Tryptofan 2,3-dioxygenáza - Tryptophan 2,3-dioxygenase

TDO2
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTDO2, TDO, TO, TPH2, TRPO, tryptofan 2,3-dioxygenáza, HYPTRP
Externí IDOMIM: 191070 MGI: 1928486 HomoloGene: 4132 Genové karty: TDO2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for TDO2
Genomic location for TDO2
Kapela4q32.1Start155,854,738 bp[1]
Konec155,920,406 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TDO2 205943 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6999

56720

Ensembl

ENSG00000262635
ENSG00000151790

ENSMUSG00000028011

UniProt

P48775

P48776

RefSeq (mRNA)

NM_005651

NM_019911

RefSeq (protein)

NP_005642

NP_064295

Místo (UCSC)Chr 4: 155,85 - 155,92 MbChr 3: 81,96 - 81,98 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

v enzymologie, tryptofan 2,3-dioxygenáza (ES 1.13.11.11 ) je heme enzym, který katalyzuje oxidaci L-tryptofan (L-Trp) až N-formyl-L-kynurenin, jako první a rychlost omezující krok kynureninová cesta.

L-tryptofan + O2 ⇌ N-formyl-L-kynurenin

Tryptofan 2,3-dioxygenáza hraje ústřední roli ve fyziologické regulaci tryptofan tok v lidském těle, jako součást celkového biologického procesu metabolismu tryptofanu. TDO katalyzuje první a rychlost omezující krok degradace tryptofanu podél kynureninové dráhy, a tím reguluje systémové hladiny tryptofanu.[5] U lidí je tryptofan 2,3-dioxygenáza kódována kódem TDO2 gen.[6]

Funkce

Tryptofan 2,3-dioxygenáza
EC 1.13.11.11 Tryptophan 2,3-dioxygenase - PDB id 1yw0 - EBI.jpg
Krystalová struktura tryptofan 2,3-dioxygenázy z xanthomonas campestris
Identifikátory
EC číslo1.13.11.11
Číslo CAS9014-51-1
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Tento enzym patří do rodiny oxidoreduktázy, zejména těch, kteří jednají s jedinými dárci s O2 jako oxidant a inkorporace dvou atomů kyslíku do substrátu (oxygenázy). Tato rodina zahrnuje tryptofan 2,3-dioxygenáza (TDO, někdy také označovaný jako tryptofan oxygenáza a L-tryptofan pyrroláza) a blízce příbuzné indoleamin 2,3-dioxygenáza enzym (IDO).[7][8] TDO i IDO obsahují jeden nekovalentně vázaný heme na monomer; TDO je obvykle tetramerní, zatímco IDO je monomerní.

Tryptofan 2,3-dioxygenáza byla původně objevena ve 30. letech 20. století[9] a nachází se v obou eukaryoty a prokaryoty. Exprese tryptofan 2,3-dioxygenázy u savců je obvykle omezena na játra, ale byla identifikována v mozku a nadvarlete některých druhů a v některých tkáních může být jeho produkce vyvolána v reakci na podněty.[8] TDO z krysy byl první, který byl exprimován rekombinačně (v E-coli ).[10] Byl také vyjádřen lidský TDO.[11][12]

Stejná rodina enzymů také zahrnuje indol 2,3-dioxygenázu z Shewanella oneidensis[13] a PrnB, druhý enzym v pyrrolnitrin biosyntetická cesta z Pseudomonas fluorescens,[14] ačkoli aktivita dioxygenázy dosud nebyla prokázána. V poslední době nový enzym se schopností katalyzovat L-tryptofan dioxygenace, INDOL1, byla identifikována.[15]

Struktura

Tryptofan 2,3-dioxygenáza je a heme -obsahující cytosolický enzym kódovaný gen TDO2.[5] Krystalografické studie Xanthomonas campestris TD)[13] a Ralstonia metallidurans TDO)[16] odhalili, že jejich struktury jsou v podstatě identické a jsou úzce spojeny homotetramerický enzymy.[17] Nejlépe je lze popsat jako dimer dimerů, protože N koncové zbytky každého monomeru tvoří část vazebného místa substrátu v sousedním monomeru. Proteiny jsou zcela spirálovité a jsou zapojeny do flexibilní smyčky L-tryptofanová vazba je pozorována těsně mimo kapsu aktivního místa. Zdá se, že tato smyčka je indukována vazbou na substrát, protože je pozorována pouze u krystalů pěstovaných v přítomnosti L-tryptofan.[17]

K dispozici jsou dvě struktury TDO s vázaným substrátem (tryptofan).[17],[18]

Mechanismus

První návrhy mechanismu oxidace tryptofanu představili Sono a Dawson.[19] To navrhovalo bazicky katalyzovaný abstrakční mechanismus zahrnující pouze železo (FeII) heme. Předpokládá se, že TDO a IDO reagují stejným mechanismem, ačkoli o tom neexistují žádné konkrétní důkazy. V IDO je ferryl heme (FeIV) byl identifikován během obratu.[20][21] Byly proto upraveny návrhy mechanismu tak, aby zahrnovaly tvorbu hemu trajektu během mechanismu.[22] Předpokládá se, že TDO reaguje stejným způsobem, ale u TDO nebyl pozorován ferryl heme. Viz také diskuse o mechanismu pro indoleamin 2,3-dioxygenáza.

Klinický význam

Bylo prokázáno, že tryptofan 2,3-dioxygenáza je exprimována u významného podílu člověka nádory.[5] Ve stejné studii exprese tryptofan 2,3-dioxygenázy nádory zabránila jejich odmítnutí imunizovanými myšmi. Inhibitor tryptofan 2,3-dioxygenázy vyvinutý skupinou obnovil schopnost těchto myší odmítat nádory exprimované tryptofan 2,3-dioxygenázou, což ukazuje, že inhibitory tryptofan 2,3-dioxygenázy vykazují v terapii rakoviny potenciál.

Další studie ukázala, že tryptofan 2,3-dioxygenáza je potenciálně zapojena do metabolické dráhy odpovědné za úzkost související chování.[23] Generování myší s nedostatkem tryptofan 2,3-dioxygenázy a jejich porovnání s divoký typ skupina zjistila, že u myší s deficitem tryptofanu 2,3-dioxygenázy došlo ke zvýšení plazma úrovně nejen tryptofanu, ale také serotonin a 5-HIAA v hipokampus a střední mozek. Řada testů, jako např zvýšené plus bludiště a testy na otevřeném poli u nich prokázaly anxiolytickou modulaci knokaut u myší, zjištění prokazující přímou souvislost mezi tryptofan 2,3-dioxygenázou a metabolizací tryptofanu a chováním souvisejícím s úzkostí za fyziologických podmínek.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000151790 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000262635, ENSG00000151790 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028011 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, Colau D, Dolusic E, Frédérick R, De Plaen E, Uyttenhove C, Wouters J, Masereel B, Van den Eynde BJ (únor 2012). „Zvrat nádorové imunitní rezistence inhibicí tryptofan 2,3-dioxygenázy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (7): 2497–2502. Bibcode:2012PNAS..109.2497P. doi:10.1073 / pnas.1113873109. PMC  3289319. PMID  22308364.
  6. ^ „Entrez Gene: TDO2 tryptofan 2,3-dioxygenase“.
  7. ^ Efimov I, Basran J, Thackray SJ, Handa S, Mowat CG, Raven EL (duben 2011). "Struktura a reakční mechanismus v hem dioxygenázách". Biochemie. 50 (14): 2717–2724. doi:10.1021 / bi101732n. PMC  3092302. PMID  21361337.
  8. ^ A b Thackray SJ, Bruckmann C, Mowat CG, Forouhar F, Chapman SK, Tong L (2008). „Indoleamin 2,3-dioxygenáza a tryptofan 2,3-dioxygenáza“. Příručka metaloproteinů. doi:10.1002 / 0470028637.met223.
  9. ^ Kotake Y .; Masayama I. Z. (1936). „Über den Mechanismus der Kynureninbildung aus Tryptophan“. Z. Physiol. Chem. 243: 237–244. doi:10,1515 / bchm2.1936.243.6.237.
  10. ^ Ren S, Liu H, Licad E, Correia MA (září 1996). "Exprese krysí jaterní tryptofan 2,3-dioxygenázy v Escherichia coli: strukturální a funkční charakterizace čištěného enzymu". Archivy biochemie a biofyziky. 333 (1): 96–102. doi:10.1006 / abbi.1996.0368. PMID  8806758.
  11. ^ Batabyal D, Yeh SR (prosinec 2007). „Human tryptophan dioxygenase: a comparison to indoleamine 2,3-dioxygenase“. Journal of the American Chemical Society. 129 (50): 15690–15701. doi:10.1021 / ja076186k. PMID  18027945.
  12. ^ Basran J, Rafice SA, Chauhan N, Efimov I, Cheesman MR, Ghamsari L, Raven EL (duben 2008). „Kinetická, spektroskopická a redoxní studie lidské tryptofan 2,3-dioxygenázy“. Biochemie. 47 (16): 4752–4760. doi:10.1021 / bi702393b. PMID  18370401.
  13. ^ A b Forouhar F, Anderson JL, Mowat CG, Vorobiev SM, Hussain A, Abashidze M, Bruckmann C, Thackray SJ, Seetharaman J, Tucker T, Xiao R, Ma LC, Zhao L, Acton TB, Montelione GT, Chapman SK, Tong L (Leden 2007). "Molekulární pohledy na rozpoznávání substrátu a katalýzu tryptofan 2,3-dioxygenázou". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (2): 473–478. Bibcode:2007PNAS..104..473F. doi:10.1073 / pnas.0610007104. PMC  1766409. PMID  17197414.
  14. ^ De Laurentis W, Khim L, Anderson JL, Adam A, Johnson KA, Phillips RS, Chapman SK, van Pee KH, Naismith JH (říjen 2007). „Druhý enzym v biosyntetické dráze pyrrolnitrinu souvisí s nadrodinou hemi-závislé dioxygenázy“. Biochemie. 46 (43): 12393–12404. doi:10.1021 / bi7012189. PMC  3326534. PMID  17924666.
  15. ^ Ball HJ, Sanchez-Perez A, Weiser S, Austin CJ, Astelbauer F, Miu J, McQuillan JA, Stocker R, Jermiin LS, Hunt NH (červenec 2007). "Charakterizace proteinu podobného indoleaminu 2,3-dioxygenáze u lidí a myší". Gen. 396 (1): 203–213. doi:10.1016 / j.gene.2007.04.010. PMID  17499941.
  16. ^ Zhang Y, Kang SA, Mukherjee T, Bale S, Crane BR, Begley TP, Ealick SE (leden 2007). „Krystalová struktura a mechanismus tryptofan 2,3-dioxygenázy, hemového enzymu účastnícího se katabolismu tryptofanu a biosyntézy chinolinátu“. Biochemie. 46 (1): 145–155. doi:10.1021 / bi0620095. PMID  17198384.
  17. ^ A b C Thackray SJ, Mowat CG, Chapman SK (prosinec 2008). „Zkoumání mechanismu tryptofan 2,3-dioxygenázy“. Transakce s biochemickou společností. 36 (Pt 6): 1120–1123. doi:10.1042 / bst0361120. PMC  2652831. PMID  19021508.
  18. ^ Lewis-Ballester A, Forouhar F, Kim SM, Lew S, Wang Y, Karkashon S, Seetharaman J, Batabyal D, Chiang BY, Hussain M, Correia MA, Yeh SR, Tong L (říjen 2016). "Molekulární základ pro katalýzu a substrátem zprostředkovanou buněčnou stabilizaci lidské tryptofan 2,3-dioxygenázy". Vědecké zprávy. 6: 35169. Bibcode:2016NatSR ... 635169L. doi:10.1038 / srep35169. PMC  5071832. PMID  27762317.
  19. ^ Sono M, MP Roach, Coulter ED, Dawson JH (listopad 1996). "Oxygenázy obsahující hem". Chemické recenze. 96 (7): 2841–2888. doi:10.1021 / cr9500500. PMID  11848843.
  20. ^ Lewis-Ballester A, Batabyal D, Egawa T, Lu C, Lin Y, Marti MA, Capece L, Estrin DA, Yeh SR (říjen 2009). „Důkazy o meziproduktu trajektu v heme založené dioxygenáze“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (41): 17371–17376. Bibcode:2009PNAS..10617371L. doi:10.1073 / pnas.0906655106. PMC  2765089. PMID  19805032.
  21. ^ Yanagisawa S, Yotsuya K, Hashiwaki Y, Horitani M, Sugimoto H, Shiro Y, Appelman EH, Ogura T (2010). „Identifikace Fe-O2 a druhy Fe = O pro indoleamin 2,3-dioxygenázu během katalytického obratu ". Chem Lett. 39: 36–37. doi:10.1246 / cl.2010.36.
  22. ^ Basran J, Efimov I, Chauhan N, Thackray SJ, Krupa JL, Eaton G, Griffith GA, Mowat CG, Handa S, Raven EL (říjen 2011). "Mechanismus vzniku N-formylkynurenin hemovými dioxygenázami ". Journal of the American Chemical Society. 133 (40): 16251–16257. doi:10.1021 / ja207066z. PMC  3210546. PMID  21892828.
  23. ^ Kanai M, Funakoshi H, Takahashi H, Hayakawa T, Mizuno S, Matsumoto K, Nakamura T (březen 2009). „Tryptofan 2,3-dioxygenáza je klíčovým modulátorem fyziologické neurogeneze a chování souvisejícího s úzkostí u myší“. Molekulární mozek. 2 (8): 8. doi:10.1186/1756-6606-2-8. PMC  2673217. PMID  19323847.

Další čtení