID  9405613.
  7. ^ Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). „Stanovení biofyzikální stability proteinu v lyzátech rychlou proteolýzou, FASTpp“. PLOS ONE. 7 (10): e46147. doi:10.1371 / journal.pone.0046147. PMC  3463568. PMID  23056252.

externí odkazy