Glutaryl-CoA dehydrogenáza - Glutaryl-CoA dehydrogenase
| glutaryl-CoA dehydrogenáza (dekarboxylace) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 1.3.8.6 | ||||||||
| Číslo CAS | 37255-38-2 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Glutaryl-CoA dehydrogenáza (GCDH) je enzym kódováno GCDH gen na chromozom 19. The protein patří do acyl-CoA dehydrogenáza rodina (ACD). Katalyzuje to oxidační dekarboxylace z glutaryl-CoA na krotonyl-CoA a oxid uhličitý v degradační cestě L-lysin, L-hydroxylysin, a L-tryptofan metabolismus. Využívá to elektronový přenos flavoprotein jako jeho akceptor elektronů. Enzym existuje v mitochondriální matice jako homotetramer ze 45-kD podjednotky. Mutace v tomto genu vedou k metabolické poruše glutarová acidurie typu 1, který je také známý jako glutarová acidémie typu I. Alternativa sestřih tohoto genu vede k mnohonásobnému přepis varianty.[5]
Struktura
GCDH je tetramer s čtyřboká symetrie, což umožňuje, aby byl viděn jako dimer dimerů. Jeho struktura je velmi podobná jiným ACD, ale celková skládání polypeptidů GCDH se skládá ze tří domén: an alfa-šroubovicový svazek amino-terminál doména, a doména beta listu ve středu a další alfa-šroubovicová doména na karboxylový konec. The flavin adenin dinukleotid (FAD) je umístěn na křižovatce mezi prostředním beta-řetězcem a karboxylovou terminální doménou alfa-šroubovice jedné podjednotky a karboxylovou terminální doménou sousední podjednotky. Nejvýraznějším rozdílem mezi GCDH a jinými ACD, pokud jde o strukturu, jsou karboxylové a amino-koncové oblasti monomeru a ve smyčce mezi beta řetězci 4 a 5, protože je tvořen pouze čtyřmi zbytky, zatímco jiné ACD mají mnohem více. The kapsa na vázání substrátu je vyplněn řetězcem tří molekuly vody, který je přemístěn, když Podklad váže se na enzym. Vazebná kapsa je také menší než některé z ostatních ACD vazebných kapes, protože je zodpovědná za specificitu délky řetězce GCDH pro alternativní substráty.[6] Gen GCDH je mapován na 19p13.2 a má exon počet 15.[7]
Funkce
GCDH je známý hlavně pro oxidativní dekarboxylaci glutaryl-CoA na krotonyl-CoA a oxid uhličitý, která je běžná při mitochondriální oxidaci lysinu, tryptofanu a hydroxylysinu. Způsob, jakým tento úkol dokončí, je pomocí řady fyzikálních, chemických a elektronových přenosových kroků. Nejprve váže substrát glutaryl-CoA na oxidovanou formu enzymu a abstrahuje alfa-proton substrátu katalytickou bází Glu370. Hydrid je poté přenesen z beta-uhlík substrátu k N (5) FAD, čímž se získá 2e−-redukovaná forma FAD. To tedy umožňuje dekarboxylaci glutakonyl-CoA, enzymově vázaného meziproduktu, rozbitím vazby Cγ-Cδ, což vede k tvorbě dienolátový anion, proton a CO2. Dienolátový meziprodukt je protonován, což má za následek krotonyl-CoA a uvolňování produktů z aktivního místa. Nakonec 2e−-redukovaná forma FAD se oxiduje na dvě 1e− kroky externího akceptoru elektronů k dokončení obratu.[8]
Klinický význam
Mutace v genu GCDH může vést k poruchám enzymu, který kóduje, což vede k tvorbě a hromadění metabolity kyselina glutarová a Kyselina 3-hydroxyglutarová stejně jako glutarylkarnitin v tělních tekutinách, což v podstatě vede k glutarové acidurii typu I, autozomálně recesivní metabolické poruše. Mezi příznaky této nemoci patří: makrocefalie, akutní krize podobné encefalitidě, spasticita, dystonie, choreoatetóza, ataxie, dyskineze a záchvat a převažují u každých 100 000 jedinců.[7] Mutace na karboxylovém konci GCDH byly nejvíce identifikovány u pacientů s glutarovou acidurií typu I; konkrétněji mutace v Ala389Val, Ala389Glu, Thr385Met, Ala377Val a Ala377Thr se zdají být spojeny s poruchou, protože disociují na neaktivní monomery a / nebo dimery.[6]
Interakce
Bylo pozorováno, že GCDH interaguje s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105607 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003809 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ "GCDH glutaryl-CoA dehydrogenáza [Homo sapiens (člověk)]" ". NCBI. Citováno 6. srpna 2015.
- ^ A b Fu Z, Wang M, Paschke R, Rao KS, Frerman FE, Kim JJ (srpen 2004). „Krystalové struktury lidské glutaryl-CoA dehydrogenázy s alternativním substrátem a bez něj: strukturní základy dehydrogenačních a dekarboxylačních reakcí“. Biochemie. 43 (30): 9674–84. doi:10.1021 / bi049290c. PMID 15274622.
- ^ A b Georgiou T, Nicolaidou P, Hadjichristou A, Ioannou R, Dionysiou M, Siama E, Chappa G, Anastasiadou V, Drousiotou A (září 2014). „Molekulární analýza cyperských pacientů s glutarovou acidurií typu I: identifikace dvou nových mutací“. Klinická biochemie. 47 (13–14): 1300–5. doi:10.1016 / j.clinbiochem.2014.06.017. PMID 24973495.
- ^ Rao KS, Albro M, Dwyer TM, Frerman FE (prosinec 2006). "Kinetický mechanismus glutaryl-CoA dehydrogenázy". Biochemie. 45 (51): 15853–61. doi:10.1021 / bi0609016. PMID 17176108.
externí odkazy
- Glutaryl-CoA + dehydrogenáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro lidskou glutaryl-CoA dehydrogenázu, mitochondriální