Ornithin dekarboxyláza - Ornithine decarboxylase
ornithin dekarboxyláza | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Dimer ornithin dekarboxylázy, člověk | |||||||||
Identifikátory | |||||||||
EC číslo | 4.1.1.17 | ||||||||
Číslo CAS | 9024-60-6 | ||||||||
Databáze | |||||||||
IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
ornithin dekarboxyláza | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | ODC1 | ||||||
Gen NCBI | 4953 | ||||||
HGNC | 8109 | ||||||
OMIM | 165640 | ||||||
RefSeq | NM_002539 | ||||||
UniProt | P11926 | ||||||
Další údaje | |||||||
EC číslo | 4.1.1.17 | ||||||
Místo | Chr. 2 p25 | ||||||
|
Enzym ornithin dekarboxyláza (ODC) katalyzuje dekarboxylace z ornitin (produkt močovinový cyklus ) tvořit putrescine. Tato reakce je odhodlaný krok v polyamin syntéza.[1] U lidí má tento protein 461 aminokyseliny a tvoří a homodimer.
Reakční mechanismus
Lysin 69 na ornithin dekarboxylázu (ODC) váže kofaktor pyridoxal fosfát vytvořit a Schiffova základna. Ornithin vytěsňuje lysin za vzniku Schiffovy báze navázané na orthonin, která dekarboxyláty vytváří za vzniku chinoid středně pokročilí. Tento mezilehlý přeskupuje a tvoří Schiffův základ připojený k putrescine, který je napaden lysin k uvolnění produktu putrescinu a reformaci ODC vázaného na PLP.[2]
Toto je první krok a krok omezující rychlost produkce u lidí polyaminy, sloučeniny požadované pro buněčné dělení.
Struktura

Aktivní formou ornithin dekarboxylázy je a homodimer. Každý monomer obsahuje doménu sudu, skládající se z alfa-beta hlaveň a listová doména složená ze dvou beta-listy. Domény jsou propojeny smyčkami. Monomery se navzájem spojují prostřednictvím interakcí mezi válcem jednoho monomeru a vrstvou druhého. Vazba mezi monomery je relativně slabá a ODC se rychle převádí mezi monomerními a dimerními formami v buňce.[1]
The pyridoxal fosfát kofaktor váže lysin 69 na C-konec konec hlavní domény. The Aktivní stránky je na rozhraní dvou domén, v dutině tvořené smyčkami z obou monomerů.[1]
Funkce
Ornithin dekarboxylační reakce katalyzovaná ornithin dekarboxylázou je první a odhodlaný krok při syntéze polyaminy, zejména putrescine, spermidin a spermin. Polyaminy jsou důležité pro stabilizaci DNA struktura, DNA oprava dvojitého přetržení cesta a jako antioxidanty. Ornithin dekarboxyláza je proto nezbytným enzymem pro buněčný růst a produkuje polyaminy nezbytné ke stabilizaci nově syntetizované DNA. Nedostatek ODC způsobuje buňku apoptóza u embryonálních myší vyvolané poškozením DNA.[4]
Proteazomální degradace
ODC je nejlépe charakterizovaný buněčný protein, kterému podléhá ubikvitin -nezávislý proteazomální degradace. Ačkoli většina proteinů musí být nejprve označena více ubikvitin molekuly, než jsou vázány a degradovány proteazom, Degradace ODC je místo toho zprostředkována několika rozpoznávacími místy na proteinu a jeho pomocném faktoru antizym. Proces degradace ODC je regulován v a smyčka negativní zpětné vazby jeho reakčními produkty.[5]
Až do zprávy Sheaff et al. (2000),[6] který prokázal, že inhibitor cyklin-dependentní kinázy (Cdk) p21Cip1 je také degradován proteazomem způsobem nezávislým na ubikvitinu, ODC byl jediným jasným příkladem degradace proteasomů nezávislou na ubikvitinu.[7]
Klinický význam
ODC je transkripční cíl onkogen Moje C[8] a je nadměrně regulován u různých druhů rakoviny. Polyaminové produkty dráhy inicializované ODC jsou spojeny se zvýšeným buněčným růstem a redukovány apoptóza.[9] Ultrafialové světlo,[10] azbest[11] a androgeny propuštěn prostaty[12] je známo, že indukují zvýšenou aktivitu ODC spojenou s rakovinou. Inhibitory ODC, jako jsou eflornithin bylo prokázáno, že účinně snižují rakovinu na zvířecích modelech,[13] a léky zaměřené na ODC jsou testovány na potenciální klinické použití. Mechanismus, kterým ODC podporuje karcinogeneze je složitá a není zcela známa. Spolu s přímým účinkem na stabilitu DNA polyaminy také upregulují mezera křižovatka geny[14] a downregulate těsné spojení geny. Geny mezerového spojení se účastní komunikace mezi karcinogenními buňkami a těsně spojovací geny působí jako tumor supresory.[9]
Exprese genu ODC je indukována velkým počtem biologických stimulů včetně záchvat aktivita v mozku.[15] Inaktivace ODC difluormethylornithinem (eflornithin ) se používá k léčbě rakovina a růst vousů u postmenopauzálních žen.
ODC je také nezbytný enzym paraziti jako trypanosoma, Giardia, a plasmodium, skutečnost zneužívaná drogou eflornithin.[16]
Reference
- ^ A b C Kern AD, Oliveira MA, Coffino P, Hackert ML (květen 1999). „Struktura savčí ornithin dekarboxylázy při rozlišení 1,6 A: stereochemické důsledky dekarboxyláz aminokyselin závislých na PLP“. Struktura. 7 (5): 567–81. doi:10.1016 / S0969-2126 (99) 80073-2. PMID 10378276.
- ^ Brooks HB, Phillips MA (prosinec 1997). "Charakterizace reakčního mechanismu pro Trypanosoma brucei ornithin dekarboxylázu pomocí vícevlnové spektroskopie se zastaveným tokem". Biochemie. 36 (49): 15147–55. doi:10.1021 / bi971652b. PMID 9398243.
- ^ PDB: 1d7k; Almrud JJ, Oliveira MA, Kern AD, Grishin NV, Phillips MA, Hackert ML (leden 2000). "Krystalová struktura lidské ornithin dekarboxylázy při rozlišení 2,1 A: strukturální pohledy na vazbu protiizymu". J. Mol. Biol. 295 (1): 7–16. doi:10.1006 / jmbi.1999.3331. PMID 10623504.; vykreslen prostřednictvím PyMOL.
- ^ Pendeville H, Carpino N, Marine JC a kol. (Říjen 2001). „Gen ornithin dekarboxylázy je nezbytný pro přežití buněk během časného vývoje myší“ (PDF). Mol. Buňka. Biol. 21 (19): 6549–58. doi:10.1128 / MCB.21.19.6549-6558.2001. PMC 99801. PMID 11533243.
- ^ Zhang M, Pickart CM, Coffino P (duben 2003). „Determinanty rozpoznávání proteazomu ornithin dekarboxylázy, substrátu nezávislého na ubikvitinu“. EMBO J.. 22 (7): 1488–96. doi:10.1093 / emboj / cdg158. PMC 152902. PMID 12660156.
- ^ Sheaff RJ, Singer JD, Swanger J, Smitherman M, Roberts JM, Clurman BE (únor 2000). "Proteazomální obrat p21Cip1 nevyžaduje ubikvitinaci p21Cip1". Mol. Buňka. 5 (2): 403–10. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80435-9. PMID 10882081.
- ^ Verma R, Deshaies RJ (květen 2000). "Proteasome howdunit: případ chybějícího signálu". Buňka. 101 (4): 341–4. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80843-0. PMID 10830160. S2CID 18425370.
- ^ Bello-Fernandez C, Packham G, Cleveland JL (srpen 1993). „Gen ornithin dekarboxylázy je transkripčním cílem c-Myc“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (16): 7804–8. doi:10.1073 / pnas.90.16.7804. PMC 47231. PMID 8356088.
- ^ A b Gerner EW, Meyskens FL (říjen 2004). „Polyaminy a rakovina: staré molekuly, nové porozumění“. Nat. Rev. Rakovina. 4 (10): 781–92. doi:10.1038 / nrc1454. PMID 15510159. S2CID 37647479.
- ^ Ahmad N, Gilliam AC, Katiyar SK, O'Brien TG, Mukhtar H (září 2001). „Definitivní role ornithin dekarboxylázy ve fotokarcinogenezi“. Dopoledne. J. Pathol. 159 (3): 885–92. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 61764-6. PMC 1850478. PMID 11549581.
- ^ Marsh JP, Mossman BT (leden 1991). "Role azbestu a aktivních druhů kyslíku v aktivaci a expresi ornithin dekarboxylázy v tracheálních epitelových buňkách křečka". Cancer Res. 51 (1): 167–73. PMID 1846307.
- ^ Crozat A, Palvimo JJ, Julkunen M, Jänne OA (březen 1992). "Porovnání androgenní regulace ornithin dekarboxylázy a exprese genu S-adenosylmethionin dekarboxylázy v ledvinách hlodavců a vedlejších pohlavních orgánech". Endokrinologie. 130 (3): 1131–44. doi:10.1210 / en.130.3.1131. PMID 1537280.
- ^ Meyskens FL, Gerner EW (květen 1999). "Vývoj difluormethylornithinu (DFMO) jako chemopreventivního činidla". Clin. Cancer Res. 5 (5): 945–51. PMID 10353725.
- ^ Shore L, McLean P, Gilmour SK, Hodgins MB, Finbow ME (červenec 2001). „Polyaminy regulují komunikaci mezerou v buňkách exprimujících konexin 43“. Biochem. J. 357 (Pt 2): 489–95. doi:10.1042/0264-6021:3570489. PMC 1221976. PMID 11439099.
- ^ Herberg LJ, Rose IC, de Belleroche JS, Mintz M (1992). „Indukce ornithin dekarboxylázy a syntéza polyaminů při rozněcování záchvatů: účinek alfa-difluormethylornithinu“. Epilepsy Res. 11 (1): 3–7. doi:10.1016 / 0920-1211 (92) 90015-L. PMID 1563337. S2CID 1221264.
- ^ Heby O, Persson L, Rentala M (srpen 2007). „Cílení na polyaminové biosyntetické enzymy: slibný přístup k léčbě africké spánkové nemoci, Chagasovy nemoci a leishmaniózy.“ Aminokyseliny. 33 (2): 359–66. doi:10.1007 / s00726-007-0537-9. PMID 17610127. S2CID 26273053.
externí odkazy
- Ornithin dekarboxyláza na herkules.oulu.fi
- Ornithin + dekarboxyláza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)