Prolinoxidáza - Proline oxidase
Prolin dehydrogenáza, mitochondriální je enzym že u lidí je kódován PRODH gen.[4][5][6]
Protein kódovaný tímto genem je a mitochondriální prolin dehydrogenáza který katalyzuje první krok prolin katabolismus. Delece tohoto genu byla spojena s typem I. hyperprolinemie. Gen se nachází na chromozom 22q 11.21, oblast, která byla také spojena se syndromy sousedních delečních genů: DiGeorgeův syndrom a Syndrom CATCH22.[6]
Funkce
Prolinoxidáza nebo prolindehydrogenáza funguje jako iniciátor prolinového cyklu. Prolin metabolismus je obzvláště důležitý ve stresu na živiny, protože prolin je snadno dostupný z rozkladu extracelulární matrice (ECM) a degradace prolin prostřednictvím prolinového cyklu iniciovaného prolin oxidázou (PRODH), a mitochondriální vnitřní membrána enzym, může generovat ATP. Tato degradační cesta generuje glutamát a alfa-ketoglutarát, výrobky, které mohou hrát anaplerotickou roli pro TCA cyklus. Prolinový cyklus je také v metabolickém blokování s pentózo-fosfátovou cestou poskytující další bioenergetický mechanismus. Vyvolání stresu buď vysazením glukózy, nebo léčbou rapamycin stimulovala degradaci prolinu a zvýšila katalytickou aktivitu PRODH. Za těchto podmínek byl PRODH alespoň částečně odpovědný za udržování úrovní ATP. Aktivace proteinu kinázy aktivované AMP (AMPK ), snímač buněčné energie, pomocí 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleosidu (AICAR), také výrazně upreguloval PRODH a zvýšil hladiny ATP závislé na PRODH, což dále podporuje jeho úlohu během stresu. Deprivace glukózy zvýšila intracelulární hladiny prolinů a exprese PRODH aktivovala pentóza fosfátová cesta. Indukce prolinového cyklu za podmínek stresu z živin proto může být mechanismem, kterým buňky přecházejí do katabolického režimu pro udržení úrovně buněčné energie.[7]
Klinický význam
Mutace v genu PRODH jsou spojeny s nedostatkem proline dehydrogenázy. Mnoho případových studií referovalo o této genetické poruše. V jedné takové případové studii se ukázalo, že 4 nepříbuzní pacienti s HPI a těžkým neurologickým fenotypem mají následující společné rysy: psychomotorické zpoždění od narození, často spojené s hypotonií, závažné jazykové zpoždění, autistické rysy, problémy s chováním a záchvaty. Jeden pacient, který byl heterozygotní pro mikrodeleci 22q11, měl také dysmorfické rysy. Čtyři dříve hlášení pacienti s HPI a neurologickým postižením měli podobný fenotyp. Tato případová studie to ukázala Hyperprolinemie „Typ I (HPI) nemusí být vždy benigní stav a zdá se, že závažnost klinického fenotypu koreluje s hladinou prolinů v séru.[8] V jiné případové studii klinické příznaky 4 nesouvisejících pacientů zahrnovaly časné motorické a kognitivní vývojové zpoždění, zpoždění řeči, autistické rysy, hyperaktivitu, stereotypní chování a záchvaty. Všichni pacienti měli zvýšené hladiny prolinů v plazmě a moči. Všichni pacienti měli bialelické mutace v genu PRODH, často s několika variantami na stejné alele. Zbytková aktivita enzymu se pohybovala od nuly u nejvíce postiženého pacienta do 25 až 30% u pacientů s relativně mírnějším fenotypem.[9]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100033 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Campbell HD, Webb GC, Young IG (listopad 1997). „Lidský homolog genu Drosophila melanogaster sluggish-A (prolin oxidáza) se mapuje na 22q11.2 a je kandidátským genem pro hyperprolinemii typu I“. Genetika člověka. 101 (1): 69–74. doi:10,1007 / s004390050589. PMID 9385373.
- ^ Gogos JA, Santha M, Takacs Z, Beck KD, Luine V, Lucas LR, Nadler JV, Karayiorgou M (duben 1999). "Gen kódující prolin dehydrogenázu moduluje senzomotorické hradlování u myší". Genetika přírody. 21 (4): 434–9. doi:10.1038/7777. PMID 10192398.
- ^ A b „Entrez Gene: PRODH prolin dehydrogenase (oxidase) 1“.
- ^ Pandhare J, Donald SP, Cooper SK, Phang JM (červenec 2009). „Regulace a funkce prolinoxidázy pod stresem živinami“. Journal of Cellular Biochemistry. 107 (4): 759–68. doi:10.1002 / jcb.22174. PMC 2801574. PMID 19415679.
- ^ Afenjar A, Moutard ML, Doummar D, Guët A, Rabier D, Vermersch AI, Mignot C, Burglen L, Heron D, Thioulouse E, de Villemeur TB, Campion D, Rodriguez D (říjen 2007). "Raný neurologický fenotyp u 4 dětí s bialelickými PRODH mutacemi". Mozek a vývoj. 29 (9): 547–52. doi:10.1016 / j.braindev.2007.01.008. PMID 17412540.
- ^ Perry TL, Hardwick DF, Lowry RB, Hansen S (květen 1968). „Hyperprolinémie ve dvou po sobě jdoucích generacích severoamerické indické rodiny“. Annals of Human Genetics. 31 (4): 401–7. doi:10.1111 / j.1469-1809.1968.tb00573.x. PMID 4299764.
Další čtení
- Kempf L, Nicodemus KK, Kolachana B, Vakkalanka R, Verchinski BA, Egan MF, Straub RE, Mattay VA, Callicott JH, Weinberger DR, Meyer-Lindenberg A (listopad 2008). Katsanis N (vyd.). „Funkční polymorfismy v PRODH jsou spojeny s rizikem a ochranou pro schizofrenii a fronto-striatální strukturu a funkci“. Genetika PLoS. 4 (11): e1000252. doi:10.1371 / journal.pgen.1000252. PMC 2573019. PMID 18989458.
- Polyak K, Xia Y, Zweier JL, Kinzler KW, Vogelstein B (září 1997). "Model pro apoptózu indukovanou p53". Příroda. 389 (6648): 300–5. doi:10.1038/38525. PMID 9305847.
- Donald SP, Sun XY, Hu CA, Yu J, Mei JM, Valle D, Phang JM (březen 2001). „Prolinoxidáza, kódovaná genem 6 indukovaným p53, katalyzuje tvorbu prolinově závislých reaktivních forem kyslíku“. Výzkum rakoviny. 61 (5): 1810–5. PMID 11280728.
- Liu H, Heath SC, Sobin C, Roos JL, Galke BL, Blundell ML, Lenane M, Robertson B, Wijsman EM, Rapoport JL, Gogos JA, Karayiorgou M (březen 2002). „Genetická variace v lokusu PRODq2 / DGCR6 22q11 představuje neobvyklý vzorec a zvyšuje náchylnost k schizofrenii“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (6): 3717–22. doi:10.1073 / pnas.042700699. PMC 122590. PMID 11891283.
- Jacquet H, Raux G, Thibaut F, Hecketsweiler B, Houy E, Demilly C, Haouzir S, Allio G, Fouldrin G, Drouin V, Bou J, Petit M, Campion D, Frébourg T (září 2002). „PRODH mutace a hyperprolinémie u podskupiny schizofrenních pacientů“. Lidská molekulární genetika. 11 (19): 2243–9. doi:10,1093 / hmg / 11,19,2243. PMID 12217952.
- Maxwell SA, Rivera A (březen 2003). „Prolinoxidáza indukuje apoptózu v nádorových buňkách a její exprese často chybí nebo je snížena u renálních karcinomů“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (11): 9784–9. doi:10,1074 / jbc.M210012200. PMID 12514185.
- Jacquet H, Berthelot J, Bonnemains C, Simard G, Saugier-Veber P, Raux G, Campion D, Bonneau D, Frebourg T (leden 2003). „Těžká forma hyperprolinémie typu I je výsledkem homozygotní inaktivace genu PRODH“. Journal of Medical Genetics. 40 (1): e7. doi:10,1136 / jmg.40.1.e7. PMC 1735267. PMID 12525555.
- Williams HJ, Williams N, Spurlock G, Norton N, Zammit S, Kirov G, Owen MJ, O'Donovan MC (červenec 2003). "Podrobná analýza PRODH a PsPRODH neodhalila žádnou souvislost se schizofrenií". American Journal of Medical Genetics Part B. 120B (1): 42–6. doi:10.1002 / ajmg.b.20049. PMID 12815738.
- Li T, Ma X, Sham PC, Sun X, Hu X, Wang Q, Meng H, Deng W, Liu X, Murray RM, Collier DA (srpen 2004). "Důkazy pro asociaci mezi novými polymorfismy v genu PRODH a schizofrenií v čínské populaci". American Journal of Medical Genetics Part B. 129B (1): 13–5. doi:10,1002 / ajmg.b.30049. PMID 15274030.
- Zhang M, White TA, Schuermann JP, Baban BA, Becker DF, Tanner JJ (říjen 2004). „Struktury domény prolin dehydrogenázy PutA Escherichia coli v komplexu s kompetitivními inhibitory“. Biochemie. 43 (39): 12539–48. doi:10.1021 / bi048737e. PMC 3727243. PMID 15449943.
- Jacquet H, Demily C, Houy E, Hecketsweiler B, Bou J, Raux G, Lerond J, Allio G, Haouzir S, Tillaux A, Bellegou C, Fouldrin G, Delamillieure P, Ménard JF, Dollfus S, D'Amato T, Petit M, Thibaut F, Frébourg T, Campion D (květen 2005). „Hyperprolinémie je rizikovým faktorem schizoafektivní poruchy“. Molekulární psychiatrie. 10 (5): 479–85. doi:10.1038 / sj.mp.4001597. PMID 15494707.
- Bender HU, Almashanu S, Steel G, Hu CA, Lin WW, Willis A, Pulver A, Valle D (březen 2005). „Funkční důsledky mutací PRODH missense“. American Journal of Human Genetics. 76 (3): 409–20. doi:10.1086/428142. PMC 1196393. PMID 15662599.
- Rivera A, Maxwell SA (srpen 2005). „Gen 6 indukovaný p53 (prolinoxidáza) zprostředkovává apoptózu cestou závislou na kalcineurinu“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (32): 29346–54. doi:10,1074 / jbc.M504852200. PMID 15914462.
- Pandhare J, Cooper SK, Phang JM (leden 2006). „Prolinoxidáza, proapoptotický gen, je indukována troglitazonem: důkazy o mechanismech závislých i nezávislých na receptoru aktivovaném peroxizomovým proliferátorem“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (4): 2044–52. doi:10,1074 / jbc.M507867200. PMID 16303758.
- Liu Y, Borchert GL, Surazynski A, Hu CA, Phang JM (září 2006). „Prolinoxidáza aktivuje vnitřní i vnější dráhy apoptózy: role signalizace ROS / superoxidy, NFAT a MEK / ERK“. Onkogen. 25 (41): 5640–7. doi:10.1038 / sj.onc.1209564. PMID 16619034.
- Li D, He L (říjen 2006). „Asociační studie G-proteinových signálních 4 (RGS4) a prolin dehydrogenázových (PRODH) genů se schizofrenií: metaanalýza“. European Journal of Human Genetics. 14 (10): 1130–5. doi:10.1038 / sj.ejhg.5201680. PMID 16791139.
externí odkazy
- Prolin + oxidáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)