Midkine - Midkine
Midkine (MK nebo MDK), také známý jako neurit faktor podporující růst 2 (NEGF2), je protein že u lidí je kódován MDK gen.[5]
Midkine je základní heparin -vazba růstový faktor s nízkou molekulovou hmotností a tvoří rodinu s pleiotrofin (NEGF1, 46% homologní s MK). Je to nonglykosylovaný protein, složený ze dvou domén držených disulfidové můstky. Je to vývojově důležité kyselina retinová - genový produkt reagující silně během střední-gestace, odtud název středníkrávy. Omezeno hlavně na určité tkáně u normálního dospělého, je silně indukováno během onkogeneze, zánět a opravy tkání.
MK je pleiotropní, schopné vykonávat činnosti, jako je proliferace buněk, migrace buněk, angiogeneze a fibrinolýza. Molekulární komplex obsahující tyrosin fosfatázu receptorového typu zeta (PTPζ ), protein související s receptorem lipoproteinů s nízkou hustotou (LRP1 ), anaplastická leukémie kináza (ALK ) a syndekany je považován za jeho receptor.[6]
Role v rakovině
Zdá se, že MK zvyšuje angiogenní a proliferativní aktivity rakovinných buněk.[7] Bylo zjištěno, že exprese MK (exprese mRNA a proteinu) je zvýšená u mnoha typů rakoviny, jako je neuroblastom, glioblastom, Wilmsovy nádory, papilární karcinomy štítné žlázy,[7] rakoviny tlustého střeva, jater, vaječníků, močového měchýře, prsu, plic, jícnu, žaludku a prostaty.[8] Sérové MK u normálních jedinců je obvykle nižší než 0,5-0,6 ng / ml, zatímco pacienti s těmito malignitami mají mnohem vyšší hladiny. V některých případech tyto zvýšené hladiny MK také naznačují horší prognózu onemocnění, například u neuroblastomu, gliablastomu a karcinomů močového měchýře.[9] Například u neuroblastomu jsou hladiny MK zvýšeny přibližně třikrát nad úroveň ve stádiu 4 rakoviny (v jedné z posledních fází) než ve stádiu 1.[9]
U neuroblastomu bylo zjištěno, že MK je nadměrně exprimován v rakovinných buňkách, které jsou rezistentní na chemoterapeutické léky.[10][11] Rezistence na chemoterapii se zdá být reverzibilní podáním chemo-resenzibilizačních léků, jako je verapamil,[12] který nepůsobí změnou MK, ale inhibuje P-glykoproteinovou pumpu, která exportuje cytotoxiny z buněk.[13] Vzhledem k tomu, že chemoterapeutické léky jsou cytotoxické, podané léky se také vyvážejí touto pumpou, což činí chemoterapii neúčinnou.[13] Bylo zjištěno, že když jsou buňky neuroblastomu, které jsou rezistentní na chemoterapii, pěstovány v kokultuře s divokým typem (WT) nebo buňkami citlivými na chemoterapii, je rezistence na chemoterapii udělena buňkám divokého typu, a tedy žádné buňce k úmrtí nebo stárnutí dochází u obou typů buněk,[10] navzdory chemoterapeutické léčbě. MK byl identifikován jako jeden z faktorů, který „přenáší“ tuto chemorezistenci z rezistentních buněk na buňky WT.[11]
MK je vylučovaný protein, a proto se nachází v mikroprostředí (médiu) rezistentních buněk neuroblastomu.[11] Po experimentech s kokulturou a stanovení, že MK byl jedním z faktorů, které propůjčovaly chemorezistenci divokému, nerezistentnímu buněčnému typu,[11] gen pro MK byl transfektován do WT buněk, aby se určilo, zda je MK nadměrně exprimován v samotných WT buňkách, stanou se buňky rezistentními vůči chemoterapii nezávisle na vlivu rezistentních buněk. Testy dále potvrdily, že MK specificky zvyšuje chemoterapeutickou rezistenci v transfektovaných WT-MK buňkách oproti běžným WT buňkám, což potvrzuje specifické chemorezistentní vlastnosti MK.[10]
Kromě toho byl studován mechanismus takovéto antiapoptotické aktivity (smrt buněk), konkrétně za použití chemoterapeutického doxorubicinu (Adriamycin) na buňkách osteosarkomu (Saos2).[10] Doxorubicin působí uvedením nekontrolovatelných rakovinných buněk do stárnoucího stavu. Zdá se, že MK v buňkách transfektovaných WT-MK oproti buňkám WT aktivuje PKB (Akt), mTOR a špatný protein, zatímco inaktivuje kaspázu-3.[10] PKB, mTOR a Bad jsou všechny prvky spojené s dráhou přežití buněčného cyklu, zatímco kaspáza-3 je důležitá v apoptotické dráze (buněčná smrt).[10] To naznačuje, že MK způsobil, že buňky zahájily cestu přežití (prostřednictvím PKB, mTOR a Bad aktivace) a inhibovaly senescentní nebo apoptotickou cestu (prostřednictvím inhibice kaspázy-3).[10] podpora chemorezistence pozorované v rezistentních buňkách a v kokultivačních experimentech. Aktivace a inhibice těchto konkrétních faktorů jasně udržuje zachování nesmrtelné kvality vlastní rakovinným buňkám a konkrétně typům rezistentních buněk. Stat-3, který je dalším faktorem dráhy přežití, však nejeví žádnou změnu v aktivaci mezi buňkami divokého typu a buňkami WT transfektovanými MK,[10] jak se původně věřilo z předchozí studie.[11]
MK může být potenciálně nepřímo cílený jako léčba rakoviny v důsledku jeho vlastností rakovinového šíření.[14] Byly vyvinuty léky s názvem protinádorové aptamery, které inhibují proteiny podílející se na „aktivaci“ rakovinných buněk MK. Specificky byl protein nukleolinu extracelulární matrice (ECM) zaměřen na aptamer, který by vážil nukleolin a zabraňoval transportu MK do jader rakovinných buněk, což brání proteinu ve zvyšování rakovinných vlastností buňky.[14] Miyakawa et al. úspěšně zavedli metodu přípravy MDT specifických aptamerů RNA[15] použitím rekombinantního midkinu[16] a pleiotrofin.[17]
Mdk je také nádorový antigen schopný indukovat odpovědi CD8 a CD4 T buněk (Kerzerho et al. 2010 Journal of Immunology).[18]
HIV infekce
Midkine se váže na povrch buněk nukleolin jako receptor s nízkou afinitou. Tato vazba může inhibovat infekci HIV.[19]
Maličkosti
- V japonský film "L: Změňte svět ", Midkine se používá jako hlavní prvek spiknutí, protože se používá ve vakcíně k léčbě virus ebola zkombinováno s chřipka, od šíření.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000110492 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000027239 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Kaname T, Kuwano A, Murano I, Uehara K, Muramatsu T, Kajii T (srpen 1993). „Midkine gen (MDK), gen pro prenatální diferenciaci a neuroregulaci, se mapuje do pásma 11p11.2 pomocí fluorescenční in situ hybridizace“. Genomika. 17 (2): 514–5. doi:10.1006 / geno.1993.1359. PMID 8406506.
- ^ Muramatsu Takashi (1. září 2002). „Midkine a pleiotrophin: dva příbuzné proteiny podílející se na vývoji, přežití, zánětu a tumorigenezi“. J. Biochem. 132 (3): 359–71. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a003231. PMID 12204104.
- ^ A b Kato M, Maeta H, Kato S, Shinozawa T, Terada T (říjen 2000). "Imunohistochemické a in situ hybridizační analýzy exprese midkinu v papilárním karcinomu štítné žlázy". Mod. Pathol. 13 (10): 1060–5. doi:10.1038 / modpathol.3880195. PMID 11048798.
- ^ Ikematsu S, Yano A, Aridome K, Kikuchi M, Kumai H, Nagano H, Okamoto K, Oda M, Sakuma S, Aikou T, Muramatsu H, Kadomatsu K, Muramatsu T (září 2000). „Hladiny midkinu v séru jsou zvýšené u pacientů s různými typy karcinomů“. Br. J. Cancer. 83 (6): 701–6. doi:10.1054 / bjoc.2000.1339. PMC 2363529. PMID 10952771.
- ^ A b Ikematsu S, Nakagawara A, Nakamura Y, Sakuma S, Wakai K, Muramatsu T, Kadomatsu K (květen 2003). „Korelace zvýšené hladiny midkinu v krvi se špatnými prognostickými faktory lidských neuroblastomů“. Br. J. Cancer. 88 (10): 1522–6. doi:10.1038 / sj.bjc.6600938. PMC 2377118. PMID 12771916.
- ^ A b C d E F G h Mirkin BL, Clark S, Zheng X, Chu F, White BD, Greene M, Rebbaa A (červenec 2005). „Identifikace midkinu jako prostředníka pro mezibuněčný přenos lékové rezistence“. Onkogen. 24 (31): 4965–74. doi:10.1038 / sj.onc.1208671. PMID 15897897.
- ^ A b C d E Rebbaa A, Chou PM, Mirkin BL (červen 2001). "Faktory vylučované lidským neuroblastomem zprostředkovanou rezistencí na doxorubicin aktivací STAT3 a inhibicí apoptózy". Mol. Med. 7 (6): 393–400. doi:10.1007 / BF03402185. PMC 1950050. PMID 11474132.
- ^ Lavie Y, Cao H, Volner A, Lucci A, Han TY, Geffen V, Giuliano AE, Cabot MC (leden 1997). „Látky, které zvracejí rezistenci na více léčiv, tamoxifen, verapamil a cyklosporin A, blokují metabolismus glykosfingolipidů inhibicí ceramidové glykosylace v lidských rakovinných buňkách“. J. Biol. Chem. 272 (3): 1682–7. doi:10.1074 / jbc.272.3.1682. PMID 8999846.
- ^ A b Yusa K, Tsuruo T (září 1989). „Reverzní mechanismus rezistence na více léčiv verapamilem: přímá vazba verapamilu na P-glykoprotein na specifických místech a transport verapamilu ven přes plazmatickou membránu buněk K562 / ADM“. Cancer Res. 49 (18): 5002–6. PMID 2569930.
- ^ A b Ireson CR, Kelland LR (prosinec 2006). „Objev a vývoj protinádorových aptamerů“. Mol. Cancer Ther. 5 (12): 2957–62. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0172. PMID 17172400.
- ^ Miyakawa S, Fujiwara M, Nakamura Y, Matsui T a Sakuma S. Aptamer proti midkinu a jeho použití. Patent USA 8080649, 2011
- ^ Murasugi A, Tohma-Aiba Y (2003). „Produkce nativního rekombinantního lidského midkinu v kvasinkách, Pichia pastoris". Protein Expr. Purif. 27 (2): 244–52. doi:10.1016 / S1046-5928 (02) 00587-9. PMID 12597883.
- ^ Murasugi A, Kido I, Kumai H, Asami Y (2003). „Efektivní produkce rekombinantního lidského pleio-trofinu v kvasinkách, Pichia pastoris". Biosci. Biotechnol. Biochem. 67 (10): 2288–90. doi:10,1271 / bbb.67.2288. PMID 14586125.
- ^ Kerzerho, Jerome; Adotevi, Olivier; Castelli, Florence A .; Dosset, Magalie; Bernardeau, Karine; Szely, Natacha; Lang, Francois; Tartour, Eric; Maillere, Bernard (2010). „Angiogenní růstový faktor a biomarker Midkine je antigen sdílený s nádory“. The Journal of Immunology. 185 (1): 418–423. doi:10,4049 / jimmunol.0901014. PMID 20511550.
- ^ Řekli EA, Krust B, Nisole S, Svab J, Briand JP, Hovanessian AG (říjen 2002). „Anti-HIV cytokinový midkin váže na povrchu buněk exprimovaný nukleolin jako receptor s nízkou afinitou“. J. Biol. Chem. 277 (40): 37492–502. doi:10,1074 / jbc.M201194200. PMID 12147681.
Další čtení
- Uehara K, Matsubara S, Kadomatsu K a kol. (1992). „Genomická struktura lidského midkinu (MK), růstový / diferenciační faktor reagující na kyselinu retinovou“. J. Biochem. 111 (5): 563–7. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a123797. PMID 1639750.
- Wujek JR, Haleem-Smith H, Yamada Y a kol. (1991). „Důkaz, že řetězec B2 lamininu je odpovědný za aktivitu podporující růst neuritů v extracelulární matrici astrocytů“. Brain Res. Dev. Brain Res. 55 (2): 237–47. doi:10.1016 / 0165-3806 (90) 90205-D. PMID 1701366.
- Kretschmer PJ, Fairhurst JL, Decker MM a kol. (1992). „Klonování, charakterizace a vývojová regulace dvou členů nové rodiny lidských genů proteinů podporujících růst neuritů“. Faktory růstu. 5 (2): 99–114. doi:10.3109/08977199109000275. PMID 1768439.
- Shoyab M, McDonald VL, Dick K a kol. (1991). „Protein asociovaný s amfiregulinem: úplná aminokyselinová sekvence proteinu produkovaného buněčnou linií MCF-7 lidského prsu s adenokarcinomem prsu ošetřenou 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátem.“ Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (1): 572–8. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91409-6. PMID 1883381.
- Tsutsui J, Uehara K, Kadomatsu K a kol. (1991). „Nová rodina faktorů vázajících heparin: silná ochrana sekvencí midkinu (MK) mezi člověkem a myší“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 176 (2): 792–7. doi:10.1016 / S0006-291X (05) 80255-4. PMID 2025291.
- O'Hara B, Jenkins NA, Gilbert DJ a kol. (1995). "Chromozomální přiřazení heparin vázajících cytokinových genů MDK a PTN u myší a lidí". Cytogenet. Cell Genet. 69 (1–2): 40–3. doi:10.1159/000133934. PMID 7835084.
- Fairhurst JL, Kretschmer PJ, Kovacs E a kol. (1993). "Struktura genu kódujícího lidský faktor indukovatelný kyselinou retinovou, MK". DNA Cell Biol. 12 (2): 139–47. doi:10.1089 / dna.1993.12.139. PMID 8471163.
- Kojima T, Katsumi A, Yamazaki T a kol. (1996). „Lidský ryudocan z buněk podobných endotelu váže základní růstový faktor fibroblastů, midkin a inhibitor dráhy tkáňového faktoru“. J. Biol. Chem. 271 (10): 5914–20. doi:10.1074 / jbc.271.10.5914. PMID 8621465.
- Mahoney SA, Perry M, Seddon A a kol. (1996). „Transglutamináza tvoří midkinové homodimery v cerebelárních neuronech a moduluje reakci neuritů na růst“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 224 (1): 147–52. doi:10.1006 / bbrc.1996.0998. PMID 8694802.
- Nakanishi T, Kadomatsu K, Okamoto T a kol. (1997). "Exprese syndekanu-1 a -3 během embryogeneze centrálního nervového systému ve vztahu k vazbě s midkinem". J. Biochem. 121 (2): 197–205. PMID 9089390.
- Iwasaki W, Nagata K, Hatanaka H a kol. (1998). „Struktura řešení midkinu, nového růstového faktoru vázajícího heparin“. EMBO J.. 16 (23): 6936–46. doi:10.1093 / emboj / 16.23.6936. PMC 1170297. PMID 9384573.
- Ratovitski EA, Kotzbauer PT, Milbrandt J a kol. (1998). „Midkine indukuje proliferaci nádorových buněk a váže se na signální receptor s vysokou afinitou spojený s JAK tyrosin kinázami“. J. Biol. Chem. 273 (6): 3654–60. doi:10.1074 / jbc.273.6.3654. PMID 9452495.
- Maeda N, Ichihara-Tanaka K, Kimura T a kol. (1999). „Receptorový protein-tyrosin fosfatáza PTPzeta / RPTPbeta váže midkin vázající růstový faktor heparinu. Zapojení argininu 78 midkinu do vazby s vysokou afinitou na PTPzeta“. J. Biol. Chem. 274 (18): 12474–9. doi:10.1074 / jbc.274.18.12474. PMID 10212223.
- Meng K, Rodriguez-Peña A, Dimitrov T a kol. (2000). „Pleiotrofin signalizuje zvýšenou fosforylaci β-kateninu na tyrosinu deaktivací vnitřní katalytické aktivity proteinu tyrosin fosfatázy β / ζ receptorového typu.“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 (6): 2603–8. Bibcode:2000PNAS ... 97,2603M. doi:10.1073 / pnas.020487997. PMC 15975. PMID 10706604.
- Muramatsu H, Zou K, Sakaguchi N a kol. (2000). „Protein související s LDL receptorem jako složka midkinového receptoru“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 270 (3): 936–41. doi:10.1006 / bbrc.2000.2549. PMID 10772929.
- Kato M, Maeta H, Kato S a kol. (2001). "Imunohistochemické a in situ hybridizační analýzy exprese midkinu v papilárním karcinomu štítné žlázy". Mod. Pathol. 13 (10): 1060–5. doi:10.1038 / modpathol.3880195. PMID 11048798.
- Hayashi K, Kadomatsu K, Muramatsu T (2002). „Požadavek rozpoznání chondroitinsulfátu / dermatansulfátu při midkinově závislé migraci makrofágů“. Glycoconj. J. 18 (5): 401–6. doi:10.1023 / A: 1014864131288. PMID 11925507. S2CID 21224266.
- Sumi Y, Muramatsu H, Takei Y a kol. (2002). „Midkine, růstový faktor vázající se na heparin, podporuje růst a syntézu glykosaminoglykanu endoteliálních buněk prostřednictvím působení na buňky hladkého svalstva v modelu umělé krevní cévy“. J. Cell Sci. 115 (Pt 13): 2659–67. PMID 12077357.
- Stoica GE, Kuo A, Powers C a kol. (2002). „Midkine se váže na anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK) a působí jako růstový faktor pro různé typy buněk“. J. Biol. Chem. 277 (39): 35990–8. doi:10,1074 / jbc.M205749200. PMID 12122009.
externí odkazy
Galerie PDB | |
|---|---|
|
