Fumarylacetoacetát hydroláza - Fumarylacetoacetate hydrolase

FAH
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFAH, Fumarylacetoacetáza, fumarylacetoacetát hydroláza
Externí IDOMIM: 613871 MGI: 95482 HomoloGene: 110 Genové karty: FAH
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomic location for FAH
Genomic location for FAH
Kapela15q25.1Start80,152,490 bp[1]
Konec80,186,946 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FAH 202862 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2184

14085

Ensembl

ENSG00000103876

ENSMUSG00000030630

UniProt

P16930

P35505

RefSeq (mRNA)

NM_000137
NM_001374377
NM_001374380

NM_010176

RefSeq (protein)

NP_000128
NP_001361306
NP_001361309

NP_034306

Místo (UCSC)Chr 15: 80,15 - 80,19 MbChr 7: 84,59 - 84,61 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Fumarylacetoacetáza je enzym že u lidí je kódován FAH gen umístěný na chromozom 15. Předpokládá se, že gen FAH je zapojen do katabolismus z aminokyselina fenylalanin u lidí.[5][6][7]

Funkce

Fumarylacetoacetáthydroláza (FAH) je proteinový homodimer, který štěpí fumarylacetoacetát na své vazbě uhlík-uhlík během hydrolýzní reakce.[8] Jako kritický enzym v metabolismu fenylalaninu a tyrosinu katalyzuje 4-fumarylacetoacetáthydroláza poslední krok v katabolismu 4-fumarylacetoacetátu a vody na acetoacetát, fumarát a H+ resp.[9] Tyto hydrolytické reakce jsou nezbytné během lidského metabolismu aromatických aminokyselin. Navíc FAH nesdílí známé homology proteinových sekvencí s jinými nukleotidy nebo aminokyselinami.[8]

Reakční mechanismus

Model aktivního místa 4-fumarylacetoacetázy vázaného na vazebná místa kov-ligand a analogu fumarylacetoacetátu. Analog fumarylacetoacetátu (zelený), Mg2+(Modrá), Ca2+(Červená), zbytky koordinované se substrátem (béžová)[9][10]

Aktivní místo FAH obsahuje Ca2+ který působí tak, že váže substrát a funguje katalytická triáda Glu-His-Water, kde imidaxolový kruh His133 aktivuje nukleofilní molekulu vody k útoku na vazbu uhlík-uhlík fumarylaktoacetátu, čímž se vytvoří fumarát a acetoacetát.[11] Podobně jako u drah asociovaných s fenylalaninem je u metabolismu savců rozhodující molekulární základ reakce, o čemž svědčí pozorovaná aktivita jaterních enzymů při deficitu FAH během dědičné tyrosinémie typu 1.[12][13] U lidí je tento enzym exprimován hlavně v játrech. FAH patří mezi aminokyseliny hydroxylázy.[10] Tyrosinaminotransferáza (TAT ), 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza (HPD ), homogentisát 1,2-dioxygenáza (HG D ), fenylalanin-4-hydroxyláza (PAH ), maleylacetoacetát izomeráza (GSTZ1 ) a další katabolické aminokyseliny aminokyselin jsou také spojeny v biologickém procesu hydroxyláz.[7][14] Subpath FAH tvoří část hlavní degradace aminokyseliny L-fenylalaninu.[10] U požitého fenylalaninu je obrat syntézy proteinů FAH přímo spojen s metodikou založenou na léčbě.

Tento obrázek ukazuje konverzi 4-fumarylacetoacetátu na fumarát a acetoacetát, jakož i vztah k dalším cestám rozpadu fenylalaninu, které katalyzují každý krok a požadované kofaktory.

Mutace

Aktivita fumarylacetoacetátu lidské jaterní fumarylhydrolázy byla stanovena s fumarylacetoacetátem jako substrátem.[15] Jako vrozená chyba metabolismu pochází tyrosinemie typu I z deficitu enzymatické katabolické dráhy fumarylacetoacetáthydrolázy (FAH). V současné době uváděné mutace zahrnují tiché mutace, náhrady aminokyselin v rámci substitucí jedné báze, nesmyslové kodony a defekty sestřihu.[15][16][17] Mutace šířené napříč genem FAH pozorují shluky aminokyselinových zbytků, jako jsou zbytky alaninu a kyseliny asparagové.[15] Dědičná tyrosinémie typu 1 je metabolická porucha s autozomálně recesivním způsobem dědičnosti. Onemocnění je způsobeno nedostatkem fumarylacetoacetáthydrolázy (FAH), posledního enzymu v degradační dráze tyrosinu. Dědičná tyrosinémie typu 1 se projevuje buď akutní nebo chronickou formou.[18][14] Příznaky se však mohou objevit u heterozygotních mutací v genu FAH, jak je dokumentováno v případě 12letého amerického chlapce s chronickou tyrosinemií typu 1.[19] Konkrétně mateřské alely pro kodon 234 vykazují tuto mutaci, která mění tryptofan na glycin. To možná naznačuje, že mutace HT1 missense také inhibují enzymatickou aktivitu.[18] To se také připisuje pozorovanému shlukování mezi aktivními místy aminokyselinových zbytků 230 a 250 mezi stovkami dalších mutací v genu FAH.[17] V současné době korelace genu FAH s HT1 nespojuje klinický fenotyp s genotypem.[18][15][16]

Příznaky

Možným příznakem onemocnění je rozvoj dědičné tyrosinémie typu 1 (HT1).[15] Kvůli nedostatku fumarylacetoacetáthydrolázy (FAH), posledního enzymu katabolické dráhy tyrosinu, je HT 1 zděděn jako vzácné autozomálně recesivní onemocnění s prevalencí v Evropě 1: 50000.[15][18] V izolovaných částech provincií Quebecu však může být frekvence až 1: 2000 s rychlostí přenosu 1:20 pravděpodobně kvůli jediné mutaci zakladatele.[5][17] Nedostatek FAH vede k akumulaci alkylafingových metabolitů, které způsobují poškození jater. Porucha se projevuje jako akutní, chronický nebo středně těžký fenotyp. Akutní forma se projevuje během prvního pololetí a je charakterizována selháním jater, poškozením ledvin a případně smrtí v prvním roce života.[20] Chronická forma má věk nástupu více než jeden rok po narození;[21] křivice a progresivní onemocnění jater často vedou k rozvoji hepatocelulárního karcinomu.[18] Mezi další příznaky patří poranění ledvinných tubulů, nekróza jater, epizodická slabost, záchvaty. Kromě poškození jater a ledvin se uvádí také renální Fanconiho syndrom a porfyrické krize.[18]

Léčba

V současné době neexistuje lék na tyrosinemii typu 1. Diagnostikovaní jedinci potřebují po celý život speciální dietní omezení pro aminokyseliny, fenylalanin a tyrosin.[22][23] Postižení jedinci mohou být také léčeni léky schválenými FDA zvanými nitisinon. Doporučená léčba by měla začít co nejdříve, když je diagnostikován stav. Test bakteriální inhibice, jako je Guthrieho test, může vyšetřit novorozence[21] pro nedostatek FAH kromě zvýšené hladiny fenylalaninu.[23][24] Mezi další diagnostické metody patří měření s fragmentací tandemové hmotnostní spektrometrie. Někteří jedinci vyžadují transplantaci jater, pokud onemocnění jater progreduje do pokročilého vývoje před zahájením dietní léčby.

Struktura

Kompletní genotyp FAH byl již dříve zaveden.[10] Všechna možná pásma vykazují dvě škodlivé mutace. Byl analyzován účinek těchto mutací na většinu abnormalit na FAH mRNA. Identifikace genových defektů na obou alelách umožňuje počáteční analýzu genotyp-fenotyp u pacientů s chronickou, subakutní a akutní HT 1. FAH gen se nachází v oblasti chromozomu 15q25.1 a obsahuje 14 exony. Kóduje a protein to je 46 kDa na výšku.[8] Násobek izoformy Bylo zjištěno, že z bílkoviny vzniklo alternativní sestřih. Tento gen je exprimován hlavně v játrech a ledvinách.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000103876 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030630 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Phaneuf D, Labelle Y, Bérubé D, Arden K, Cavenee W, Gagné R, Tanguay RM (březen 1991). „Klonování a exprese cDNA kódující lidskou fumarylacetoacetáthydrolázu, enzym deficitní v dědičné tyrosinemii: přiřazení genu k chromozomu 15“. American Journal of Human Genetics. 48 (3): 525–35. PMC  1682993. PMID  1998338.
  6. ^ Agsteribbe E, van Faassen H, Hartog MV, Reversma T, Taanman JW, Pannekoek H, Evers RF, Welling GM, Berger R (duben 1990). "Nukleotidová sekvence cDNA kódující lidskou fumarylacetoacetázu". Výzkum nukleových kyselin. 18 (7): 1887. doi:10.1093 / nar / 18.7.1887. PMC  330610. PMID  2336361.
  7. ^ A b "Entrez Gene: FAH fumarylacetoacetát hydroláza (fumarylacetoacetáza)".
  8. ^ A b C Timm DE, Mueller HA, Bhanumoorthy P, Harp JM, Bunick GJ (září 1999). "Krystalová struktura a mechanismus vazby hydrolázy uhlík-uhlík". Struktura. 7 (9): 1023–33. doi:10.1016 / s0969-2126 (99) 80170-1. PMID  10508789.
  9. ^ A b Univerzální přístupové číslo zdroje bílkovin P16930 pro „FAH - Fumarylacetoacetáza - Homo sapiens (člověk) - gen a protein FAH“ na UniProt.
  10. ^ A b C d Tanguay RM, Valet JP, Lescault A, Duband JL, Laberge C, Lettre F, Plante M (srpen 1990). „Odlišný molekulární základ pro nedostatek fumarylacetoacetáthydrolázy ve dvou klinických formách dědičné tyrosinemie (typ I)“. American Journal of Human Genetics. 47 (2): 308–16. PMC  1683717. PMID  2378356.
  11. ^ Bateman RL, Bhanumoorthy P, Witte JF, McClard RW, Grompe M, Timm DE (květen 2001). "Mechanistické závěry z krystalové struktury fumarylacetoacetáthydrolázy s vázaným inhibitorem na bázi fosforu". The Journal of Biological Chemistry. 276 (18): 15284–91. doi:10,1074 / jbc.M007621200. PMID  11154690.
  12. ^ Kvittingen, E.A.; Jellum, E .; Stokke, O. (1981-09-24). "Stanovení fumarylacetoacetát fumarylhydrolázy v aktivitě s nedostatkem lidských jater v případě dědičné tyrosinémie". Clinica Chimica Acta. 115 (3): 311–319. doi:10.1016/0009-8981(81)90244-8. PMID  7296877.
  13. ^ Kvittingen, E.A.; Jellum, E .; Stokke, O. (1981-09-24). "Stanovení fumarylacetoacetát fumarylhydrolázy v aktivitě s nedostatkem lidských jater v případě dědičné tyrosinémie". Clinica Chimica Acta. 115 (3): 311–319. doi:10.1016/0009-8981(81)90244-8. ISSN  0009-8981. PMID  7296877.
  14. ^ A b Sniderman King L, Trahms C, Scott CR (červenec 2006). "Tyrosinémie typu I". Adam Adam, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews. Seattle: University of Washington. PMID  20301688.
  15. ^ A b C d E F Labelle Y, Phaneuf D, Leclerc B, Tanguay RM (červenec 1993). "Charakterizace lidského genu fumarylacetoacetáthydrolázy a identifikace missense mutace, která ruší enzymatickou aktivitu". Lidská molekulární genetika. 2 (7): 941–6. doi:10,1093 / hmg / 2,7,941. PMID  8364576.
  16. ^ A b Rootwelt H, Berger R, Gray G, Kelly DA, Coşkun T, Kvittingen EA (říjen 1994). „Nové mutace sestřihu, missense a nesmyslu v genu fumarylacetoacetázy způsobující tyrosinemii typu 1“. American Journal of Human Genetics. 55 (4): 653–8. PMC  1918286. PMID  7942842.
  17. ^ A b C St-Louis, Maryse; Tanguay, Robert M. (1997). "Mutace v genu fumarylacetoacetáthydrolázy způsobující dědičnou tyrosinemii typu I: Přehled". Lidská mutace. 9 (4): 291–299. doi:10.1002 / (sici) 1098-1004 (1997) 9: 4 <291 :: aid-humu1> 3.0.co; 2-9. ISSN  1059-7794. PMID  9101289.
  18. ^ A b C d E F Ploos van Amstel JK, Bergman AJ, van Beurden EA, Roijers JF, Peelen T, van den Berg IE, Poll-The BT, Kvittingen EA, Berger R (leden 1996). „Dědičná tyrosinemie typu 1: nové missense, nesmysly a sestřihové konsenzuální mutace v lidském genu fumarylacetoacetáthydrolázy; variabilita vztahu genotyp-fenotyp“. Genetika člověka. 97 (1): 51–9. doi:10.1007 / BF00218833. PMID  8557261.
  19. ^ Hahn SH, Krasnewich D, Brantly M, Kvittingen EA, Gahl WA (1995). „Heterozygotnost pro sestřihovou mutaci exonu 12 a mutaci W234G missense u amerického dítěte s chronickou tyrosinemií typu 1“. Lidská mutace. 6 (1): 66–73. doi:10,1002 / humu.1380060113. PMID  7550234.
  20. ^ Phaneuf D, Lambert M, Laframboise R, Mitchell G, Lettre F, Tanguay RM (říjen 1992). "Dědičná tyrosinémie typu 1. Důkaz molekulární heterogenity a identifikace kauzální mutace u francouzského kanadského pacienta". The Journal of Clinical Investigation. 90 (4): 1185–92. doi:10.1172 / JCI115979. PMC  443158. PMID  1401056.
  21. ^ A b Mohamed S, Kambal MA, Al Jurayyan NA, Al-Nemri A, Babiker A, Hasanato R, Al-Jarallah AS (září 2013). „Tyrosinémie typu 1: vzácná a zapomenutá příčina reverzibilní hypertrofické kardiomyopatie v kojeneckém věku“. Poznámky k výzkumu BMC. 6: 362. doi:10.1186/1756-0500-6-362. PMC  3846631. PMID  24016420.
  22. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Tyrosinemie typu I; TYRSN1 - 276700
  23. ^ A b Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CD, Grompe M, Mitchell G, Waisbren SE, Gucsavas-Calikoglu M, Wasserstein MP, Coakley K, Scott CR (prosinec 2017). „Diagnostika a léčba tyrosinemie typu I: přezkum a doporučení konsensuální skupiny USA a Kanady“. Genetika v medicíně. 19 (12): 1380. doi:10.1038 / gim.2017.101. PMC  5729346. PMID  28771246.
  24. ^ "Tyrosinémie typu 1 | Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD) - program NCATS". rarediseases.info.nih.gov. Citováno 2018-12-13.

Další čtení

externí odkazy