Achondroplázie - Achondroplasia

Achondroplázie
Jason Acuña - Wee-Man - Waterfront Marriott, Portland, Oregon - 15. srpna 2009 - Full Body.jpg
Jason "Wee Man" Acuña, americký herec a kaskadér s achondroplázií
Výslovnost
SpecialitaLékařská genetika
PříznakyKrátké paže a nohy, zvětšená hlava, výrazné čelo[3]
KomplikaceUšní infekce, hyperlordóza, bolesti zad, spinální stenóza, hydrocefalus[3]
PříčinyGenetické (autosomálně dominantní mutace v FGFR3 gen)[3]
Rizikové faktoryOtcovský věk[4][3]
Diagnostická metodaNa základě příznaků genetické testování pokud nejistý[5]
Diferenciální diagnostikaHypochondroplázie, thanatoforická dysplázie, hypoplázie chrupavky a vlasů, pseudoachondroplázie[5]
LéčbaSkupiny podpory, terapie růstovým hormonem, léčba komplikací[5]
PrognózaO 10 let kratší délka života[5]
Frekvence1 z 27 500 lidí[3]

Achondroplázie je genetická porucha jehož primární funkcí je nanismus.[3] U pacientů s tímto stavem jsou paže a nohy krátké, zatímco trup je obvykle normální délky.[3] Postižení mají průměrnou dospělou výšku 131 cm (4 ft 4 v) u mužů a 123 cm (4 ft) u žen.[3] Mezi další funkce patří zvětšená hlava a výrazné čelo.[3] Komplikace mohou zahrnovat spánková apnoe nebo opakující se ušní infekce.[3] Porucha obecně neovlivňuje inteligence.[3]

Achondroplázie je způsobena mutací v receptor fibroblastového růstového faktoru 3 (FGFR3) gen což má za následek jeho protein bytost příliš aktivní.[3] Porucha má autosomálně dominantní způsob dědičnosti, což znamená, že ke vzniku onemocnění je nutná pouze jedna mutovaná kopie genu.[6] Asi 80% případů je výsledkem nové mutace, která pochází od otce spermie.[5] Zbytek se dědí od rodiče s podmínkou.[3] Riziko nové mutace se zvyšuje s věk otce.[4] V rodinách se dvěma postiženými rodiči jsou to děti, které zdědí oba postižené geny zemřít před narozením nebo v raném dětství z dýchacích potíží.[3] Stav je obecně diagnostikován na základě příznaků, ale může být potvrzen genetické testování.[5]

Léčba může zahrnovat podpůrné skupiny a terapie růstovým hormonem.[5] Snahy o léčbu nebo prevenci komplikací, jako je obezita, hydrocefalus, obstrukční spánková apnoe, infekce středního ucha nebo spinální stenóza může být vyžadováno.[5] Očekávaná délka života postižených je asi o 10 let kratší, než je průměr.[5] Achondroplázie je nejčastější příčinou nanismu[4] a postihuje přibližně 1 z 27 500 lidí.[3] Nejkratší známý dospělý s tímto onemocněním je Jyoti Amge, na 62,8 cm (2 ft 0,7 palce).[7]

Příznaky a symptomy

Příčiny

Achondroplázie je způsobena mutací v receptor fibroblastového růstového faktoru 3 (FGFR3) gen.[8] Tento gen je hlavně zodpovědný za tvorbu proteinu, receptoru fibroblastového růstového faktoru 3. Tento protein přispívá k produkci kolagenu a dalších strukturních složek ve tkáních a kostech.[9] Když je gen FGFR3 mutován, interferuje s tím, jak tento protein interaguje s růstovými faktory, což vede ke komplikacím s produkcí kostí. Chrupavka není schopna plně se vyvinout v kost, což způsobí, že jedinec bude nepřiměřeně kratší na výšku.

V normálním vývoji FGFR3 má negativní regulační účinek na růst kostí. U achondroplázie je mutovaná forma receptoru konstitutivně aktivní, což vede k výrazně zkráceným kostem. Efekt je geneticky dominantní s jednou mutantní kopií souboru FGFR3 gen dostatečný k vyvolání achondroplázie, zatímco dvě kopie mutantního genu jsou vždy fatální (recesivně smrtelné) před nebo krátce po narození (známé jako smrtící alela ). K tomu dochází v důsledku selhání dýchání z nedostatečně vyvinutého hrudního koše.[3] Osoba s achondroplázií má tedy 50% šanci předat nanismus každému ze svých potomků. Lidé s achondroplázií se mohou narodit rodičům, kteří kvůli tomu nemají tento stav spontánní mutace.[10]

Achondroplázie může být zděděna autozomální dominancí. U párů, kde má jeden partner achondroplázii, je 50% šance, že tuto poruchu přenesou na své dítě každé těhotenství. V situacích, kdy oba rodiče mají achondroplázii, je 50% pravděpodobnost, že dítě bude mít achondroplázii, 25% pravděpodobnost, že dítě nebude, a 25% šance, že dítě zdědí gen od obou rodičů, což vede k dvojité dominanci a vede nebo smrtící kostní dysplázie.[11]

Studie prokázaly, že nové genové mutace achondroplázie jsou zděděny výhradně od otce a vyskytují se v průběhu spermatogeneze; předpokládalo se, že spermie nesoucí mutaci ve FGFR3 mají selektivní výhodu oproti spermiím s normálním FGFR3.[4] Četnost mutací spermií vedoucích k achondroplázii se zvyšuje úměrně s otcovským věkem i úměrně s expozicí ionizující radiace.[12] Míra výskytu achondroplázie u dětí otců nad 50 let je 1 z 1 875 ve srovnání s 1 z 15 000 v běžné populaci.[13] Výzkum urolog Harry Fisch z Centra pro reprodukci mužů v Columbia Presbyterian Hospital v roce 2013 naznačil, že u lidí může být tato vada výlučně zděděna po otci a je stále pravděpodobnější s otcovským věkem, konkrétně u mužů reprodukujících se po 35 letech.[14]

Existují další dva syndromy s genetickým základem podobným achondroplázii: hypochondroplázie a thanatoforická dysplázie.

Diagnóza

Detail Las Meninas podle Diego Velázquez (1656), zobrazující Maribarbola a Nicolasito Pertusato (vpravo), achondroplastické trpaslíky v doprovodu Infanta Margarita

Achondroplázie může být detekována před narozením prenatální ultrazvuk. K detekci lze provést test DNA před narozením homozygotnost, přičemž jsou zděděny dvě kopie mutantního genu, což vede k letálnímu stavu mrtvě narozené děti. Mezi klinické příznaky patří megalocefalie, krátké končetiny, výrazné čelo, torakolumbální kyfóza a hypoplázie uprostřed obličeje.[15] Lze pozorovat komplikace jako zubní malocclusion, hydrocefalus a opakovaný zánět středního ucha.[15] Riziko úmrtí v kojeneckém věku se zvyšuje kvůli pravděpodobnosti stlačení míchy s obstrukcí horních cest dýchacích nebo bez ní.

Radiologické nálezy

K potvrzení diagnózy achondroplázie je užitečný skeletální průzkum. Lebka je velká a úzká foramen magnum a relativně malá základna lebky. Těla obratlů jsou krátká a zploštělá s relativně velkou výškou meziobratlové ploténky a vrozeně zúžená páteřní kanál. Iliakální křídla jsou malá a čtvercová, s úzkým sedacím zářezem a vodorovnou acetabulární střechou.[16][17] Trubkové kosti jsou krátké a silné metafýza baňkování a rozšiřování a nepravidelné růstové desky.[16] Fibulární nadměrný růst je přítomen. Ruka je široká a krátká metakarpy a falangy a konfigurace trojzubce. Žebra jsou krátká se zkosenými předními konci.[16] Pokud rentgenový funkce nejsou klasické, mělo by se bavit hledání jiné diagnózy. Kvůli extrémně deformované kostní struktuře jsou lidé s achondroplázií často "dvojité spojení Diagnózu může stanovit plod ultrazvuk postupnou neshodou mezi stehenní kost délka a biparietální průměr podle věku. Konfiguraci trojzubce lze vidět, pokud jsou prsty plně natažené.

Další výraznou charakteristikou syndromu je torakolumbální gibbus v dětství.

Léčba

Léčba achondroplázie není známa, přestože byla nalezena příčina mutace v receptoru růstového faktoru. Ačkoli je používají lidé bez achondroplázie k podpoře růstu, lidský růstový hormon nepomáhá lidem s achondroplázií, která zahrnuje jinou hormonální cestu. Nejlepší výsledky se obvykle dostaví během prvního a druhého roku léčby.[18] Po druhém roce léčby růstovým hormonem se příznivý růst kostí snižuje,[19] takže léčba není dlouhodobě uspokojivou léčbou.[18]

Volal experimentální lék Vosoritid prokázal slib ve studiích 3. fáze u lidí, i když jeho dlouhodobé účinky nejsou známy.[20]

Kontroverzní chirurgie prodlužování končetin zvýší délku nohou a paží někoho s achondroplázií.[21]

Komplikace

Děti

Děti s achondroplázií mají často menší svalový tonus; proto je běžné, že mají zpožděnou chůzi a motoriku. Je také běžné, že děti mají skloněné nohy, skoliózu, lordózu, artritidu, problémy s pružností kloubů, problémy s dýcháním, infekce uší a přeplněné zuby.[22] Tyto problémy lze léčit chirurgickým zákrokem, rovnátky nebo fyzikální terapií.

Hydrocefalus je závažný účinek spojený s achondroplázií u dětí. Tento stav nastává, když mozkomíšní mok není schopen proudit dovnitř a ven z lebky kvůli tomu, jak se zužuje páteř.[23] Toto hromadění tekutin je spojeno se zvětšenou hlavou, zvracením, letargií, bolestmi hlavy a podrážděností.[24] A zkratová operace se běžně provádí k léčbě tohoto stavu, ale lze také provést endoskopickou třetí ventrikulostomii.[25]

Dospělí

Dospělí s achondroplázií často čelí problémům s obezitou a spánkovou apnoe. Je také typické, že dospělí trpí otupělostí nebo brněním v nohou kvůli nervové kompresi.

Těhotenství u žen s achondroplázií je považováno za vyšší riziko. Ženy s achondroplázií mají obvykle své děti poražené v řezech C, aby se předešlo komplikacím, které by mohly nastat při přirozeném porodu.[26]

Epidemiologie

Achondroplázie je jedním z několika vrozených stavů s podobnými projevy, jako je např osteogenesis imperfecta, mnohočetná epifýzová dysplázie tarda, achondrogeneze, osteopetróza, a thanatoforická dysplázie. To ztěžuje odhady prevalence s měnícími se a subjektivními diagnostickými kritérii v průběhu času. Jedna podrobná a dlouhodobá studie v Nizozemsku zjistila, že prevalence zjištěná při narození byla pouze 1,3 na 100 000 živě narozených.[27] Další studie současně zjistila míru 1 na 10 000.[27]

Ostatní zvířata

Na základě jejich nepřiměřeného nanismu, někteří Pes plemena byla tradičně klasifikována jako „achondroplastická“. To je případ jezevčík, baset, corgi a buldok plemena.[28][29][30] Údaje ze studií asociace celého genomu u psů s krátkými končetinami ukazují silnou souvislost tohoto znaku s retrogenem kódujícím fibroblastový růstový faktor 4 (FGF4 ).[31] Proto se zdá nepravděpodobné, že psi a lidé jsou achondroplastickí ze stejných důvodů. Histologické studie u některých achondroplastických plemen psů však ukázaly změněné buněčné vzorce v chrupavce, které jsou velmi podobné těm, které byly pozorovány u lidí vykazujících achondroplázii.[32]

Podobná forma achondroplázie byla nalezena ve vrhu selat od fenotypicky normální dánské prasnice. Dwarfismus byl zděděn dominantní u potomků z tohoto vrhu. Selata se narodila fenotypicky normální, ale po dosažení dospělosti se stávala symptomatičtějšími.[33] To zahrnovalo mutaci proteinu kolagen, typ X, alfa 1, kódovaný genem COL10A1. U lidí byla spojena podobná mutace (G595E) Schmidova metafýzová chondrodysplazie (SMCD), relativně mírná kosterní porucha, která je také spojena s nanismem.

Nyní vyhynulý Ancon ovce byl vytvořen lidmi prostřednictvím selektivního chovu běžných domácích ovcí s achondroplázií. Průměrná velikost trupu v kombinaci s relativně menšími končetinami produkovanými achondroplazií byla ceněna pro snížení pravděpodobnosti úniku postižených ovcí bez ovlivnění množství vlny nebo masa, které každá ovce vyprodukovala.[34]

Výzkum

Od roku 2019, předběžný důkaz zjistil, že experimentální peptid lék vosoritid zvyšuje rychlost růstu u pacientů s achondroplázií. Lék inhibuje aktivitu FGFR3.[35]

Viz také

Reference

  1. ^ „Achondroplázie“. Oxfordské slovníky Britský slovník. Oxford University Press. Citováno 2016-01-20.
  2. ^ „Achondroplázie“. Slovník Merriam-Webster.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str „Achondroplázie“. Genetická domácí reference. Květen 2012. Citováno 12. prosince 2017.
  4. ^ A b C d Horton, William A; Hall, Judith G; Hecht, Jacqueline T (červenec 2007). „Achondroplázie“. Lancet. 370 (9582): 162–172. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 61090-3. PMID  17630040. S2CID  208788746.
  5. ^ A b C d E F G h i Pauli, RM; Adam, MP; Ardinger, HH; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean, LJH; Mefford, HC; Stephens, K; Amemiya, A; Ledbetter, N (2012). „Achondroplázie“. GeneReviews. PMID  20301331.
  6. ^ „Achondroplázie“. Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD) - program NCATS. 2016. Citováno 12. prosince 2017.
  7. ^ „Nová nejkratší žena na světě: je to oficiální - novou držitelkou rekordů je Jyoti Amge z Indie“. Guinessova kniha rekordů. 13. prosince 2011. Citováno 12. prosince 2017.
  8. ^ „Učení o achondroplázii“. Národní institut pro výzkum lidského genomu (NHGRI). Citováno 2018-09-26.
  9. ^ Reference, Genetics Home. "Gen FGFR3". Genetická domácí reference. Citováno 2018-09-26.
  10. ^ Richette P, Bardin T, Stheneur C (2007). „Achondroplázie: Od genotypu k fenotypu“. Kloubní páteř. 75 (2): 125–30. doi:10.1016 / j.jbspin.2007.06.007. PMID  17950653.
  11. ^ „Achondroplázie“. Citováno 2018-09-26.
  12. ^ Wyrobek AJ, Eskenazi B, Young S, Arnheim N, Tiemann-Boege I, Jabs EW, Glaser RL, Pearson FS, Evenson D (2006). „Postupující věk má různé účinky na poškození DNA, integritu chromatinu, genové mutace a aneuploidie ve spermatu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (25): 9601–9606. Bibcode:2006PNAS..103,9601W. doi:10.1073 / pnas.0506468103. PMC  1480453. PMID  16766665.
  13. ^ Kovac JR, Addai J, Smith RP, Coward RM, Lamb DJ, Lipshultz LI (2013). „Dopady pokročilého otcovského věku na plodnost“ (PDF). Asijský deník andrologie. 15 (6): 723–728. doi:10.1038 / aja.2013.92. PMC  3854059. PMID  23912310.
  14. ^ Harry Fisch (24. září 2013). Mužské biologické hodiny: překvapivé zprávy o stárnutí, sexualitě a plodnosti u mužů. Simon a Schuster. str. 11–. ISBN  978-1-4767-4082-9.
  15. ^ A b Beattie, R.M .; Champion, M.P., eds. (2004). Základní otázky v pediatrii pro MRCPCH (1. vyd.). Knutsford, Cheshire: PasTest. ISBN  978-1-901198-99-7.
  16. ^ A b C EL-Sobky, TA; Shawky, RM; Sakr, HM; Elsayed, SM; Elsayed, NS; Ragheb, SG; Gamal, R (15. listopadu 2017). „Systematický přístup k rentgenovému hodnocení běžně pozorovaných genetických onemocnění kostí u dětí: Obrázkový přehled“. J Musculoskelet Surg Res. 1 (2): 25. doi:10.4103 / jmsr.jmsr_28_17. S2CID  79825711.
  17. ^ „Achondroplasia Pelvis“. Archivovány od originál dne 22.10.2007. Citováno 2007-11-28.
  18. ^ A b Vajo, Z; Francomano, CA; Wilkin, DJ (2000). „Molekulární a genetický základ poruch receptoru 3 fibroblastového růstového faktoru: rodina achondroplázie skeletálních dysplázií, Muenke kraniosynostóza a Crouzonův syndrom s akantózou nigricans“. Endokrinní hodnocení. 21 (1): 23–39. doi:10.1210 / er.21.1.23. PMID  10696568.
  19. ^ Aviezer, D; Golembo, M; Yayon, A (2003). „Fibroblastový růstový faktor receptor-3 jako terapeutický cíl pro Achondroplázii - genetický trpaslík s krátkými končetinami“. Aktuální drogové cíle. 4 (5): 353–65. doi:10.2174/1389450033490993. PMID  12816345.
  20. ^ https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31541-5/fulltext?rss=yes
  21. ^ Kitoh H, Kitakoji T, Tsuchiya H, Katoh M, Ishiguro N (2007). „Distrakční osteogeneze dolní končetiny u pacientů, kteří mají achondroplázii / hypochondroplázii léčenou transplantací kulturně rozšířených buněk kostní dřeně a plazmy bohaté na trombocyty“. J Pediatr Orthop. 27 (6): 629–34. doi:10.1097 / BPO.0b013e318093f523. PMID  17717461. S2CID  42226362.
  22. ^ „Nanismus“. kidshealth.org. Citováno 2018-09-26.
  23. ^ "Achondroplázie | Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD) - program NCATS". rarediseases.info.nih.gov. Citováno 2018-09-26.
  24. ^ Kieffer, Sara. "Achondroplázie | Dětská neurochirurgie Johns Hopkins". Citováno 2018-09-26.
  25. ^ "Hydrocefalus - diagnostika a léčba - klinika Mayo". www.mayoclinic.org. Citováno 2018-09-26.
  26. ^ Služby, ministerstvo zdravotnictví a člověka. „Nanismus“. Citováno 2018-09-26.
  27. ^ A b Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): ACHONDROPLASIA; ACH - 100800
  28. ^ „WebMD“.
  29. ^ Jones, T.C .; Hunt, RD (1979). „Muskuloskeletální systém“. In Jones, T.C .; Hunt, R.D .; Smith, H.A. (eds.). Veterinární patologie (5. vydání). Philadelphia: Lea & Febiger. str. 1175–6. ISBN  978-0812107890.
  30. ^ Willis M.B. (1989). „Dědičnost specifických skeletálních a strukturálních vad“. Ve Willis M.B. (vyd.). Genetika psa. Velká Británie: Howell Book House. str.119–120. ISBN  978-0876055519.
  31. ^ Parker HG, VonHoldt BM, Quignon P a kol. (Srpen 2009). "Vyjádřený retrogen fgf4 je spojen s chondrodysplazií u domácích psů, která definuje plemeno". Věda. 325 (5943): 995–8. Bibcode:2009Sci ... 325..995P. doi:10.1126 / science.1173275. PMC  2748762. PMID  19608863.
  32. ^ Braund KG, Ghosh P, Taylor TK, Larsen LH (září 1975). "Morfologické studie psí meziobratlové ploténky. Přiřazení beagle k achondroplastické klasifikaci". Res. Veterinář Sci. 19 (2): 167–72. doi:10.1016 / S0034-5288 (18) 33527-6. PMID  1166121.
  33. ^ Nielsen VH, Bendixen C, Arnbjerg J a kol. (Prosinec 2000). "Abnormální funkce růstové ploténky u prasat nesoucích dominantní mutaci kolagenu typu X". Mamm. Genom. 11 (12): 1087–92. doi:10,1007 / s003350010212. PMID  11130976. S2CID  2786778.
  34. ^ Gidney, Louisa (květen – červen 1019). "Nejstarší archeologické důkazy o mutaci Ancon u ovcí z Leicesteru ve Velké Británii". International Journal of Osteoarchaeology. 15 (27): 318–321. doi:10,1002 / o. 872. ISSN  1099-1212.
  35. ^ Savarirayan, Ravi (4. července 2019). "Analogová terapie natriuretickým peptidem typu C u dětí s achondroplázií". New England Journal of Medicine. 381 (1): 25–35. doi:10.1056 / NEJMoa1813446. PMID  31269546.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje