Indoleamin 2,3-dioxygenáza - Indoleamine 2,3-dioxygenase

IDO1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyIDO1, IDO, IDO-1, INDO, indoleamin 2,3-dioxygenáza 1
Externí IDOMIM: 147435 MGI: 96416 HomoloGene: 48082 Genové karty: IDO1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomická poloha pro IDO1
Genomická poloha pro IDO1
Kapela8p11.21Start39,902,275 bp[1]
Konec39,928,790 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE INDO 210029 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3620

15930

Ensembl

ENSG00000131203

ENSMUSG00000031551

UniProt

P14902

P28776

RefSeq (mRNA)

NM_002164

NM_008324
NM_001293690

RefSeq (protein)

NP_002155

NP_001280619
NP_032350

Místo (UCSC)Chr 8: 39,9 - 39,93 MbChr 8: 24,58 - 24,6 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Indoleamin 2,3-dioxygenáza
PDB 2d0t EBI.jpg
krystalová struktura formy vázané na 4-fenylimidazol lidského indoleaminu 2,3-dioxygenázy
Identifikátory
SymbolDĚLÁM
PfamPF01231
Pfam klanCL0380
InterProIPR000898
STRÁNKAPDOC00684
Indoleamin 2,3-dioxygenáza
Identifikátory
EC číslo1.13.11.52
Číslo CAS9014-51-1
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Indoleamin-pyrol-2,3-dioxygenáza (DĚLÁM nebo INDO ES 1.13.11.52 ) je hem obsahující enzym fyziologicky vyjádřeno v řadě papírové kapesníky a buňky, tak jako tenké střevo, plíce, ženské pohlavní ústrojí nebo placenta.[5] U lidí je kódován IDO1 gen.[6] IDO se účastní tryptofanu metabolismus. Je to jeden ze tří enzymů, které katalyzují první a rychlost omezující krok v kynureninová cesta, O.2-závislá oxidace L-tryptofan na N-formylkynurenin ostatní jsou indolamin-2,3-dioxygenáza (IDO2)[7] a tryptofan 2,3-dioxygenáza (TDO).[8] IDO je důležitou součástí imunitní systém a hraje roli v přirozené obraně proti různým patogeny.[9][10] Vyrábí se buňkami v reakci na zánět a má imunosupresivní funkce kvůli své schopnosti omezovat T-buňka fungovat a zapojit mechanismy imunitní tolerance.[11] Objevující se důkazy naznačují, že se IDO aktivuje během vývoje nádoru a pomáhá maligním buňkám uniknout z vymýcení imunitním systémem. Exprese IDO byla popsána u řady typů rakoviny, jako je např Akutní myeloidní leukémie, rakovina vaječníků nebo kolorektální karcinom. IDO je součástí procesu maligní transformace a hraje klíčovou roli při potlačení protinádorové imunitní odpovědi v těle, takže jeho inhibice by mohla zvýšit účinek chemoterapie stejně jako další imunoterapeutické protokoly.[12][13][14]

Fyziologická funkce

Indoleamin 2,3-dioxygenáza je první a rychlost omezující enzym tryptofan katabolismus skrz kynurenin cesta.

IDO je důležitou molekulou v mechanismech tolerance a jeho fyziologické funkce zahrnují potlačení potenciálně nebezpečných látek zánětlivé procesy v těle.[15] IDO také hraje roli v přirozené obraně proti mikroorganismy. Exprese IDO je vyvolána interferon-gama, což vysvětluje, proč se exprese zvyšuje během zánětlivých onemocnění nebo dokonce během tumorigeneze.[16] Protože tryptofan je nezbytný pro přežití patogenů, ničí je aktivita enzymu IDO. Mezi mikroorganismy citlivé na nedostatek tryptofanu patří bakterie rodu Streptococcus[17] nebo viry jako např herpes simplex[18] nebo spalničky.[19]

Jedním z orgánů s vysokou expresí IDO je placenta. V 90. letech to byla imunosupresivní funkce enzym byl poprvé popsán u myší díky studiu placentárního metabolismu tryptofanu. Savčí placenta má tedy díky intenzivnímu katabolismu tryptofanu schopnost potlačovat aktivitu T buněk, čímž přispívá k její poloze imunologicky privilegovaná tkáň.[20]

Klinický význam

IDO je imunitní kontrolní bod molekula v tom smyslu, že se jedná o imunomodulační enzym produkovaný alternativně aktivované makrofágy a další imunoregulační buňky.[21] Je známo, že IDO potlačuje T a NK buňky, generovat Tregs a myeloidně derivované supresorové buňky, a také podporuje angiogeneze.[12]

Tyto mechanismy jsou rozhodující v procesu karcinogeneze. IDO umožňuje nádorovým buňkám uniknout z imunitní systém dvěma hlavními mechanismy. První mechanismus je založen na vyčerpání tryptofanu z mikroprostředí nádoru.[22] Druhý mechanismus je založen na výrobě katabolických produktů zvaných kynureniny, které jsou cytotoxické pro T lymfocyty a NK buňky.[23] Nadměrná exprese lidského IDO (hIDO) je popsána v řadě linií lidských nádorových buněk a je často spojována se špatnou prognóza.[24][25] Mezi nádory se zvýšenou produkcí IDO patří prostata, ovariální, plíce nebo pankreatické rakovina nebo Akutní myeloidní leukémie.[26][27] Exprese IDO je za fyziologických podmínek regulována Bin1 gen, který může být poškozen transformací nádoru.[28]

Vznikající klinické studie naznačují, že kombinace inhibitorů IDO s klasickými chemoterapie a radioterapie může obnovit imunitní kontrolu a poskytnout terapeutickou odpověď na obecně rezistentní nádory. Enzym IDO používaný nádory k úniku z imunitního dohledu je v současné době předmětem výzkumu a objev drog úsilí,[29] stejně jako úsilí pochopit, zda by to mohlo být použito jako biomarker pro prognózu.[30]

Inhibitory

Inhibitory COX-2 down-regulují indoleamin 2,3-dioxygenázu, což vede ke snížení kynurenin hladiny a snížení aktivity prozánětlivých cytokinů.

1-methyltryptofan je racemická sloučenina který slabě inhibuje indoleamin dioxygenázu, ale je také velmi pomalým substrátem. Specifický racemer 1-methyl-D-tryptofan (známý jako indoximod ) je v klinických studiích pro různé druhy rakoviny.

Epakadostat (INCB24360) a navoximod (GDC-0919) jsou silné inhibitory enzymu indoleamin 2,3-dioxygenázy a jsou v klinických studiích pro různé druhy rakoviny. BMS-986205 je také v klinických studiích pro rakovinu.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000131203 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031551 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Yamazaki F, Kuroiwa T, Takikawa O, Kido R (září 1985). "Lidský indolylamin 2,3-dioxygenáza. Jeho tkáňová distribuce a charakterizace placentárního enzymu". The Biochemical Journal. 230 (3): 635–8. doi:10.1042 / bj2300635. PMC  1152665. PMID  3877502.
  6. ^ „Entrez Gene: INDO indoleamine-pyrol 2,3 dioxygenase“.
  7. ^ Prendergast GC, Metz R, Muller AJ, Merlo LM, Mandik-Nayak L (2014-11-20). „IDO2 v imunomodulaci a autoimunitní nemoci“. Hranice v imunologii. 5: 585. doi:10.3389 / fimmu.2014.00585. PMC  4238401. PMID  25477879.
  8. ^ Badawy AA, Bano S (leden 2016). „Metabolismus tryptofanu v játrech potkanů ​​po podání tryptofanu, metabolitů kynureninu a inhibitorů kynureninázy“. International Journal of Tryptophan Research. 9: 51–65. doi:10.4137 / ijtr.s38190. PMC  4982523. PMID  27547037.
  9. ^ Yoshida R, Hayaishi O (srpen 1978). "Indukce plicního indoleamin 2,3-dioxygenázy intraperitoneální injekcí bakteriálního lipopolysacharidu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 75 (8): 3998–4000. Bibcode:1978PNAS ... 75,3998Y. doi:10.1073 / pnas.75.8.3998. PMC  392917. PMID  279015.
  10. ^ Yoshida R, Urade Y, Tokuda M, Hayaishi O (srpen 1979). „Indukce 2,3-dioxygenázy indoleaminu v plicích myší během virové infekce“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 76 (8): 4084–6. Bibcode:1979PNAS ... 76.4084Y. doi:10.1073 / pnas.76.8.4084. PMC  383982. PMID  291064.
  11. ^ Munn DH, Mellor AL (březen 2013). „Indoleamin 2,3 dioxygenáza a metabolická kontrola imunitních odpovědí“. Trendy v imunologii. 34 (3): 137–43. doi:10.1016 / j.it.2012.10.001. PMC  3594632. PMID  23103127.
  12. ^ A b Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (červenec 2014). „Indoleamin 2,3-dioxygenázové cesty patogenního zánětu a imunitní únik u rakoviny“. Imunologie rakoviny, imunoterapie. 63 (7): 721–35. doi:10.1007 / s00262-014-1549-4. PMC  4384696. PMID  24711084.
  13. ^ Munn DH, Mellor AL (březen 2016). „IDO v mikroprostředí nádoru: zánět, protiregulace a tolerance“. Trendy v imunologii. 37 (3): 193–207. doi:10.1016 / j.it.2016.01.002. PMC  4916957. PMID  26839260.
  14. ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Théate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, et al. (Říjen 2003). „Důkazy o mechanismu imunitní rezistence na základě degradace tryptofanu indolaminin 2,3-dioxygenázou“. Přírodní medicína. 9 (10): 1269–74. doi:10,1038 / nm934. PMID  14502282. S2CID  10618102.
  15. ^ Romani L, Fallarino F, De Luca A, Montagnoli C, D'Angelo C, Zelante T a kol. (Leden 2008). „Vadný katabolismus tryptofanu je základem zánětu u chronické granulomatózní nemoci myší“. Příroda. 451 (7175): 211–5. doi:10.1038 / nature06471. PMID  18185592. S2CID  4391121.
  16. ^ Mellor AL, Lemos H, Huang L (2017-10-27). „Indoleamin 2,3-dioxygenáza a tolerance: Kde jsme teď?“. Hranice v imunologii. 8: 1360. doi:10.3389 / fimmu.2017.01360. PMC  5663846. PMID  29163470.
  17. ^ MacKenzie CR, Hadding U, Däubener W (září 1998). „Interferonem-gama indukovaná aktivace indoleamin 2,3-dioxygenázy v makrofágech odvozených od monocytů z pupečníkové krve inhibuje růst streptokoků skupiny B.. The Journal of Infectious Diseases. 178 (3): 875–8. doi:10.1086/515347. PMID  9728563.
  18. ^ Adams O, Besken K, Oberdörfer C, MacKenzie CR, Takikawa O, Däubener W (březen 2004). „Role indoleamin-2,3-dioxygenázy v antivirových účincích zprostředkovaných alfa / beta a gama interferony proti infekcím virem herpes simplex“. Journal of Virology. 78 (5): 2632–6. doi:10.1128 / jvi.78.5.2632-2636.2004. PMC  369218. PMID  14963171.
  19. ^ Obojes K, Andres O, Kim KS, Däubener W, Schneider-Schaulies J (červen 2005). „Indoleamin 2,3-dioxygenáza zprostředkovává aktivitu gama interferonu specifického proti viru spalniček vůči viru“. Journal of Virology. 79 (12): 7768–76. doi:10.1128 / jvi.79.12.7768-7776.2005. PMC  1143631. PMID  15919929.
  20. ^ Munn DH, Zhou M, Attwood JT, Bondarev I, Conway SJ, Marshall B a kol. (Srpen 1998). "Prevence alogenního odmítnutí plodu katabolismem tryptofanu". Věda. 281 (5380): 1191–3. doi:10.1126 / science.281.5380.1191. PMID  9712583.
  21. ^ Moon YW, Hajjar J, Hwu P, Naing A (2015). „Cílení na cestu indoleamin 2,3-dioxygenázy u rakoviny“. Časopis pro imunoterapii rakoviny. 3: 51. doi:10.1186 / s40425-015-0094-9. PMC  4678703. PMID  26674411.
  22. ^ Munn, David H .; Shafizadeh, Ebrahim; Attwood, John T .; Bondarev, Igor; Pashine, Achal; Mellor, Andrew L. (03.05.1999). „Inhibice šíření T-buněk makrofágovým tryptofanovým katabolismem“. The Journal of Experimental Medicine. 189 (9): 1363–1372. doi:10.1084 / jem.189.9.1363. ISSN  0022-1007. PMC  2193062. PMID  10224276.
  23. ^ Frumento, Guido; Rotondo, Rita; Tonetti, Michela; Damonte, Gianluca; Benatti, Umberto; Ferrara, Giovanni Battista (12.8.2002). „Katabolity odvozené od tryptofanu jsou odpovědné za inhibici proliferace T a přirozených zabíječů buněk indukovanou 2,3-dioxygenázou indoleaminu“. The Journal of Experimental Medicine. 196 (4): 459–468. doi:10.1084 / jem.20020121. ISSN  1540-9538. PMC  2196046. PMID  12186838.
  24. ^ Okamoto, Aikou; Nikaido, Takashi; Ochiai, Kazunori; Takakura, Satoshi; Takao, Miho; Saito, Misato; Aoki, Yuko; Ishii, Nobuya; Yanaihara, Nozomu; Yamada, Kyosuke; Takikawa, Osamu (listopad 2007). „Ido slouží jako marker špatné prognózy v profilech genové exprese serózních buněk rakoviny vaječníků“. Série mezinárodního kongresu. 1304: 262–273. doi:10.1016 / j.ics.2007.07.053. ISSN  0531-5131.
  25. ^ Inaba, Tomoko; Ino, Kazuhiko; Kajiyama, Hiroaki; Shibata, Kiyosumi; Yamamoto, Eiko; Kondo, Shinji; Umezu, Tomokazu; Nawa, Akihiro; Takikawa, Osamu; Kikkawa, Fumitaka (červen 2010). „Exprese 2,3-dioxygenázy indoleaminu předpovídá zhoršené přežití pacientů s invazivním karcinomem děložního hrdla léčených radikální hysterektomií“. Gynekologická onkologie. 117 (3): 423–428. doi:10.1016 / j.ygyno.2010.02.028. ISSN  0090-8258. PMID  20350764.
  26. ^ Uyttenhove, Catherine; Pilotte, Luc; Théate, Ivan; Stroobant, Vincent; Colau, Didier; Parmentier, Nicolas; Boon, Thierry; Van den Eynde, Benoît J (2003-09-21). „Důkazy o mechanismu imunitní rezistence na základě založené na degradaci tryptofanu indolaminin 2,3-dioxygenázou“. Přírodní medicína. 9 (10): 1269–1274. doi:10,1038 / nm934. ISSN  1078-8956. PMID  14502282. S2CID  10618102.
  27. ^ Jiang, Tianze; Slunce, Yingying; Yin, Zhichao; Feng, Sen; Slunce, Liping; Li, Zhiyu (únor 2015). "Pokrok výzkumu inhibitorů 2,3-dioxygenázy indoleaminu". Budoucí léčivá chemie. 7 (2): 185–201. doi:10,4155 / fmc.14.151. ISSN  1756-8919. PMID  25686005.
  28. ^ Muller, Alexander J; DuHadaway, James B; Donover, P Scott; Sutanto-Ward, Erika; Prendergast, George C (2005-02-13). „Inhibice indoleamin 2,3-dioxygenázy, imunoregulačního cíle genu pro potlačení rakoviny Bin1, potencuje chemoterapii rakoviny“. Přírodní medicína. 11 (3): 312–319. doi:10,1038 / nm 1196. ISSN  1078-8956. PMID  15711557. S2CID  12338548.
  29. ^ Jiang T, Sun Y, Yin Z, Feng S, Sun L, Li Z (2015). "Pokrok výzkumu inhibitorů 2,3-dioxygenázy indoleaminu". Budoucí léčivá chemie. 7 (2): 185–201. doi:10,4155 / fmc.14.151. PMID  25686005.
  30. ^ Yu CP, Fu SF, Chen X, Ye J, Ye Y, Kong LD, Zhu Z (2018). „Klinicko-patologický a prognostický význam exprese IDO1 v lidských pevných nádorech: důkazy ze systematického přehledu a metaanalýzy“. Buněčná fyziologie a biochemie. 49 (1): 134–143. doi:10.1159/000492849. PMID  30134237.

externí odkazy