Acetazolamid - Acetazolamide - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s acetohexamid nebo methazolamid.

Acetazolamid
Kosterní vzorec acetazolamidu
Kuličkový model molekuly acetazolamidu
Klinické údaje
Obchodní názvyDiamox, Diacarb, další
AHFS /Drugs.comMonografie
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		ústy nebo intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Vazba na bílkoviny70–90%[1]
MetabolismusŽádný[1]
Odstranění poločas rozpadu2–4 hodiny[1]
VylučováníMoč (90%)[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.000.400 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC4H6N4Ó3S2
Molární hmotnost222.24 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání258 až 259 ° C (496 až 498 ° F)
  (ověřit)

Acetazolamid, prodávané pod obchodním názvem Diamox mimo jiné je lék používaný k léčbě glaukom, epilepsie, výšková nemoc, periodická paralýza, idiopatická intrakraniální hypertenze (zvýšený tlak mozku nejasné příčiny) a srdeční selhání.[2][3] Může být používán dlouhodobě k léčbě glaukom s otevřeným úhlem a krátkodobě pro glaukom s ostrým úhlem dokud nebude možné provést operaci.[4] Užívá se ústy nebo injekce do žíly.[2]

Mezi časté nežádoucí účinky patří necitlivost, zvonění v uších, ztráta chuti k jídlu, zvracení a ospalost.[2] Nedoporučuje se u pacientů s významným problémy s ledvinami, problémy s játry, nebo kdo jsou alergičtí na sulfonamidy.[2][4] Acetazolamid je v diuretický a inhibitor karboanhydrázy rodiny léků.[2] Funguje to snížením množství vodíkové ionty a hydrogenuhličitan v těle.[2]

Acetazolamid vstoupil do lékařského použití v roce 1952.[5] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[6] Acetazolamid je k dispozici jako generické léky.[2]

Lékařské použití

Používá se při léčbě glaukom vyvolané drogami otok edém vyvolaný srdečním selháním, epilepsie a při snižování nitroočního tlaku po operaci.[7][8] Používá se také při léčbě výšková nemoc,[9] Meniérová nemoc, zvýšený nitrolební tlak a neuromuskulární poruchy.[10]

U epilepsie se acetazolamid používá hlavně při menstruační epilepsii a jako doplněk k další léčbě refrakterní epilepsie.[7][11] Bylo prokázáno, že v lékových studiích zmírňují příznaky spojené s dural ectasia u jedinců s Marfanův syndrom.[12] Přezkum a metaanalýza z roku 2012 zjistily, že existují „omezené podpůrné důkazy“, ale že acetazolamid „lze považovat“ za „léčbu centrálního (na rozdíl od obstrukčního) spánková apnoe.[13]

Používá se také k prevenci methotrexát -indukované poškození ledvin alkalizací moči, a tím urychlení vylučování methotrexátu zvýšením jeho rozpustnosti v moči.[10][14] Existují určité důkazy podporující jeho použití k prevenci hemiplegická migréna.[15]

Nemoc z vysoké nadmořské výšky

Při prevenci nebo léčbě horské nemoci je acetazolamid nutí ledviny vylučovat hydrogenuhličitan, konjugovaná báze z kyselina uhličitá. Zvýšení množství bikarbonátu vylučovaného močí způsobí, že krev bude kyselější.[10] Protože tělo vyrovnává kyselost krve s CO2 koncentrace, uměle okyselení krve, blázni tělo do myšlení, že má přebytek CO2, a vylučuje tento vnímaný přebytek CO2 hlubším a rychlejším dýcháním, což zase zvyšuje množství kyslíku v krvi.[16][17] Acetazolamid není okamžitým lékem na akutní horskou nemoc; spíše zrychluje (nebo, když užíváte před cestou, nutí tělo k předčasnému nastartování) části aklimatizace proces, který zase pomáhá zmírnit příznaky.[18] Acetazolamid je stále účinný, pokud byl zahájen brzy v průběhu horské nemoci. Jako prevence se začíná jeden den před cestou do nadmořské výšky a pokračuje první 2 dny ve výšce.[19]

Těhotenství a kojení

Acetazolamid je v Austrálii kategorie těhotenství B3, což znamená, že studie na potkanech, myších a králících, kterým byl podáván acetazolamid intravenózně nebo orálně, způsobily zvýšené riziko malformací plodu, včetně poškození končetin.[8] Navzdory tomu ze studií na lidech není dostatek důkazů, které by tyto důkazy podporovaly nebo snižovaly.[8]

K dispozici jsou omezené údaje o účincích kojících matek užívajících acetazolamid. Terapeutické dávky vytvářejí nízké hladiny v mateřském mléce a neočekává se, že by způsobovaly problémy kojencům.[20]

Vedlejší efekty

Mezi běžné nežádoucí účinky acetazolamidu patří: parestézie, únava, ospalost, deprese, snížené libido, hořká nebo kovová chuť, nevolnost, zvracení, křeče v břiše, průjem, černé výkaly, polyurie, ledvinové kameny, metabolická acidóza a změny elektrolytů (hypokalémie, hyponatrémie ).[7] Zatímco mezi méně časté nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom, anafylaxe a krevní dyskrazie.[7]

Kontraindikace

Kontraindikace zahrnují:[8]

  • Hyperchloremická acidóza
  • Hypokalémie (nízký obsah draslíku v krvi)
  • Hyponatrémie (nízký obsah sodíku v krvi)
  • Nedostatek adrenalinu
  • Zhoršená funkce ledvin
  • Přecitlivělost na acetazolamid nebo jiné sulfonamidy.
  • Výrazné onemocnění jater nebo porucha funkce jater, včetně cirhózy kvůli riziku rozvoje jaterní encefalopatie. Acetazolamid snižuje clearance amoniaku.

Interakce

Je možné, že může interagovat s:[8]

  • Amfetaminy, protože zvyšuje pH renální tubulární moči, a tím snižuje clearance amfetaminů.
  • Další inhibitory karboanhydrázy - potenciál pro aditivní inhibiční účinky na karboanhydrázu, a tudíž potenciál toxicity.
  • Cyklosporin, může zvýšit plazmatické hladiny cyklosporinu.
  • Antifoláty jako trimethoprim, methotrexát, pemetrexed a raltitrexed.
  • Hypoglykemika, acetazolamid může zvýšit nebo snížit hladinu glukózy v krvi.
  • Lithium, zvyšuje vylučování, a tím snižuje terapeutický účinek.
  • Methenamin sloučeniny, snižuje vylučování methenaminů močí.
  • Fenytoin, snižuje vylučování fenytoinu, a tím zvyšuje potenciál toxicity.
  • Primidon, snižuje plazmatické hladiny primidonu. Proto snižuje antikonvulzivní účinek.
  • Chinidin, snižuje vylučování chinidinu močí, a tím zvyšuje potenciál toxicity.
  • Salicyláty, potenciál těžké toxicity.
  • Hydrogenuhličitan sodný, potenciál pro tvorbu ledvinových kamenů.
  • Antikoagulancia, srdeční glykosidy, mohou mít jejich účinky zesílené acetazolamidem.

Mechanismus účinku

Uhličitá anhydráza (stuha ) komplex s inhibitorem sulfonamidu (koule a hole ).
Proximální spletitý tubul. Močový prostor je vlevo.

Acetazolamid je inhibitor karboanhydrázy, tedy způsobující akumulaci kyselina uhličitá.[10] Karboanhydráza je enzym nacházející se v červené krvinky a mnoho dalších tkání, které katalyzují následující reakci:[21]

H2CO3 ⇌ H2O + CO2

tedy snížení pH krve pomocí následující reakce, kterou kyselina uhličitá prochází:[22]

H2CO3 ⇌ HCO3− + H+

který má pKA ze dne 6.3.[22]

Mechanismus diurézy zahrnuje proximální tubul ledviny. Zde se nachází enzym karboanhydráza, který umožňuje reabsorpci hydrogenuhličitanu, sodíku a chloridu. Inhibicí tohoto enzymu se tyto ionty vylučují spolu s přebytečnou vodou, což snižuje krevní tlak, nitrolební tlak a nitrooční tlak. Vylučováním hydrogenuhličitanu se krev okyselí, což způsobí kompenzační hyperventilaci s hlubokým dýcháním (Kussmaulovo dýchání), což zvyšuje hladinu kyslíku a snižuje hladinu oxidu uhličitého v krvi.[23]

V oku to vede ke snížení komorový humor.[8]

Hydrogenuhličitan (HCO3−) má pKA 10,3 s uhličitanem (CO32−), daleko dále od fyziologického pH (7,35–7,45), a je tedy pravděpodobnější, že proton přijme, než jej daruje, ale je také mnohem méně pravděpodobné, že to udělá, takže hydrogenuhličitan bude hlavním fyziologickým druhem pH.

Za normálních podmínek v proximálním stočeném tubulu ledviny je většina kyseliny uhličité (H2CO3) produkovaný intracelulárně působením karboanhydrázy rychle disociuje v buňce na hydrogenuhličitan (HCO3−) a H+ iont (a proton ), Jak bylo již dříve zmíněno. Hydrogenuhličitan (HCO3−) vystupuje v bazální části buňky prostřednictvím sodíku (Na+) symport a chlorid (Cl−) antiportuje a znovu vstupuje do oběhu, kde může přijmout proton, pokud klesá pH krve, a působí tak jako slabý základní pufr. Zbývající H+ zbytky z intracelulární produkce kyseliny uhličité (H2CO3) opouští apikální (močový lumen) část buňky pomocí Na+ antiport, okyselující moč. Tam se může spojit s jiným hydrogenuhličitanem (HCO3−), který se oddělil od svého H+ v lumenu močového prostoru pouze po výstupu z proximálních spletitých ledvinových buněk / glomerulu jako kyselina uhličitá (H2CO3) protože hydrogenuhličitan (HCO3−) sám o sobě nemůže difundovat přes buněčnou membránu v polárním stavu. Tím se doplní kyselina uhličitá (H2CO3), takže může být znovu absorbován do buňky jako samotný nebo CO2 a H2O (produkovaný pomocí luminální karboanhydrázy). Výsledkem celého tohoto procesu je vyšší čistá bilance H+ v lumen moči než hydrogenuhličitan (HCO3−), a tak je tento prostor kyselější než fyziologické pH. Existuje tedy zvýšená pravděpodobnost, že jakýkoli hydrogenuhličitan (HCO3−), který zbyl v lumenu, difunduje zpět do buňky jako kyselina uhličitá, CO2nebo H2Ó.

Stručně řečeno, za normálních podmínek je čistým účinkem karboanhydrázy v močovém lumenu a buňkách proximálního stočeného tubulu okyselení moči a transport hydrogenuhličitanu (HCO)3−) do těla. Dalším účinkem je vylučování Cl− protože je nutné udržovat elektroneutralitu v lumen, stejně jako reabsorpci Na+ do těla.

Tedy narušením tohoto procesu acetazolamidem, močovým Na+ a hydrogenuhličitan (HCO3−) jsou zvýšené a močové H+ a Cl− jsou sníženy. Naopak sérum Na+ a hydrogenuhličitan (HCO3−) jsou sníženy a sérum H+ a Cl− jsou zvýšeny. H2O obecně následuje sodík, a tak se dosahuje klinického diuretického účinku, který snižuje objem krve a tím předpětí srdce, aby se zlepšila kontraktilita a snížil krevní tlak nebo dosáhlo dalších požadovaných klinických účinků sníženého objemu krve, jako je snížení otoku nebo nitrolební tlak.[24]

Dějiny

Časný popis této sloučeniny (jako 2-acetylamino-l, 3,4-thiadiazol-5-sulfonamidu) a její syntéza se objevuje v patentu USA č. 2554816.[25]

Reference

  1. ^ A b C d „Dávkování diamantových pokračování (acetazolamid), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Medscape Reference. WebMD. Archivováno z původního dne 13. dubna 2014. Citováno 10. dubna 2014.
  2. ^ A b C d E F G "Acetazolamid". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno z původního dne 28. prosince 2016. Citováno 8. prosince 2016.
  3. ^ Smith, SV; Friedman, DI (30. července 2017). „Zkouška s idiopatickou intrakraniální hypertenzí: přehled výsledků“. Bolest hlavy. 57 (8): 1303–1310. doi:10.1111 / head.13144. PMID  28758206. S2CID  13909867.
  4. ^ A b Světová zdravotnická organizace (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. Světová zdravotnická organizace. p. 439. hdl:10665/44053. ISBN  9789241547659.
  5. ^ Sneader, Walter (2005). Objev drog: Historie. John Wiley & Sons. p. 390. ISBN  9780471899792. Archivováno z původního dne 28. prosince 2016.
  6. ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ A b C d Rossi, S, ed. (2013). Příručka australských léčivých přípravků (Vyd. 2013). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  8. ^ A b C d E F „Informace o produktu Tablety diazoxazolamidu Diamox“ (PDF). Služby eBusiness TGA. Aspen Pharma Pty Ltd. 25. února 2005. Archivováno z původního dne 4. listopadu 2016. Citováno 10. dubna 2014.
  9. ^ Nízká, EV; Avery, AJ; Gupta, V; Schedlbauer, A; Grocott, MP (říjen 2012). „Identifikace nejnižší účinné dávky acetazolamidu pro profylaxi akutní horské nemoci: systematický přehled a metaanalýza“ (PDF). BMJ. 345: e6779. doi:10.1136 / bmj.e6779. PMC  3475644. PMID  23081689.
  10. ^ A b C d Brayfield, A, ed. (7. ledna 2014). "Acetazolamid". Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Citováno 10. dubna 2014.
  11. ^ Reiss, WG; Oles, KS (květen 1996). "Acetazolamid při léčbě záchvatů". The Annals of Pharmacotherapy. 30 (5): 514–9. doi:10.1177/106002809603000515. PMID  8740334. S2CID  25763746.
  12. ^ Společnost pro výzkum skoliózy (27. listopadu 2006). „Dural Ectasia in the Marfan Spine: Symptoms and Treatment. Also it was used in high-depth mountain sickness“. SpineUniversity. Archivovány od originál dne 26. září 2007. Citováno 15. listopadu 2007.
  13. ^ Aurora RN, Chowdhuri S, Ramar K, Bista SR, Casey KR, Lamm CI, Kristo DA, Mallea JM, Rowley JA, Zak RS, Tracy SL (leden 2012). „Léčba syndromů centrální spánkové apnoe u dospělých: procvičujte parametry pomocí přehledu literatury založeného na důkazech a metaanalýz“. Spát. 35 (1): 17–40. doi:10,5655 / spánek.1580. PMC  3242685. PMID  22215916.
  14. ^ Shamash, J; Earl, H; Souhami, R (1991). „Acetazolamid pro alkalizaci moči u pacientů užívajících vysoké dávky methotrexátu“. Chemoterapie rakoviny a farmakologie. 28 (2): 150–1. doi:10.1007 / BF00689708. PMID  2060085. S2CID  375183.
  15. ^ Russell, Michael Bjørn; Ducros, Anne (květen 2011). „Sporadická a familiární hemiplegická migréna: patofyziologické mechanismy, klinické charakteristiky, diagnostika a léčba“. Lancetová neurologie. 10 (5): 457–470. doi:10.1016 / S1474-4422 (11) 70048-5. PMID  21458376. S2CID  25823747.
  16. ^ „Altitude.org“. 2004. Archivováno z původního dne 8. února 2009. Citováno 5. června 2009.
  17. ^ Leaf DE, Goldfarb DS (duben 2007). „Mechanismy působení acetazolamidu při profylaxi a léčbě akutní horské nemoci“. J. Appl. Physiol. 102 (4): 1313–22. doi:10.1152 / japplphysiol.01572.2005. PMID  17023566.
  18. ^ Muza, SR; Fulco, CS; Cymerman, A (2004). „Průvodce aklimatizací nadmořské výšky“. Výzkumný ústav americké armády Technická zpráva divize tepelné medicíny a horské medicíny (USARIEM – TN – 04–05). Archivovány od originál dne 23. dubna 2009. Citováno 5. března 2009.
  19. ^ Světová zdravotnická organizace. „International Travel and Health 2012“ (PDF). Archivováno (PDF) z původního dne 19. března 2017. Citováno 27. ledna 2017.
  20. ^ „LactMed: Acetazolamid“. Národní institut zdraví. Archivováno z původního dne 11. října 2017. Citováno 10. října 2017.
  21. ^ Dutta, S; Goodsell, D (leden 2004). „Leden 2004: karboanhydráza“ (PDF). RCSB PDB Proteinová datová banka. Archivováno (PDF) z původního dne 14. května 2013. Citováno 10. dubna 2014.
  22. ^ A b Larsen, D. „Carbonic Anhydrase 2“. UC Davis Chemwiki. University of California. Citováno 10. dubna 2014.
  23. ^ „Archivovaná kopie“ (PDF). Archivováno (PDF) z původního dne 13. prosince 2014. Citováno 8. prosince 2014.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  24. ^ Koeppen BM. Regulace ledvin a acidobazické rovnováhy. Adv Physiol Educ. 2009; 33 (4): 275-81. Citováno z „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 20. dubna 2016. Citováno 31. března 2016.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  25. ^ USA 2554816 „Heterocyklické sulfonamidy a způsoby jejich přípravy“ 

externí odkazy

  • "Acetazolamid". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.