Propionyl-CoA - Propionyl-CoA
![]() | |
Jména | |
---|---|
Název IUPAC S-[2-[3-[[4-[[[(2R,3S,4R,5R) -5- (6-aminopurin-9-yl) -4-hydroxy-3-fosfonooxyoxolan-2-yl] methoxy-hydroxyfosforyl] oxy-hydroxyfosforyl] oxy-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl] amino] propanoylamino] ethyl] propanethioát | |
Ostatní jména Propionyl koenzym A; Propanoyl koenzym A | |
Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
ChemSpider | |
Informační karta ECHA | 100.005.698 ![]() |
Pletivo | propionyl-koenzym + A |
PubChem CID | |
UNII | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| |
| |
Vlastnosti | |
C24H40N7Ó17P3S | |
Molární hmotnost | 823,60 g / mol |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
![]() ![]() ![]() | |
Reference Infoboxu | |
Propionyl-CoA je koenzym A derivát kyselina propionová. Skládá se z celkem 24 uhlíkových řetězců (bez koenzymu je to 3 uhlíková struktura) a jeho produkce a metabolický osud závisí na tom, ve kterém organismu je přítomen.[1] K jeho produkci může vést několik různých cest, například katabolismem specifických látek aminokyseliny nebo oxidace z mastné kyseliny s lichým řetězcem.[2] Později to lze rozdělit podle propionyl-CoA karboxyláza nebo cyklem methylcitrátu.[3] V různých organismech však může být propionyl-CoA izolován do kontrolovaných oblastí, aby se zmírnila jeho potenciální toxicita akumulací.[4] Genetické nedostatky týkající se produkce a rozpadu propionyl-CoA mají také velký klinický a lidský význam.[5]
Výroba
Existuje několik různých cest, kterými lze propionyl-CoA produkovat:
- Propionyl-CoA, struktura se třemi uhlíky, se považuje za minoritní druh kyseliny propionové. Proto liché řetězce řetězců mastné kyseliny jsou oxidovány za vzniku propionyl-CoA stejně jako acetyl-CoA. Propionyl-CoA se později převede na sukcinyl-CoA přes propionyl-CoA karboxyláza (PCC) pomocí vitaminu B12.[2]
- Propionyl-CoA se vyrábí nejen oxidací mastných kyselin s lichým řetězcem, ale také oxidací aminokyseliny počítaje v to methionin, valin, isoleucin, a threonin. Kromě toho může být katabolismus aminokyselin také výsledkem přeměny propionyl-CoA na methylmalonyl-CoA podle propionyl-CoA karboxyláza.[1]
- Cholesterol oxidace, která se tvoří žlučové kyseliny, také tvoří propionyl-CoA jako vedlejší produkt. V experimentu prováděném Suldem a kol., Při kombinaci jater mitochondrie a kyselina propionová s přídavkem koenzymu A, značené izotopy kyseliny psionové byly degradovány. Po inkubaci 5β-cholestan-3α, 7α, 12α, 26-tetrol-26,27-C14 se však podařilo zachránit propionyl CoA spolu s tvorbou žluč.[6]
Metabolický osud

The metabolické (katabolický osud) propionyl-CoA závisí na tom, v jakém prostředí se syntetizuje. Proto je propionyl-CoA v anaerobní prostředí může mít jiný osud než ten v aerobní organismus. Mnoho cest, buď katabolismus propionyl-CoA karboxylázou nebo methylcitrát syntázou, také závisí na přítomnosti různých genů.[7]
Reakce s propionyl-CoA karboxylázou
V cyklu kyseliny citronové u lidí může propionyl-CoA, který interaguje s oxaloacetátem za vzniku methylcitrátu, také katalyzovat na methylmalonyl-CoA prostřednictvím karboxylace podle propionyl-CoA karboxyláza (PCC). Methylmalonyl-CoA se později transformuje na sukcinyl-CoA k dalšímu použití v cyklus trikarboxylové kyseliny. PCC nejen katalyzuje karboxylaci propionyl-CoA na methylmalonyl-CoA, ale působí také na několik různých acyl-CoAs. Nicméně jeho nejvyšší vazebná afinita je k propionyl-CoA. Dále bylo prokázáno, že transformace propionyl-CoA je inhibována nepřítomností několika TCA značky, jako jsou glutamát. Mechanismus je znázorněn na obrázku vlevo.[2]
Mechanismus
U savců se propionyl-CoA převádí na (S)-methylmalonyl-CoA podle propionyl-CoA karboxyláza, a biotin -závislý enzym vyžadující také bikarbonát a ATP.
Tento produkt je převeden na (R) -methylmalonyl-CoA od methylmalonyl-CoA racemáza.
(R) -Methylmalonyl-CoA se převede na sukcinyl-CoA, meziprodukt v cyklus trikarboxylové kyseliny tím, že methylmalonyl-CoA mutáza, vyžadující enzym

kobalamin katalyzovat migraci vazby uhlík-uhlík.
The methylmalonyl-CoA mutáza mechanismus začíná štěpením vazby mezi 5 ' CH
2- 5'-deoxyadenosyl a kobalt, který je ve svém oxidačním stavu 3+ (III), který produkuje 5'-deoxyadenosylový radikál a kobalamin ve sníženém oxidačním stavu Co (II).
Dále tento radikál abstrahuje atom vodíku z methylové skupiny methylmalonyl-CoA, který generuje methylmalonyl-CoA radikál. Předpokládá se, že tento radikál vytváří vazbu uhlík-kobalt na koenzym, po níž následuje přeskupení uhlíkového skeletu substrátu, čímž vzniká radikál sukcinyl-CoA. Tento radikál poté pokračuje v abstrakci vodíku z dříve vyrobeného 5'-deoxyadenosinu a opět vytváří deoxyadenosylový radikál, který útočí na koenzym a reformuje původní komplex.
Výsledkem je porucha enzymu methylmalonyl-CoA mutázy methylmalonová acidurie, nebezpečná porucha, která způsobuje snížení pH krve.[8]
Cyklus methylcitrátu
Akumulace propionyl-CoA se může ukázat jako toxická pro různé organismy. Protože byly navrženy různé cykly týkající se toho, jak se propionyl-CoA transformuje na pyruvát, jedním studovaným mechanismem je methylcitrátový cyklus. Počáteční reakce je beta-oxidace za vzniku propionyl-CoA, který se cyklem dále rozkládá. Tato cesta zahrnuje jak enzymy související s methylcitrátovým cyklem, tak i cyklus kyseliny citronové. To vše přispívá k celkové reakci na detoxikaci bakterií od škodlivého propionyl-CoA. To je také přičítáno jako výsledná cesta v důsledku katabolismu mastných kyselin v mykobakteriích.[3] Aby bylo možné pokračovat, gen prpC kóduje methylcitrát syntázu, a pokud není přítomen, nedojde k cyklu methylcitrátů. Místo toho katabolismus probíhá prostřednictvím propionyl-CoA karboxylázy.[7] Tento mechanismus je zobrazen níže vlevo spolu se zúčastněnými reaktanty, produkty, meziprodukty a enzymy.
Bakteriální metabolismus
Mycobacterium tuberculosis metabolismus
Oxidace propionyl-CoA za vzniku pyruvátu je ovlivněna jeho nutností v Mycobacterium tuberculosis. Akumulace propionyl-CoA může vést k toxickým účinkům. v Mycobacterium tuberculosis, bylo navrženo, že metabolismus propionyl-CoA je zapojen do buněčné stěny biogeneze. Nedostatek takových katabolismus by tedy zvýšilo citlivost buňky na různé toxiny, zejména na makrofág antimikrobiální mechanismy. Další hypotéza týkající se osudu propionyl-CoA, in M. tuberculosisje to, že jelikož propionyl-CoA je produkován katabolismem mastných kyselin s lichým řetězcem, následně se aktivuje methylcitrátový cyklus, aby se vyloučila jakákoli potenciální toxicita a působí jako pufrovací mechanismus.[11]
Možná sekvestrace v R. sphaeroides
Propionyl-CoA může mít mnoho nepříznivých a toxických účinků na různé druhy, včetně bakterie. Například inhibice pyruvátdehydrogenáza akumulací propionyl-CoA v Rhodobacter sphaeroides se může ukázat smrtící. Dále, jako u E-coli, příliv propionyl-CoA v Myobakteriální druhy mohou mít za následek toxicitu, pokud nebudou okamžitě vyřešeny. Tato toxicita je způsobena cestou zahrnující lipidy, které tvoří bakteriální buněčná stěna. Pomocí esterifikace mastných kyselin s dlouhým řetězcem může být přebytek propionyl-CoA izolován a uložen v lipidu, triacylglycerol (TAG), což vede k regulaci zvýšené hladiny propionyl-CoA. Takový proces methylového větvení mastných kyselin způsobuje, že působí jako záchytné nádrže pro akumulaci propionu [4]
Escherichia coli metabolismus
Při vyšetřování, které provedli Luo a kol., Escherichia coli kmeny byly použity ke zkoumání toho, jak by metabolismus propionyl-CoA mohl potenciálně vést k produkci Kyselina 3-hydroxypropionová (3-HP). Ukázalo se, že mutace klíčového genu zapojeného do dráhy, sukcinát CoA-transferázu, vedlo k výraznému nárůstu 3-HP.[7] Stále se však jedná o rozvíjející se oblast a informace o tomto tématu jsou omezené.[12]

Metabolismus rostlin
Metabolismus aminokyselin v rostlinách byl považován za kontroverzní téma, kvůli nedostatku konkrétních důkazů pro jakoukoli konkrétní cestu. Bylo však navrženo, že jsou zahrnuty enzymy související s produkcí a použitím propionyl-CoA. S tím je spojen metabolismus isobutyryl-CoA. Tyto dvě molekuly jsou považovány za meziprodukty valin metabolismus. Protože propionát spočívá ve formě propionyl-CoA, bylo zjištěno, že se propionyl-CoA převádí na β-hydroxypropionát přes peroxisomální enzymatický β-oxidace cesta. Přesto v závodě Arabidopsis klíčové enzymy při přeměně valinu na propionyl-CoA nebyly pozorovány. Prostřednictvím různých experimentů prováděných Lucasem a kol. Bylo navrženo, že v rostlinách, skrz peroxisomální enzymy, propionyl-CoA (a isobutyryl-CoA ) se podílejí na metabolismu mnoha různých substrátů (v současnosti se hodnotí identita), a to nejen valin.[13]

Metabolismus hub
Výroba propionyl-CoA prostřednictvím katabolismus z mastné kyseliny je také spojován s thioesterifkace. Ve studii týkající se Aspergillus nidulans bylo zjištěno, že při inhibici methylcitrátu syntáza gen, mcsAvýše popsané cesty produkce odlišných polyketidy byla také inhibována. Proto použití propionyl-CoA prostřednictvím cyklu methylcitrátu snižuje jeho koncentraci a následně zvyšuje koncentraci polyketidů. Polyketid se liší od běžněji známé sloučeniny, polypeptid v tom, že polyketid je struktura běžně se vyskytující v houbách, ze které je vyroben acetyl - a malonyl -CoAs. Drží určité vlastnosti, které zvýšily výzkum jejich léčivých a potenciálně škodlivých vlastností, omezením toxicity polyketidů na plodiny v zemědělství prostřednictvím fytopatogenní houby.[14]
Lidský a klinický význam

Gen5
Podobně jako vazba rostlinných peroxisomálních enzymů na propionyl-CoA a isobutyryl-CoA, Gen5, an acetyltransferáza u lidí se váže na propionyl-CoA a butyryl-CoA. Specificky se váží na katalytickou doménu Gen5L2. Tato konzervovaná acetyltransferáza je zodpovědná za regulaci transkripce pomocí lysin acetylace z histon N-terminál ocasy. Tato funkce acetylace má mnohem vyšší reakční rychlost než propionylace nebo butyrylace. Vzhledem ke struktuře propionyl-CoA rozlišuje Gen5 mezi různými acyl-CoA molekuly. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že propyl skupina butyrl-CoA se nemůže vázat kvůli nedostatku stereospecificity na aktivní vazebné místo Gen5 kvůli nenasycené acylové řetězce. Na druhé straně se do uhlíku vejde třetí uhlík propionyl-CoA Aktivní stránky Gen5 se správnou orientací.[15]
Propionová acidémie
V novorozenec vývojové fáze, propionová acidemie, což je zdravotní problém definovaný jako nedostatek propionyl-CoA karboxylázy, může způsobit poškození, mentální postižení a řadu dalších problémů. To je způsobeno akumulací propionyl-CoA, protože jej nelze převést na methylmalonyl-CoA. Novorozenci jsou testováni na zvýšené hodnoty propionylkarnitin. Další způsoby diagnostiky tohoto onemocnění zahrnují vzorky moči. Používané léky pomáhají zvrátit a zabránit opakujícím se příznakům, včetně užívání doplňků ke snížení propionát Výroba.[5]
Reference
- ^ A b Dasgupta A (01.01.2019). „Kapitola 2 - Biotin: farmakologie, patofyziologie a hodnocení stavu biotinu“. In Dasgupta A (ed.). Biotin a další interference v imunotestech. Elsevier. str. 17–35. doi:10.1016 / B978-0-12-816429-7.00002-2. ISBN 9780128164297.
- ^ A b C Wongkittichote P, Ah Mew N, Chapman KA (prosinec 2017). „Propionyl-CoA karboxyláza - recenze“. Molekulární genetika a metabolismus. 122 (4): 145–152. doi:10.1016 / j.ymgme.2017.10.002. PMC 5725275. PMID 29033250.
- ^ A b Upton AM, McKinney JD (prosinec 2007). "Role methylcitrátového cyklu v metabolismu propionátu a detoxikace u Mycobacterium smegmatis". Mikrobiologie. 153 (Pt 12): 3973–82. doi:10.1099 / mic.0.2007 / 011726-0. PMID 18048912.
- ^ A b Dolan SK, Wijaya A, Geddis SM, Spring DR, Silva-Rocha R, Welch M (březen 2018). „Milovat jed: cyklus methylcitrátů a bakteriální patogeneze“. Mikrobiologie. 164 (3): 251–259. doi:10,1099 / mic.0.000604. PMID 29458664.
- ^ A b Shchelochkov OA, Carrillo N, Venditti C (1993). „Propionic Acidemia“. Adam Adam, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews®. University of Washington, Seattle. PMID 22593918. Citováno 2019-06-13.
- ^ Suld HM, Staple E, Gurin S (únor 1962). „Mechanismus tvorby žlučových kyselin z cholesterolu: oxidace 5bita-choles-tane-3alfa, 7alfa, 12alfa-triolu a tvorba kyseliny propionové z postranního řetězce mitochondrií potkaních jater“ (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 237: 338–44. PMID 13918291.
- ^ A b C Luo H, Zhou D, Liu X, Nie Z, Quiroga-Sánchez DL, Chang Y (2016-05-26). „Produkce 3-hydroxypropionové kyseliny cestou propionyl-CoA pomocí kmenů rekombinantní Escherichia coli“. PLOS ONE. 11 (5): e0156286. Bibcode:2016PLoSO..1156286L. doi:10.1371 / journal.pone.0156286. PMC 4882031. PMID 27227837.
- ^ Halarnkar PP, Blomquist GJ (01.01.1989). "Srovnávací aspekty metabolismu propionátu". Srovnávací biochemie a fyziologie. B, Srovnávací biochemie. 92 (2): 227–31. doi:10.1016/0305-0491(89)90270-8. PMID 2647392.
- ^ Liu WB, Liu XX, Shen MJ, She GL, Ye BC (duben 2019). "Regulátor dusíku GlnR přímo řídí transkripci prpDBC operonu podílejícího se na cyklu methylcitrátu u Mycobacterium smegmatis". Journal of Bacteriology. 201 (8). doi:10.1128 / JB.00099-19. PMC 6436344. PMID 30745367.
- ^ Ryan DG, MP Murphy, Frezza C, Prag HA, Chouchani ET, O'Neill LA, Mills EL (leden 2019). „Spojení metabolitů Krebsova cyklu se signalizací v imunitě a rakovině“. Přírodní metabolismus. 1 (1): 16–33. doi:10.1038 / s42255-018-0014-7. PMC 6485344. PMID 31032474.
- ^ Muñoz-Elías EJ, Upton AM, Cherian J, McKinney JD (červen 2006). "Role methylcitrátového cyklu v metabolismu Mycobacterium tuberculosis, intracelulárním růstu a virulenci". Molekulární mikrobiologie. 60 (5): 1109–22. doi:10.1111 / j.1365-2958.2006.05155.x. PMID 16689789.
- ^ Han J, Hou J, Zhang F, Ai G, Li M, Cai S a kol. (Květen 2013). "Více cest pro zásobování propionyl koenzymem A pro výrobu bioplastu poly (3-hydroxybutyrát-ko-3-hydroxyvalerát) v Haloferax mediterranei". Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. 79 (9): 2922–31. doi:10.1128 / AEM.03915-12. PMC 3623125. PMID 23435886.
- ^ Lucas KA, Filley JR, Erb JM, Graybill ER, Hawes JW (srpen 2007). "Peroxisomální metabolismus kyseliny propionové a kyseliny isomáselné v rostlinách". The Journal of Biological Chemistry. 282 (34): 24980–9. doi:10,1074 / jbc.M701028200. PMID 17580301.
- ^ Zhang YQ, Brock M, Keller NP (říjen 2004). „Připojení metabolismu propionyl-CoA k biosyntéze polyketidů v Aspergillus nidulans“. Genetika. 168 (2): 785–94. doi:10.1534 / genetika.104.027540. PMC 1448837. PMID 15514053.
- ^ Ringel AE, Wolberger C (červenec 2016). „Strukturální základ pro diskriminaci acylových skupin člověkem Gcn5L2“. Acta Crystallographica oddíl D. 72 (Pt 7): 841–8. doi:10.1107 / S2059798316007907. PMC 4932917. PMID 27377381.