Acetylcholinesteráza - Acetylcholinesterase

„ACHE“ přeadresuje tady. Pro další použití viz Bolest.
Nesmí být zaměňována s Cholinesteráza nebo Cholin acetyltransferáza.
acetylcholinesteráza
Reakce katalyzovaná acetylcholinesterázou. Tif
Acetylcholinesteráza katalyzuje hydrolýzu acetylcholinu na acetátový iont a cholin
Identifikátory
EC číslo3.1.1.7
Číslo CAS9000-81-1
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
BOLEST
PBB Protein ACHE image.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyBOLEST, AChE, acetylhydroláza, acetylcholinesteráza (krevní skupina Yt), ACEE, ARN-YT, acetylcholinesteráza (krevní skupina Cartwright), pravá cholinesteráza (datované synonymum)
Externí IDOMIM: 100740 MGI: 87876 HomoloGene: 543 Genové karty: BOLEST
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro ACHE
Genomické umístění pro ACHE
Kapela7q22.1Start100,889,994 bp[1]
Konec100,896,974 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ACHE 205377 s na fs.png

PBB GE ACHE 205378 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

43

11423

Ensembl

ENSG00000087085

ENSMUSG00000023328

UniProt

P22303

P21836

RefSeq (mRNA)

NM_001290010
NM_009599

RefSeq (protein)

NP_001276939
NP_033729

Místo (UCSC)Chr 7: 100,89 - 100,9 MbChr 5: 137,29 - 137,29 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Acetylcholinesteráza (HGNC symbol BOLEST; EC 3.1.1.7), také známý jako Bolest nebo acetylhydroláza, je primární cholinesteráza v těle. Je to enzym že katalyzuje členění acetylcholin a některých dalších cholin estery, které fungují jako neurotransmitery. AChE se nachází hlavně na neuromuskulární spojení a v chemické synapse z cholinergní typu, kde jeho činnost slouží k ukončení synaptický přenos. Patří to rodina karboxylesterázy enzymů. Je to primární cíl inhibice pomocí organofosfor sloučeniny jako nervové látky a pesticidy.

Struktura a mechanismus enzymu

Mechanismus účinku[5]

AChE je a hydroláza že hydrolyzuje estery cholinu. Má velmi vysokou katalytické aktivita - každá molekula AChE degraduje asi 25 000 molekul acetylcholin (ACh) za sekundu, blíží se limitu povolenému difúze z Podklad.[6][7] The Aktivní stránky AChE obsahuje 2 podřízené stránky - aniontové místo a esterový podřízený web. Struktura a mechanismus působení AChE byly objasněny z krystalové struktury enzymu.[8][9]

Aniontový podstránka pojme pozitivní kvartér amin acetylcholinu a dalších kationtových substrátů a inhibitory. Kationtové substráty nejsou vázány záporně nabitou aminokyselinou v aniontovém místě, ale interakcí 14 aromatický zbytky, které lemují rokli vedoucí k aktivnímu místu.[10][11][12] Všech 14 aminokyselin v aromatické rokli je vysoce konzervovaných u různých druhů.[13] Z aromatických aminokyselin tryptofan 84 je rozhodující a jeho nahrazení alanin vede k 3000násobnému snížení reaktivity.[14] Soutěska proniká do poloviny enzymu a je přibližně 20 angstromy dlouho. Aktivní místo je umístěno 4 angstromy od spodní části molekuly.[15]

Esteratický podřízený web, kde se acetylcholin hydrolyzuje na acetát a cholin, obsahuje katalytická triáda ze tří aminokyselin: serin 200, histidin 440 a glutamát 327. Tyto tři aminokyseliny jsou podobné triádě v jiných serinové proteázy kromě toho, že glutamát je spíše třetím členem než aspartát. Triáda má navíc opačnou chiralitu než ostatní proteázy.[16] Hydrolýzní reakce karboxylesteru vede k tvorbě acyl-enzymu a volného cholin. Poté prochází acyl-enzym nukleofilní útok molekuly vody, za pomoci skupiny histidinu 440, osvobozující octová kyselina a regeneraci volného enzymu.[17][18]

Biologická funkce

V době neurotransmise, ACh se uvolňuje z presynaptického neuronu do synaptický rozštěp a váže se na receptory ACh na postsynaptické membráně a přenáší signál z nervu. AChE, také umístěný na postsynaptické membráně, ukončuje přenos signálu hydrolyzováním ACh. Uvolněný cholin je znovu absorbován presynaptickým neuronem a ACh je syntetizován kombinací s acetyl-CoA prostřednictvím akce cholin acetyltransferáza.[19][20]

A cholinomimetikum lék narušuje tento proces tím, že působí jako cholinergní neurotransmiter, který je nepropustný pro lyzační účinek acetylcholinesterázy.

Relevance nemoci

Hlavní článek: Inhibitor acetylcholinesterázy

Aby cholinergní neuron dostal další impuls, musí být z receptoru ACh uvolněn ACh. K tomu dochází, pouze když je koncentrace ACh v synaptické štěrbině velmi nízká. Inhibice AChE vede k akumulaci ACh v synaptické štěrbině a vede k omezené neurotransmisi.[Citace je zapotřebí ]

Mechanismus inhibitorů AChE

Ireverzibilní inhibitory AChE mohou vést k svalovině ochrnutí křeče, bronchiální zúžení a smrt udušení. Organofosfáty (OP), estery kyseliny fosforečné, jsou třídou ireverzibilních AChE inhibitorů.[21] Štěpení OP AChE zanechává v esteratickém místě fosforylovou skupinu, která je pomalu hydrolyzována (řádově několik dní) a může se stát kovalentně vázaný. Ireverzibilní AChE inhibitory byly použity v insekticidy (např., malathion ) a nervové plyny pro chemickou válku (např. Sarin a Soman ). Karbamáty, estery kyseliny N-methylkarbamové, jsou AChE inhibitory, které hydrolyzují během několika hodin a byly použity pro lékařské účely (např. fyzostigmin pro léčbu glaukom ). Reverzibilní inhibitory zaujímají esteratické místo na krátkou dobu (sekundy až minuty) a používají se k léčbě řady onemocnění centrálního nervového systému. Tetrahydroaminoakridin (THA) a donepezil jsou schváleny FDA pro zlepšení kognitivních funkcí v Alzheimerova choroba. Rivastigmin se také používá k léčbě Alzheimerovy choroby a Demence s Lewyho tělísky, a pyridostigmin bromid se používá k léčbě myasthenia gravis.[22][23][24][25][26][27]

Endogenním inhibitorem AChE v neuronech je Mir-132 microRNA, který může omezit zánět v mozku tím, že umlčí expresi tohoto proteinu a umožní ACh působit protizánětlivě.[28]

Rovněž bylo prokázáno, že hlavní účinnou látkou v konopí, tetrahydrokanabinol, je kompetitivní inhibitor acetylcholinesterázy.[29]

Rozdělení

AChE se nachází v mnoha typech vodivých tkání: nervových a svalových, centrálních a periferních tkáních, motorických a senzorických vláknech a cholinergních a necholinergních vláknech. Aktivita AChE je vyšší v motorických neuronech než v senzorických neuronech.[30][31][32]

Acetylcholinesteráza se také nachází na červená krvinka membrány, kde různé formy tvoří Yt krevní skupina antigeny.[33] Acetylcholinesteráza existuje v mnoha molekulárních formách, které mají podobné katalytické vlastnosti, ale liší se ve svých oligomerní montáž a způsob připevnění k povrchu buňky.

Gen AChE

U savců je acetylcholinesteráza kódována jediným genem AChE, zatímco někteří bezobratlí mají více genů acetylcholinesterázy. Všimněte si, že vyšší obratlovci také kódují úzce související paralog BCHE (butyrylcholinesteráza) s 50% aminokyselinovou identitou s ACHE.[34] Rozmanitost v transkribovaných produktech jediného savčího genu vychází z alternativy mRNA sestřih a posttranslační sdružení katalytických a strukturních podjednotek. Existují tři známé formy: T (ocas), R (přečíst) a H (hydrofobní).[35]

BolestT

Hlavní forma acetylcholinesterázy nacházející se v mozku, svalech a dalších tkáních, známá jako hydrofilní druhy, které tvoří oligomery spojené s disulfidem kolagenní nebo lipid -obsahující strukturní podjednotky. V neuromuskulárních spojích AChE exprimuje v asymetrické formě, která se spojuje s ColQ nebo podjednotka. V centrální nervové soustavě je spojena s PRiMA což znamená Proline Rich Membrane anchor pro vytvoření symetrického tvaru. V obou případech slouží kotva ColQ nebo PRiMA k udržení enzymu v mezibuněčném spojení, ColQ pro neuromuskulární spojení a PRiMA pro synapse.

BolestH

Druhá, alternativně sestřižená forma vyjádřená primárně v erytroid tkáně, liší se v C-konec, a obsahuje odštěpitelný hydrofobní peptid s PI kotva stránky. Sdružuje se s membrány skrz fosfoinositid (PI) skupiny přidané posttranslačně.[36]

BolestR

Třetí typ byl zatím nalezen pouze v Torpédo sp. a myši, i když se předpokládá u jiných druhů. Předpokládá se, že je zapojen do reakce na stres a případně do zánětu.[37]

Nomenklatura

Názvoslovné variace ACHE a cholinesteráz jsou obecně diskutovány na Cholinesteráza § Druhy a názvosloví.

Inhibitory

U acetylcholinesterázy (AChE) reverzibilní inhibitory jsou ty, které se nevratně neváží na a deaktivují AChE.[38] Léky, které reverzibilně inhibují acetylcholinesterázu, jsou zkoumány jako léčba Alzheimerova choroba a myasthenia gravis, mezi ostatními. Mezi příklady patří takrin a donepezil.[39]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000087085 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000023328 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Katzung BG (2001). Základní a klinická farmakologie: Úvod do autonomní farmakologie (8 ed.). Společnosti McGraw Hill. 75–91. ISBN  978-0-07-160405-5.
  6. ^ Quinn DM (1987). "Acetylcholinesteráza: struktura enzymu, dynamika reakce a virtuální přechodové stavy". Chemické recenze. 87 (5): 955–79. doi:10.1021 / cr00081a005.
  7. ^ Taylor P, Radić Z (1994). "Cholinesterázy: od genů k proteinům". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 34: 281–320. doi:10.1146 / annurev.pa.34.040194.001433. PMID  8042853.
  8. ^ Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I (srpen 1991). "Atomová struktura acetylcholinesterázy z Torpedo californica: prototypový protein vázající acetylcholin". Věda. 253 (5022): 872–9. Bibcode:1991Sci ... 253..872S. doi:10.1126 / science.1678899. PMID  1678899. S2CID  28833513.
  9. ^ Sussman JL, Harel M, Silman I (červen 1993). "Trojrozměrná struktura acetylcholinesterázy a jejích komplexů s anticholinesterázovými léky". Chem. Biol. Interakce. 87 (1–3): 187–97. doi:10.1016 / 0009-2797 (93) 90042-W. PMID  8343975.
  10. ^ Radić Z, Gibney G, Kawamoto S, MacPhee-Quigley K, Bongiorno C, Taylor P (říjen 1992). „Exprese rekombinantní acetylcholinesterázy v bakulovirovém systému: kinetické vlastnosti mutantů glutamátu 199“. Biochemie. 31 (40): 9760–7. doi:10.1021 / bi00155a032. PMID  1356436.
  11. ^ Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Ariel N, Segall Y, Velan B, Shafferman A (únor 1995). „Příspěvek aromatických částí tyrosinu 133 a aniontového podskupiny tryptofanu 86 k katalytické účinnosti a alosterické modulaci acetylcholinesterázy“. J. Biol. Chem. 270 (5): 2082–91. doi:10.1074 / jbc.270.5.2082. PMID  7836436.
  12. ^ Ariel N, Ordentlich A, Barak D, Bino T, Velan B, Shafferman A (říjen 1998). „„ Aromatická náplast “tří proximálních zbytků v aktivním centru lidské acetylcholinesterázy umožňuje univerzální způsoby interakce s inhibitory.“. Biochem. J. 335 (1): 95–102. doi:10.1042 / bj3350095. PMC  1219756. PMID  9742217. otevřený přístup
  13. ^ Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Flashner Y, Leitner M, Segall Y, Ariel N, Cohen S, Velan B, Shafferman A (srpen 1993). "Dissection of the human acetylcholinesterase active center determinants of substrát specificity. Identifikace zbytků tvořících aniontové místo, hydrofobní místo a acylovou kapsu". J. Biol. Chem. 268 (23): 17083–95. PMID  8349597. otevřený přístup
  14. ^ Tougu V (2001). „Acetylcholinesteráza: mechanismus katalýzy a inhibice“. Současní agenti centrálního nervového systému pro léčivou chemii. 1 (2): 155–170. doi:10.2174/1568015013358536. uzavřený přístup
  15. ^ Harel M, Schalk I, Ehret-Sabatier L, Bouet F, Goeldner M, Hirth C, Axelsen PH, Silman I, Sussman JL (1993). „Kvartérní vazba ligandu na aromatické zbytky v roklině aktivního místa acetylcholinesterázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (19): 9031–5. Bibcode:1993PNAS ... 90.9031H. doi:10.1073 / pnas.90.19,9031. PMC  47495. PMID  8415649.
  16. ^ Tripathi A (říjen 2008). „Acetylcholinsteráza: univerzální enzym nervového systému“. Annals of Neurosciences. 15 (4): 106–111. doi:10,5214 / ans.0972.7531.2008.150403.
  17. ^ Pauling L (1946). „Molekulární architektura a biologické reakce“ (PDF). Chemické a technické novinky. 24 (10): 1375–1377. doi:10.1021 / cen-v024n010.p1375.
  18. ^ Fersht A (1985). Struktura a mechanismus enzymu. San Francisco: W.H. Freemane. str. 14. ISBN  0-7167-1614-3.
  19. ^ Whittaker VP (1990). „Příspěvek drog a toxinů k porozumění cholinergní funkci“ (PDF). Trendy ve farmakologických vědách. 11 (1): 8–13. doi:10.1016/0165-6147(90)90034-6. hdl:11858 / 00-001M-0000-0013-0E8C-5. PMID  2408211.
  20. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, White LE (2008). Neurovědy (4. vydání). Sinauer Associates. s. 121–2. ISBN  978-0-87893-697-7.
  21. ^ "Informační list o národním pesticidu - Diazinon" (PDF). Citováno 24. února 2012.
  22. ^ „Klinická aplikace: Acetylcholin a Alzheimerova choroba“. Citováno 24. února 2012.
  23. ^ Stoelting RK (1999). Anticholinesterázová léčiva a cholinergní agonisté ", ve farmakologii a fyziologii v anestetické praxi. Lippincott-Raven. ISBN  978-0-7817-5469-9. Archivovány od originál dne 03.03.2016. Citováno 2012-02-26.
  24. ^ Taylor P, Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG (1996). „5: Autonomic Pharmacology: Cholinergic Drugs“. Farmakologický základ terapeutik. Společnosti McGraw-Hill. 161–174. ISBN  978-0-07-146804-6.
  25. ^ Blumenthal D, Brunton L, Goodman LS, Parker K, Gilman A, Lazo JS, Buxton I (1996). „5: Autonomic Pharmacology: Cholinergic Drugs“. Goodman & Gilman's Farmakologický základ terapeutik. New York: McGraw-Hill. str. 1634. ISBN  978-0-07-146804-6.
  26. ^ Drachman DB, Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL (1998). Harrisonovy principy interního lékařství (14 ed.). Společnosti McCraw-Hill. str.2469 –2472. ISBN  978-0-07-020291-7.
  27. ^ Raffe RB (2004). Autonomní a somatické nervové systémy v Netterově ilustrované farmakologii. Elsevier Health Science. str. 43. ISBN  978-1-929007-60-8.
  28. ^ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H (2009). „MicroRNA-132 potencuje cholinergní protizánětlivou signalizaci cílením na acetylcholinesterázu“. Imunita. 31 (6): 965–73. doi:10.1016 / j.immuni.2009.09.019. PMID  20005135.
  29. ^ Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE, Koob GF, Olson AJ, Dickerson TJ, Janda KD (2006). „Molekulární vazba mezi aktivní složkou marihuany a patologií Alzheimerovy choroby“. Mol. Pharm. 3 (6): 773–7. doi:10,1021 / mp060066m. PMC  2562334. PMID  17140265.
  30. ^ Massoulié J, Pezzementi L, Bon S, Krejci E, Vallette FM (červenec 1993). "Molekulární a buněčná biologie cholinesteráz". Pokrok v neurobiologii. 41 (1): 31–91. doi:10.1016 / 0301-0082 (93) 90040-Y. PMID  8321908. S2CID  21601586.
  31. ^ Chacko LW, Cerf JA (1960). „Histochemická lokalizace cholinesterázy v míše obojživelníků a změny po ventrální kořenové části“. Anatomy Journal. 94 (Pt 1): 74–81. PMC  1244416. PMID  13808985.
  32. ^ Koelle GB (1954). "Histochemická lokalizace cholinesteráz v centrálním nervovém systému krysy". Journal of Comparative Anatomy. 100 (1): 211–35. doi:10,1002 / k.901000108. PMID  13130712. S2CID  23021010.
  33. ^ Bartels CF, Zelinski T, Lockridge O (květen 1993). „Mutace na kodonu 322 v genu pro lidskou acetylcholinesterázu (ACHE) představuje polymorfismus krevní skupiny YT“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 52 (5): 928–36. PMC  1682033. PMID  8488842.
  34. ^ Johnson G, Moore SW (2012). „Proč byla butyrylcholinesteráza zachována? Strukturální a funkční diverzifikace v duplikovaném genu. 2012“. Neurochem. Int. 16 (5): 783–797. doi:10.1016 / j.neuint.2012.06.016. PMID  22750491. S2CID  39348660.
  35. ^ Massoulié J, Perrier N, Noureddine H, Liang D, Bon S (2008). "Staré a nové otázky týkající se cholinesteráz". Chem. Biol. Interakce. 175 (1–3): 30–44. doi:10.1016 / j.cbi.2008.04.039. PMID  18541228.
  36. ^ "Entrez Gene: ACHE acetylcholinesteráza (Yt krevní skupina)".
  37. ^ Dori A, Ifergane G, Saar-Levy T, Bersudsky M, Mor I, Soreq H, Wirguin I (2007). "Přečtení acetylcholinesterázy u neuropatií souvisejících se zánětem". Life Sci. 80 (24–25): 2369–74. doi:10.1016 / j.lfs.2007.02.011. PMID  17379257.
  38. ^ Millard CB, Kryger G, Ordentlich A, Greenblatt HM, Harel M, Raves ML, Segall Y, Barak D, Shafferman A, Silman I, Sussman JL (červen 1999). "Krystalové struktury stárnoucí fosfonylované acetylcholinesterázy: produkty reakce nervových látek na atomové úrovni". Biochemie. 38 (22): 7032–9. doi:10.1021 / bi982678l. PMID  10353814.
  39. ^ Julien RM, CD Advokat, Comaty JE (10. 10. 2007). Primer drogové akce (Jedenácté vydání.). Worth Publishers. str.50. ISBN  978-1-4292-0679-2.

Další čtení

externí odkazy