Faktor kmenových buněk - Stem cell factor

KITLG
Protein KITLG PDB 1exz.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyKITLG, FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligand, DFNA69, SLF
Externí IDOMIM: 184745 MGI: 96974 HomoloGene: 692 Genové karty: KITLG
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro KITLG
Genomické umístění pro KITLG
Kapela12q21.32Start88,492,793 bp[1]
Konec88,580,851 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE KITLG 207029 na fs.png

PBB GE KITLG 211124 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4254

17311

Ensembl

ENSG00000049130

ENSMUSG00000019966

UniProt

P21583

P20826

RefSeq (mRNA)

NM_003994
NM_000899

NM_013598
NM_001347156

RefSeq (protein)

NP_000890
NP_003985

NP_001334085
NP_038626

Místo (UCSC)Chr 12: 88,49 - 88,58 MbChr 10: 100,02 - 100,1 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Faktor kmenových buněk (také známý jako SCF, KIT-ligand, KLnebo ocelový faktor) je cytokin který se váže na receptor c-KIT (CD117 ). SCF může existovat jak jako transmembránový protein a a rozpustný protein. Tento cytokin hraje důležitou roli v krvetvorba (tvorba krvinek), spermatogeneze, a melanogeneze.

Výroba

Gen kódující faktor kmenových buněk (SCF) se nachází na Sl lokusu u myší a na chromozomu 12q22-12q24 u lidí.[5] Rozpustná a transmembránová forma proteinu je tvořena alternativní sestřih stejného transkriptu RNA,[6][7]

Obrázek 1: Alternativní sestřih stejného transkriptu RNA produkuje rozpustné a transmembránové formy faktoru kmenových buněk (SCF).

Rozpustná forma SCF obsahuje proteolytické štěpné místo v exonu 6. Štěpení v tomto místě umožňuje uvolnění extracelulární části proteinu. Transmembránová forma SCF je tvořena alternativním sestřihem, který vylučuje exon 6 (obrázek 1). Obě formy SCF se vážou na c-KIT a jsou biologicky aktivní.

Rozpustný a transmembránový SCF vyrábí společnost fibroblasty a endoteliální buňky. Rozpustný SCF má molekulovou hmotnost 18,5 KDa a tvoří dimer. Je detekován v normálním lidském krevním séru při 3,3 ng / ml.[8]

Role ve vývoji

SCF hraje důležitou roli v krvetvorba během embryonálního vývoje. Stránky, kde dochází k hematopoéze, jako jsou fetální játra a kostní dřeň, všechny exprimují SCF. Myši, které neexprimují SCF, umírají in utero na těžkou anémii. Myši, které neexprimují receptor pro SCF (c-KIT), také umírají na anémii.[9] SCF může sloužit jako vodítka, která řídí hematopoetické kmenové buňky (HSC) svým výklenek kmenových buněk (mikroprostředí, ve kterém se nachází kmenová buňka), a hraje důležitou roli při údržbě HSC. Neletální bodové mutanty na receptoru c-KIT mohou způsobit anémii, sníženou plodnost a sníženou pigmentaci.[10]

Během vývoje hraje přítomnost SCF také důležitou roli při lokalizaci melanocyty, buňky, které produkují melanin a řídí pigmentaci. V melanogenezi migrují melanoblasty z neurální lišty na jejich příslušná místa v epidermis. Melanoblasty exprimují receptor KIT a předpokládá se, že SCF vede tyto buňky k jejich koncovým umístěním. SCF také reguluje přežití a proliferaci plně diferencovaných melanocytů u dospělých.[11]

v spermatogeneze, c-KIT je exprimován v primordiálních zárodečných buňkách, spermatogonii a v primordiálních oocytech.[12] Rovněž se exprimuje v prvotních zárodečných buňkách žen. SCF je exprimován podél cest, které zárodečné buňky používají k dosažení svého koncového cíle v těle. Vyjadřuje se také v konečném určení těchto buněk. Stejně jako u melanoblastů to pomáhá vést buňky na jejich příslušná místa v těle.[9]

Role v krvetvorbě

SCF hraje roli v regulaci HSC ve výklenku kmenových buněk v kostní dřeni. Bylo prokázáno, že SCF zvyšuje přežití HSC in vitro a přispívá k samoobnově a udržování HSC in-vivo. HSC ve všech fázích vývoje exprimují stejné hladiny receptoru pro SCF (c-KIT ).[13] Stromální buňky, které obklopují HSC, jsou součástí výklenku kmenových buněk a uvolňují řadu ligandů, včetně SCF.

Obrázek 2: Schéma hematopoetické kmenové buňky (HSC) uvnitř jejího výklenku. Sousedí se stromálními buňkami, které vylučují ligandy, jako je faktor kmenových buněk (SCF).

V kostní dřeni sousedí HSC a hematopoetické progenitorové buňky se stromálními buňkami, jako jsou fibroblasty a osteoblasty (Obrázek 2). Tyto HSC zůstávají ve výklenku adherencí k proteinům ECM a samotným stromálním buňkám. Bylo prokázáno, že SCF zvyšuje adhezi, a proto může hrát velkou roli při zajišťování toho, aby HSC zůstaly ve výklenku.[9]

Malé procento HSC pravidelně opouští kostní dřeň, aby vstoupilo do oběhu a poté se vrátilo do svého výklenku v kostní dřeni.[14] Předpokládá se, že koncentrační gradienty SCF spolu s chemokiny SDF-1, umožněte HSC najít cestu zpět do mezery.[15]

U dospělých myší se injekce ACK2 anti-KIT protilátka, který se váže na receptor c-Kit a deaktivuje jej, vede k vážným problémům s krvetvorbou. Způsobuje významné snížení počtu HSC a dalších hematopoetických progenitorových buněk v kostní dřeni.[16] To naznačuje, že SCF a c-Kit hrají důležitou roli ve funkci krvetvorby v dospělosti. SCF také zvyšuje přežití různých hematopoetických progenitorových buněk, jako jsou megakaryocyt progenitory, in vitro.[17] Kromě toho spolupracuje s dalšími cytokiny na podpoře růstu kolonií BFU-E, CFU-GM a CFU-GEMM4. Bylo také prokázáno, že hematopoetické progenitorové buňky migrují in vitro na vyšší koncentrační gradient SCF, což naznačuje, že SCF je zapojen do chemotaxe pro tyto buňky.

Fetální HSC jsou citlivější na SCF než HSC od dospělých. Ve skutečnosti jsou fetální HSC v buněčné kultuře 6krát citlivější na SCF než dospělé HSC na základě koncentrace, která umožňuje maximální přežití.[18]

Exprese v žírných buňkách

Žírné buňky jsou jedinými terminálně diferencovanými hematopoetickými buňkami, které exprimují receptor c-Kit. Myši s SCF nebo c-Kit mutace mají závažné defekty produkce žírných buněk, které mají méně než 1% normální hladiny žírných buněk. Naopak injekce SCF zvyšuje počet žírných buněk v blízkosti místa injekce více než stokrát. SCF navíc podporuje adhezi žírných buněk, migraci, proliferaci a přežití.[19] Rovněž podporuje uvolňování histaminu a tryptázy, které se podílejí na alergické reakci.

Rozpustné a transmembránové formy

Pro normální hematopoetickou funkci je nutná přítomnost rozpustného i transmembránového SCF.[6][20] Myši, které produkují rozpustný SCF, ale ne transmembránový SCF, trpí anémií, jsou sterilní a postrádají pigmentaci. To naznačuje, že transmembránový SCF hraje zvláštní roli in vivo, která je oddělená od role rozpustného SCF.

receptor c-KIT

Hlavní článek: CD117
Obrázek 3: Exprese c-Kit v hematopoetických buňkách

SCF se váže na receptor c-KIT (CD 117), a receptor tyrosinkinázy.[21] c-Kit je exprimován v HSC, žírných buňkách, melanocytech a zárodečných buňkách. Je také exprimován v hematopoetických progenitorových buňkách včetně erytroblastů, myeloblastů a megakaryocytů. S výjimkou mastocytů se však exprese snižuje, protože tyto krvetvorné buňky dozrávají a c-KIT není přítomen, když jsou tyto buňky plně diferencované (obrázek 3). Vazba SCF na c-KIT způsobí, že se receptor homodimerizuje a auto-fosforyluje na tyrosinových zbytcích. Aktivace c-Kit vede k aktivaci několika signálních kaskád, včetně drah RAS / ERK, PI3-kinázy, Src a JAK / STAT.[21]

Klinický význam

SCF může být použit spolu s dalšími cytokiny pro kultivaci HSC a hematopoetických progenitorů. Expanze těchto buněk ex-vivo (mimo tělo) by umožnila pokrok transplantace kostní dřeně, ve kterém jsou HSC přenášeny na pacienta za účelem obnovení tvorby krve.[13] Jedním z problémů injekce SCF pro terapeutické účely je to, že SCF aktivuje žírné buňky. Ukázalo se, že injekce SCF způsobuje příznaky podobné alergii a množení žírných buněk a melanocytů.[9]

Nadměrná exprese transmembránového SCF specifická pro kardiomyocyty podporuje migraci kmenových buněk a zlepšuje funkci srdce a přežití zvířat po infarktu myokardu.[22]

Interakce

Faktor kmenových buněk byl prokázán komunikovat s CD117.[23][24]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000049130 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000019966 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (březen 1991). „Faktor kmenových buněk (SCF), nový hematopoetický růstový faktor a ligand pro receptor tyrosinkinázy c-kit, mapy na lidském chromozomu 12 mezi 12q14.3 a 12qter“. Somat. Cell Mol. Genet. 17 (2): 207–14. doi:10.1007 / BF01232978. PMID  1707188. S2CID  37793786.
  6. ^ A b Flanagan JG, Chan DC, Leder P (březen 1991). „Transmembránová forma růstového faktoru soupravy ligandu je určena alternativním sestřihem a chybí u mutanta Sld“. Buňka. 64 (5): 1025–35. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90326-t. PMID  1705866. S2CID  11266238.
  7. ^ Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (srpen 1991). „Alternativní sestřih mRNA kódujících růstový faktor lidských mastocytů a lokalizaci genu na chromozom 12q22-q24“. Růst buněk se liší. 2 (8): 373–8. PMID  1724381.
  8. ^ Langley KE, Bennett LG, Wypych J, Yancik SA, Liu XD, Westcott KR, Chang DG, Smith KA, Zsebo KM (únor 1993). "Rozpustný faktor kmenových buněk v lidském séru". Krev. 81 (3): 656–60. doi:10,1182 / krev.V81.3.656.656. PMID  7678995.
  9. ^ A b C d Broudy VC (srpen 1997). "Faktor kmenových buněk a hematopoéza". Krev. 90 (4): 1345–64. doi:10,1182 / krev. V90.4.1345. PMID  9269751.
  10. ^ Blouin R, Bernstein A (1993). „Bílé špinění a ocelové dědičné anémie myší“. Ve Freedman MH, Feig SA (eds.). Klinické poruchy a experimentální modely erytropoetického selhání. Boca Raton: CRC Press. ISBN  0-8493-6678-X.
  11. ^ Wehrle-Haller B (červen 2003). "Role Kit-ligandu ve vývoji melanocytů a epidermální homeostáze". Pigment Cell Res. 16 (3): 287–96. doi:10.1034 / j.1600-0749.2003.00055.x. PMID  12753403.
  12. ^ Rossi P, Sette C, Dolci S, Geremia R (říjen 2000). „Role c-kit v savčí spermatogenezi“ (PDF). J. Endocrinol. Investovat. 23 (9): 609–15. doi:10.1007 / bf03343784. hdl:2108/65858. PMID  11079457. S2CID  43786244.
  13. ^ A b Kent D, Copley M, Benz C, Dykstra B, Bowie M, Eaves C (duben 2008). „Regulace hematopoetických kmenových buněk signální cestou ocelový faktor / KIT“. Clin. Cancer Res. 14 (7): 1926–30. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-5134. PMID  18381929.
  14. ^ Méndez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS (březen 2008). „Uvolňování hematopoetických kmenových buněk je regulováno cirkadiánními oscilacemi“. Příroda. 452 (7186): 442–7. doi:10.1038 / nature06685. PMID  18256599. S2CID  4403554.
  15. ^ Nervi B, Link DC, DiPersio JF (říjen 2006). "Cytokiny a mobilizace hematopoetických kmenových buněk". J. Cell. Biochem. 99 (3): 690–705. doi:10.1002 / jcb.21043. PMID  16888804. S2CID  40354996.
  16. ^ Ogawa M, Matsuzaki Y, Nishikawa S, Hayashi S, Kunisada T, Sudo T, Kina T, Nakauchi H, Nishikawa S (červenec 1991). "Exprese a funkce c-kitu v hemopoetických progenitorových buňkách". J. Exp. Med. 174 (1): 63–71. doi:10.1084 / jem.174.1.63. PMC  2118893. PMID  1711568.
  17. ^ Keller JR, Ortiz M, Ruscetti FW (září 1995). „Steel faktor (c-kit ligand) podporuje přežití hematopoetických kmenových / progenitorových buněk při absenci buněčného dělení“. Krev. 86 (5): 1757–64. doi:10.1182 / krev.V86.5.1757.bloodjournal8651757. PMID  7544641.
  18. ^ Bowie MB, Kent DG, Copley MR, Eaves CJ (červen 2007). „Reakce ocelového faktoru reguluje vysoký samoobnovovací fenotyp fetálních hematopoetických kmenových buněk“. Krev. 109 (11): 5043–8. doi:10.1182 / krev-2006-08-037770. PMID  17327414.
  19. ^ Okajama Y, Kawakami T (2006). „Vývoj, migrace a přežití žírných buněk“. Immunol. Res. 34 (2): 97–115. doi:10,1385 / IR: 34: 2: 97. PMC  1490026. PMID  16760571.
  20. ^ Brannan CI, Lyman SD, Williams DE, Eisenman J, Anderson DM, Cosman D, Bedell MA, Jenkins NA, Copeland NG (červen 1991). „Mutace Steel-Dickie kóduje ligand c-kit postrádající transmembránové a cytoplazmatické domény“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88 (11): 4671–4. doi:10.1073 / pnas.88.11.4671. PMC  51727. PMID  1711207.
  21. ^ A b Rönnstrand L (říjen 2004). "Transdukce signálu prostřednictvím receptoru faktoru kmenových buněk / c-Kit". Buňka. Mol. Life Sci. 61 (19–20): 2535–48. doi:10.1007 / s00018-004-4189-6. PMID  15526160. S2CID  2602233.
  22. ^ Xiang FL, Lu X, Hammoud L, Zhu P, Chidiac P, Robbins J, Feng Q (září 2009). „Nadměrná exprese faktoru lidských kmenových buněk specifická pro kardiomyocyty zlepšuje srdeční funkce a přežití po infarktu myokardu u myší“. Oběh. 120 (12): 1065–74, 9 p po 1074. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.839068. PMID  19738140.
  23. ^ Lev S, Yarden Y, Givol D (květen 1992). „Rekombinantní ektodoména receptoru pro faktor kmenových buněk (SCF) si zachovává ligerem indukovanou dimerizaci receptoru a antagonizuje buněčné odpovědi stimulované SCF“. J. Biol. Chem. 267 (15): 10866–73. PMID  1375232.
  24. ^ Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (únor 1993). „Rozpustné proteiny c-kit a antireceptorové monoklonální protilátky omezují vazebné místo faktoru kmenových buněk“. J. Biol. Chem. 268 (6): 4399–406. PMID  7680037.

Další čtení

externí odkazy