L-DOPA - L-DOPA

l-DOPA
3,4-dihydroxy-L-fenylalanin (Levodopa) sv
Levodopa 3D ball.png
Klinické údaje
Výslovnost/ˌɛlˈdoʊpə/, /ˌlɛprotioʊˈdoʊpə/
Obchodní názvyLarodopa, Dopar, Inbrija a další
AHFS /Drugs.comProfesionální drogová fakta
MedlinePlusa619018
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3[1]
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)[1]
Trasy z
správa		Pusou, intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost30%
MetabolismusAromatický-l-aminokyselinová dekarboxyláza
Odstranění poločas rozpadu0,75–1,5 hodiny
Vylučováníledvin 70–80%
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.000.405 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC9H11NÓ4
Molární hmotnost197.190 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

l-DOPA, také známý jako levodopa a l-3,4-dihydroxyfenylalanin, je aminokyselina, která se vyrábí a používá jako součást normálu biologie lidí i některých zvířat a rostlin. Lidé, stejně jako část ostatních zvířat, která využívají l-DOPA v jejich biologii, zvládněte to biosyntéza z aminokyselina l-tyrosin. l-DOPA je předchůdce do neurotransmitery dopamin, norepinefrin (noradrenalin) a epinefrin (adrenalin), které jsou souhrnně označovány jako katecholaminy. Dále l-DOPA sama zprostředkovává neurotrofický faktor uvolňování mozkem a CNS.[2][3] l-DOPA lze vyrobit a ve své čisté formě se prodává jako psychoaktivní droga s HOSPODA levodopa; obchodní názvy zahrnují Sinemet, Pharmacopa, Atamet a Stalevo. Jako lék se používá v klinické praxi léčba z Parkinsonova choroba a dystonie reagující na dopamin.

l-DOPA má protějšek s opačným chirality, d-DOPA. Jak je tomu u mnoha molekul, lidské tělo produkuje pouze jednu z nich izomery (dále jen l- formulář DOPA). The enantiomerní čistota z l-DOPA lze analyzovat stanovením optické rotace nebo chirální tenkovrstvou chromatografií (chirální TLC ).[4]

Lékařské použití

l-DOPA protíná ochranný hematoencefalická bariéra, zatímco dopamin sám nemůže.[5] Tím pádem, l-DOPA se používá ke zvýšení koncentrací dopaminu při léčbě Parkinsonova choroba a dystonie reagující na dopamin. Jednou l-DOPA vstoupil do centrální nervový systém, přeměňuje se na dopamin enzym aromatický ldekarboxyláza aminokyseliny, také známý jako DOPA dekarboxyláza. Pyridoxal fosfát (vitamin B6) je povinné kofaktor v tomhle reakce, a může být příležitostně podáván spolu s l-DOPA, obvykle v formulář z pyridoxin.

U lidí, přeměna l-DOPA k dopaminu se nevyskytuje pouze v centrální nervový systém. Buňky v periferní nervový systém provést stejný úkol. Tedy podávání l-DOPA samotný povede ke zvýšené signalizaci dopaminu také na periferii. Nadměrná periferní dopaminová signalizace je nežádoucí, protože způsobuje mnoho nežádoucích účinků vedlejší efekty vidět s podešví L-DOPA administrace. K obejití těchto účinků je standardní klinickou praxí současné podávání (s l-DOPA) periferní Inhibitor DOPA dekarboxylázy (DDCI), jako je karbidopa (léky obsahující karbidopu, samostatně nebo v kombinaci s l-DOPA, jsou označeny jako Lodosyn[6] (Aton Pharma )[7] Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals ), Atamet (UCB ), Syndopa a Stalevo (Orion Corporation ) nebo s a benserazid (kombinované léky jsou značkové Madopar nebo Prolopa), aby se zabránilo periferní syntéze dopaminu l-DOPA.

Inbrija (dříve známá jako CVT-301) je inhalovaná prášková formulace levodopy určená k přerušované léčbě epizod off u pacientů s Parkinsonova choroba v současné době bere karbidopa / levodopa.[8] To bylo schváleno Spojenými státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv 21. prosince 2018 a je uváděn na trh společností Acorda Therapeutics.[9]

Společná správa pyridoxin bez DDCI akceleruje periferní zařízení dekarboxylace z l-DOPA do takové míry, že to neguje účinky l-DOPA administrace, jev, který historicky způsoboval velké zmatky.

Navíc, l-DOPA, podávaný společně s periferním DDCI, je účinný pro krátkodobou léčbu syndromu neklidných nohou.[10]

Dva typy odpovědí pozorované při podávání l-DOPA jsou:

  • Krátkodobá odpověď souvisí s poločasem rozpadu léčiva.
  • Odpověď s delší dobou závisí na akumulaci účinků po dobu nejméně dvou týdnů, během nichž ΔFosB se hromadí v nigrostriatální neurony. Při léčbě Parkinsonovy nemoci je tato odpověď evidentní pouze v časné terapii, protože neschopnost mozku ukládat dopamin ještě není problémem.

Biologická role

Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
U lidí katecholaminy a fenethylaminergní stopové aminy jsou odvozeny z aminokyselina L-fenylalanin.

l-DOPA se vyrábí z aminokyseliny l-tyrosin enzymem tyrosin hydroxyláza. Je také předchůdcem souboru monoamin nebo katecholamin neurotransmitery dopamin, norepinefrin (noradrenalin) a epinefrin (adrenalin). Dopamin vzniká dekarboxylací l-DOPA od aromatický ldekarboxyláza aminokyseliny (AADC).

l-DOPA může být přímo metabolizován katechol-Ó-methyl transferáza na 3-Ó-methyldopa, a dále do kyselina vanilátová. Tato metabolická cesta ve zdravém těle neexistuje, ale po periferním se stává důležitou l-DOPA podávání u pacientů s Parkinsonovou chorobou nebo ve vzácných případech u pacientů s nedostatkem enzymu AADC.[14]

l-Fenylalanin, l-tyrosin a l-DOPA jsou všechny prekurzory biologických látek pigment melanin. Enzym tyrosináza katalyzuje the oxidace z l-DOPA k reaktivnímu meziproduktu dopachinon, který dále reaguje a nakonec vede k melaninu oligomery. Navíc, tyrosináza můžete převést tyrosin přímo na l-DOPA v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyselina askorbová.[15]

Vedlejší účinky a nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky l-DOPA může zahrnovat:

Přestože je spojeno mnoho nežádoucích účinků l-DOPA, zejména psychiatrické, má méně než jiné antiparkinsonika, jako anticholinergika a agonisty dopaminových receptorů.

Závažnější jsou účinky chronické l-DOPA podávání při léčbě Parkinsonovy nemoci, které zahrnují:

Lékaři se snaží těmto vedlejším účinkům a nežádoucím reakcím vyhnout omezením l-DOPA dávky co nejvíce, dokud to není nezbytně nutné.

Dlouhodobé užívání L-Dopa zvyšuje oxidační stres monoaminooxidáza vedla enzymatická degradace syntetizovaného dopaminu způsobující poškození neuronů a cytotoxicitu. Oxidační stres je způsoben tvorbou reaktivní formy kyslíku (H2Ó2) během metabolismu dopaminu vedeného monoaminooxidázou. Je dále udržována bohatstvím Fe2+ ionty ve striatu prostřednictvím Fentonovy reakce a intracelulární autooxidace. Zvýšená oxidace může potenciálně způsobit mutace v DNA v důsledku tvorby 8-oxoguanin který je schopen párování s adenosinem.[17]

Dějiny

V práci, která mu vynesla a Nobelova cena v roce 2000, švédský vědec Arvid Carlsson poprvé ukázal v padesátých letech, že administrace l-DOPA u zvířat s parkinsonikem vyvolaným léky (reserpin) příznaky způsobil snížení intenzity symptomů zvířat. V letech 1960/61 Oleh Hornykiewicz, poté, co objevili značně snížené hladiny dopaminu v autopsovaných mozcích pacientů s Parkinsonovou chorobou,[18] publikováno společně s neurologem Walther Birkmayer dramatické terapeutické antiparkinsonické účinky podaného intravenózně l-DOPA u pacientů.[19] Tato léčba byla později rozšířena na otravu manganem a později na parkinsonismus George Cotzias a jeho spolupracovníci,[20] za který zvítězili v roce 1969 Laskerova cena.,[21][22] kteří užívali výrazně zvýšené perorální dávky. The neurolog Oliver Sacks popisuje tuto léčbu u lidských pacientů s encefalitida lethargica ve své knize Probuzení, na kterém film stejného jména je založen. První studie uvádějící zlepšení u pacientů s Parkinsonovou chorobou v důsledku léčby L-dopou byla publikována v roce 1968.[23]

2001 Nobelova cena za chemii byl také spojen s l-DOPA: Výbor Nobelovy ceny udělil čtvrtinu ceny William S. Knowles za jeho práci na chirálně katalyzované hydrogenace reakce, z nichž nejznámější příklad byl použit pro syntézu l-DOPA.[24][25][26]

Syntéza l-DOPA hydrogenací s C2-symetrický difosfin.

Doplňky stravy

Bylinné výtažky obsahující l-DOPA jsou k dispozici; patří mezi vysoce výnosné zdroje Mucuna pruriens (sametová fazole),[27] a Vicia faba (bob obecný), zatímco jiné zdroje zahrnují rody Phanera, Piliostigma, Cassia, Canavalia, a Dalbergia.[28]

Námořní přilnavost

l-DOPA je klíč sloučenina při formování mořské lepicí proteiny, jaké najdete například v mušle.[29][30] Předpokládá se, že je zodpovědný za odolnost těchto proteinů vůči vodě a rychlé vytvrzování. l-DOPA lze také použít k zabránění znečištění povrchů lepením polymerů zabraňujících znečištění na citlivé materiály Podklad.[31]

Výzkum

Věkem podmíněné makulární degenerace

V roce 2015 byla provedena retrospektivní analýza srovnávající výskyt Věkem podmíněné makulární degenerace (AMD) mezi pacienty užívajícími oproti neberoucím l-DOPA zjistil, že lék zpozdil nástup AMD přibližně o 8 let. Autoři uvádějí, že byly získány významné účinky pro suchou i mokrou AMD.[32][není nutný primární zdroj ]

Viz také

Reference

  1. ^ A b „Užívání levodopy během těhotenství“. Drugs.com. 12. července 2019. Citováno 27. září 2020.
  2. ^ Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD, Lynch RM, McKay BS (září 2008). „L-DOPA je endogenní ligand pro OA1“. PLOS Biology. 6 (9): e236. doi:10.1371 / journal.pbio.0060236. PMC  2553842. PMID  18828673.
  3. ^ Hirošima Y, Miyamoto H, Nakamura F, Masukawa D, Yamamoto T, Muraoka H, ​​Kamiya M, Yamashita N, Suzuki T, Matsuzaki S, Endo I, Goshima Y (leden 2014). „Protein Oční albinismus 1 je osiřelý GPCR GPR143 a zprostředkovává depresivní a bradykardické odpovědi na DOPA v nucleus tractus solitarii“. British Journal of Pharmacology. 171 (2): 403–14. doi:10,1111 / bph.12459. PMC  3904260. PMID  24117106.
  4. ^ Jürgen Martens, Kurt Günther, Maren Schickedanz: „Rozlišení optických izomerů tenkovrstvou chromatografií: enantiomerní čistota methyldopy“, Arch. Pharm. (Weinheim) 1986, 319, S. 572-574. (DOI: 10,1002 / ardp.19863190618)
  5. ^ Hardebo, Jan Erik; Owman, Christer (1980). „Bariérové ​​mechanismy pro monoaminy neurotransmiterů a jejich prekurzory na rozhraní krev-mozek“. Annals of Neurology. 8 (1): 1–11. doi:10,1002 / analog. 410080102. ISSN  1531-8249. PMID  6105837. S2CID  22874032.
  6. ^ „Medicare D“. Medicare. 2014. Citováno 12. listopadu 2015.
  7. ^ "Lodosyn", Drogy, nd, vyvoláno 12. listopadu 2012
  8. ^ „Informace o předepisování Inbrija“ (PDF). Citováno 14. února 2019.
  9. ^ „Acorda Therapeutics oznamuje schválení FDA pro přípravek INBRIJA ™ (prášek k inhalaci levodopy)“. ir.acorda.com. Citováno 2019-02-14.
  10. ^ Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Riemann D, Kriston L, Hornyak M (únor 2011). Cochrane Movement Disorders Group (ed.). „Levodopa pro syndrom neklidných nohou“. Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD005504. doi:10.1002 / 14651858.CD005504.pub2. PMID  21328278.
  11. ^ Broadley KJ (březen 2010). "Cévní účinky stopových aminů a amfetaminů". Farmakologie a terapeutika. 125 (3): 363–375. doi:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  12. ^ Lindemann L, Hoener MC (květen 2005). „Renesance stopových aminů inspirovaná novou rodinou GPCR“. Trendy ve farmakologických vědách. 26 (5): 274–281. doi:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  13. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (únor 2014). "Endogenní substráty mozkového CYP2D". European Journal of Pharmacology. 724: 211–218. doi:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  14. ^ Hyland K, Clayton PT (prosinec 1992). „Aromatický nedostatek dekarboxylázy L-aminokyselin: diagnostická metodologie“ (PDF). Klinická chemie. 38 (12): 2405–10. doi:10.1093 / clinchem / 38.12.2405. PMID  1281049. Archivovány od originál (PDF) dne 07.06.2011. Citováno 2008-10-16.
  15. ^ Ito S, Kato T, Shinpo K, Fujita K (září 1984). "Oxidace tyrosinových zbytků v proteinech tyrosinázou. Tvorba 3,4-dihydroxyfenylalaninu vázaného na protein a 5-S-cysteinyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu". The Biochemical Journal. 222 (2): 407–11. doi:10.1042 / bj2220407. PMC  1144193. PMID  6433900.
  16. ^ Merims D, Giladi N (2008). „Dopaminový dysregulační syndrom, závislost a změny chování u Parkinsonovy choroby“. Parkinsonismus a související poruchy. 14 (4): 273–80. doi:10.1016 / j.parkreldis.2007.09.007. PMID  17988927.
  17. ^ Dorszewska J, Prendecki M, Lianeri M, Kozubski W (únor 2014). "Molekulární účinky terapie L-dopa při Parkinsonově nemoci". Současná genomika. 15 (1): 11–7. doi:10.2174/1389202914666131210213042. PMC  3958954. PMID  24653659.
  18. ^ Ehringer H, Hornykiewicz O (prosinec 1960). „[Distribuce noradrenalinu a dopaminu (3-hydroxytyraminu) v lidském mozku a jejich chování při onemocněních extrapyramidového systému]“. Klinische Wochenschrift. 38 (24): 1236–9. doi:10.1007 / BF01485901. PMID  13726012. S2CID  32896604.
  19. ^ Birkmayer W, Hornykiewicz O (listopad 1961). „[Účinek L-3,4-dioxyfenylalaninu (DOPA) na Parkinsonovu akinezi]“. Wiener Klinische Wochenschrift. 73: 787–8. PMID  13869404.
  20. ^ Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R (červenec 1969). „L-dopa při Parkinsonově syndromu“. The New England Journal of Medicine. 281 (5): 272. doi:10.1056 / NEJM196907312810518. PMID  5791298.
  21. ^ Lasker Award 1969 Popis, přístup 1. dubna 2013
  22. ^ Tanya Simuni a Howard Hurtig. "Levadopa: Farmakologický zázrak o čtyři desetiletí později", v Parkinsonova choroba: diagnostika a klinické řízení (EKniha Google). Eds. Stewart faktor a William J. Weiner. Demos Medical Publishing, 2008
  23. ^ New England Journal of Medicine [1968] 278 (11): 630 (Cotzias, G) „L-Dopa pro parkinsonismus“
  24. ^ Knowles WS (1983). "Asymetrická hydrogenace". Účty chemického výzkumu. 16 (3): 106–112. doi:10.1021 / ar00087a006.
  25. ^ „Syntetické schéma pro celkovou syntézu DOPA, L- (Monsanto)“. UW Madison, Katedra chemie. Citováno 30. zář 2013.
  26. ^ Knowles WS (březen 1986). "Aplikace organokovové katalýzy na komerční výrobu L-DOPA". Journal of Chemical Education. 63 (3): 222. Bibcode:1986JChEd..63..222K. doi:10.1021 / ed063p222.
  27. ^ Pankaj Oudhia. „Kapikachu nebo Cowhage“. Citováno 3. listopadu 2013.
  28. ^ Ingle PK (květen – červen 2003). "Rostliny nesoucí L-DOPA". Záření přírodního produktu. 2 (3): 126–133.
  29. ^ Waite JH, Andersen NH, Jewhurst S, Sun C (2005). "Přilnavost slávky: Hledání triků, které stojí za napodobování". J Přilnavost. 81 (3–4): 1–21. doi:10.1080/00218460590944602. S2CID  136967853.
  30. ^ „Studie odhaluje podrobnosti o houževnatých dluhopisech“. Věda denně. 16. srpna 2006. Citováno 30. zář 2013.
  31. ^ Musselská adhezivní proteinová metimetika Archivováno 2006-05-29 na Wayback Machine
  32. ^ Brilliant MH, Vaziri K, Connor TB, Schwartz SG, Carroll JJ, McCarty CA, Schrodi SJ, Hebbring SJ, Kishor KS, Flynn HW, Moshfeghi AA, Moshfeghi DM, Fini ME, McKay BS (březen 2016). „Těžba retrospektivních dat pro virtuální perspektivní využití drog: L-DOPA a makulární degenerace související s věkem“. American Journal of Medicine. 129 (3): 292–8. doi:10.1016 / j.amjmed.2015.10.015. PMC  4841631. PMID  26524704.

externí odkazy

  • "Levodopa". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.