Methylcrotonyl-CoA karboxyláza - Methylcrotonyl-CoA carboxylase

Methylcrotonoyl-koenzym A karboxyláza 1 (alfa)
Identifikátory
SymbolMCCC1
Gen NCBI56922
HGNC6936
OMIM609010
RefSeqNM_020166
UniProtQ96RQ3
Další údaje
EC číslo6.4.1.4
MístoChr. 3 q27.1
Methylcrotonoyl-koenzym A karboxyláza 2 (beta)
Identifikátory
SymbolMCCC2
Gen NCBI64087
HGNC6937
OMIM609014
RefSeqNM_022132
UniProtQ9HCC0
Další údaje
EC číslo6.4.1.4
MístoChr. 5 q12-q13

Methylcrotonyl CoA karboxyláza (MCC) (3-methylkrotonyl CoA karboxyláza, methylkrotonoyl-CoA karboxyláza) je biotin -vyžadující enzym umístěný v mitochondrie. Použití MCC hydrogenuhličitan jako karboxyl zdroj skupiny pro katalyzování karboxylace uhlíku sousedícího s a karbonyl skupina provádějící čtvrtý krok zpracování leucin esenciální aminokyselina.[1]

Struktura

Gen

Lidský MCC je biotin závislý mitochondriální enzym tvořený dvěma podjednotkami MCCCα a MCCCβ, kódovanými MCCC1 a MCCC2 resp.[2] Gen MCCC1 má 21 exony a bydlí dál chromozom 3 na q27.[3] Gen MCCC2 má 19 exony a bydlí dál chromozom 5 na q12-q13.[4]

Protein

Enzym obsahuje podjednotky α a β. Lidský MCCCα se skládá z 725 aminokyseliny které obsahují kovalentně vázaný biotin nezbytný pro ATP -závislý karboxylace; MCCCp má 563 aminokyselin, které mají aktivitu karboxyltransferázy, která je pravděpodobně nezbytná pro vazbu 3-methylkrotonyl CoA.[5] MCC holoenzym je považován za heterododekamer (6α6β) s blízkou strukturou analogie na propionyl-CoA karboxyláza (PCC), další mitochondriální závislý na biotinu karboxyláza.[6]

Funkce

Během degradace aminokyselin s rozvětveným řetězcem provádí MCC jediný krok odbourávání leucinu, čímž se nakonec získá acetyl CoA a acetoacetát.[7] MCC katalyzuje karboxylaci 3-methylkrotonyl CoA na 3-methylglutaconyl CoA, kritický krok pro leucin a kyselina isovalerová katabolismus u druhů, včetně savců, rostlin a bakterií.[8] 3-Methylglutaconyl CoA se poté hydratuje za vzniku 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA se štěpí na dvě molekuly, acetoacetát a acetyl CoA.

Mohou vést k bodovým mutacím a delečním událostem v genech kódujících MCC Nedostatek MCC, an vrozená chyba metabolismu který se obvykle projevuje zvracením, metabolická acidóza, velmi nízká koncentrace glukózy v plazmě a velmi nízké hladiny karnitin v plazmě.[9]

Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
Člověk metabolická cesta pro HMB a isovaleryl-CoA ve vztahu k L-leucin.[10][11][12] Ze dvou hlavních cest, L-leucin se většinou metabolizuje na isovaleryl-CoA, zatímco pouze asi 5% se metabolizuje na HMB.[10][11][12]

Mechanismus

Hydrogenuhličitan se aktivuje přidáním ATP, což zvyšuje reaktivitu hydrogenuhličitanu. Jakmile je hydrogenuhličitan aktivován, provede se biotinová část MCC nukleofilní útok na aktivovaném hydrogenuhličitanu za vzniku karboxybiotinu vázaného na enzym. Karboxybiotinová část MCC pak může podstoupit nukleofilní útok přenesením karboxylové skupiny na substrát, 3-methylkrotonyl CoA, za vzniku 3-methylglutakonyl CoA.[7]

Nařízení

MCC není regulován malými molekulami ani dietními či hormonálními faktory.[9]

Klinický význam

U lidí je nedostatek MCC vzácnou autozomálně recesivní genetickou poruchou, jejíž klinické projevy se pohybují od benigních až po hluboké metabolické acidóza a smrt v dětství. Ukázalo se, že vadné mutace v podjednotce α nebo β způsobují Syndrom s nedostatkem MCC.[5] Typickým diagnostickým testem je zvýšené vylučování močí Kyselina 3-hydroxyisovalerová a 3-methylkrotonylglycin. Pacienti s nedostatkem MCC mají obvykle normální růst a vývoj před první akutní epizodou, jako např křeče nebo kóma, k němuž obvykle dochází ve věku od 6 měsíců do 3 let.[13]

Interakce

MCC bylo prokázáno komunikovat s TRI6 v Fusarium graminearum.[14]

Reference

  1. ^ Bruice PY (2001). Organická chemie: studijní průvodce a příručka řešení (2. vyd.). Upper Saddle River, N.J .: Prentice Hall. str.1010–11. ISBN  978-0-13-017859-6.
  2. ^ Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (duben 2012). „Jedna mutace v MCCC1 nebo MCCC2 jako potenciální příčina pozitivního screeningu na nedostatek 3-methylkrotonyl-CoA karboxylázy“. Molekulární genetika a metabolismus. 105 (4): 602–6. doi:10.1016 / j.ymgme.2011.12.018. PMID  22264772.
  3. ^ "Entrez Gene: MCCC1 methylcrotonoyl-CoA karboxyláza 1".
  4. ^ "Entrez Gene: MCCC2 methylcrotonoyl-CoA karboxyláza 2".
  5. ^ A b Holzinger A, Röschinger W, Lagler F, Mayerhofer PU, Lichtner P, Kattenfeld T, Thuy LP, Nyhan WL, Koch HG, Muntau AC, Roscher AA (červen 2001). „Klonování lidských genů MCCA a MCCB a jejich mutací odhaluje molekulární příčinu nedostatku 3-methylkrotonyl-CoA: karboxylázy“. Lidská molekulární genetika. 10 (12): 1299–306. doi:10,1093 / hmg / 10.12.1299. PMID  11406611.
  6. ^ Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (srpen 2010). "Krystalová struktura alfa (6) beta (6) holoenzymu propionyl-koenzym A karboxylázy". Příroda. 466 (7309): 1001–5. doi:10.1038 / nature09302. PMC  2925307. PMID  20725044.
  7. ^ A b Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). „Kapitola 16.3.2: Konverze pyruvátu na fosfoenolpyruvát začíná tvorbou oxaloacetátu“. Biochemie (5. vydání). New York, NY: W. H. Freeman. str.652 –3. ISBN  0-7167-3051-0.
  8. ^ Chu CH, Cheng D (červen 2007). "Exprese, čištění, charakterizace lidské 3-methylkrotonyl-CoA karboxylázy (MCCC)". Exprese a čištění proteinů. 53 (2): 421–7. doi:10.1016 / j.pep.2007.01.012. PMID  17360195.
  9. ^ A b Stipanuk MH (2000). Biochemické a fyziologické aspekty výživy člověka. Philadelphia, Pa .: Saunders. str. 535–6. ISBN  978-0-7216-4452-3.
  10. ^ A b Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (únor 2013) . „Stanoviště mezinárodní společnosti pro sportovní výživu: beta-hydroxy-beta-methylbutyrát (HMB)“. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 10 (1): 6. doi:10.1186/1550-2783-10-6. PMC  3568064. PMID  23374455.
  11. ^ A b Kohlmeier M (květen 2015). "Leucin". Metabolismus živin: Struktury, funkce a geny (2. vyd.). Akademický tisk. 385–388. ISBN  978-0-12-387784-0. Citováno 6. června 2016. Energetické palivo: Nakonec se většina Leu rozloží a poskytne přibližně 6,0 kcal / g. Asi 60% požitého Leu se oxiduje během několika hodin ... Ketogeneze: Významná část (40% požité dávky) se přemění na acetyl-CoA a tím přispívá k syntéze ketonů, steroidů, mastných kyselin a dalších sloučeniny
    Obrázek 8.57: Metabolismus L-leucin
  12. ^ Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). „Krevní nedostatek 3-methylkrotonyl-CoA karboxylázy: brzký nástup nekrotizující encefalopatie se smrtelným výsledkem“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 28 (2): 229–33. doi:10.1007 / s10545-005-4559-8. PMID  15877210. S2CID  23446678.
  13. ^ Subramaniam R, Narayanan S, Walkowiak S, Wang L, Joshi M, Rocheleau H, Ouellet T, Harris LJ (listopad 2015). „Metabolismus leucinů reguluje expresi TRI6 a ovlivňuje produkci deoxynivalenolu a virulenci ve Fusarium graminearum.“ Molekulární mikrobiologie. 98 (4): 760–9. doi:10,1111 / mmi.13155. PMID  26248604. S2CID  29839939.

externí odkazy