Proteinogenní aminokyselina - Proteinogenic amino acid

Proteinogenní aminokyseliny jsou malou částí všech aminokyselin

Proteinogenní aminokyseliny jsou aminokyseliny které jsou biosynteticky začleněny do bílkoviny v době překlad. Slovo „proteinogenní“ znamená „vytváření bílkovin“. Skrz známé život, ve standardu je 22 geneticky kódovaných (proteinogenních) aminokyselin, 20 genetický kód a další 2, které lze začlenit pomocí speciálních překladových mechanismů.[1]

V porovnání, neproteinogenní aminokyseliny jsou aminokyseliny, které buď nejsou zabudovány do proteinů (jako GABA, L-DOPA nebo trijodtyronin ), nesprávně zabudované místo geneticky kódované aminokyseliny nebo nevyráběné přímo a izolovaně standardním buněčným mechanizmem (jako hydroxyprolin ). Ta často vyplývá z posttranslační modifikace bílkovin. Některé neproteinogenní aminokyseliny jsou začleněny do nonribozomální peptidy které jsou syntetizovány non-ribozomálními peptidovými syntetázami.

Oba eukaryoty a prokaryoty může začlenit selenocystein do svých proteinů prostřednictvím nukleotidové sekvence známé jako a Prvek SECIS, který směruje buňku k překladu blízkého UGA kodon tak jako selenocystein (UGA je obvykle a stop kodon ). V některých methanogenní prokaryoty, může být také přeložen kodon UAG (obvykle stop kodon) pyrrolysin.[2]

V eukaryotech je pouze 21 proteinogenních aminokyselin, 20 standardního genetického kódu plus selenocystein. Lidé mohou syntetizovat 12 z nich navzájem nebo z jiných molekul intermediárního metabolismu. Dalších devět musí být spotřebováno (obvykle jako jejich proteinové deriváty), a tak se jim říká esenciální aminokyseliny. Esenciální aminokyseliny jsou histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, threonin, tryptofan, a valin (tj. H, I, L, K, M, F, T, W, V).[3]

Bylo zjištěno, že proteinogenní aminokyseliny souvisí se sadou aminokyseliny které lze rozpoznat podle ribozym autoaminoacylační systémy.[4] Neproteinogenní aminokyseliny by tedy byly vyloučeny případným evolučním úspěchem životních forem založených na nukleotidech. Byly nabídnuty další důvody, které vysvětlují, proč určité specifické neproteinogenní aminokyseliny nejsou obecně zabudovány do proteinů; například, ornitin a homoserin cyklizovat proti peptidové kostře a fragmentovat protein relativně krátkou poločasy rozpadu zatímco jiné jsou toxické, protože mohou být omylem zabudovány do proteinů, jako je analog argininu kanavanin.

Struktury

Následující text ilustruje struktury a zkratky 21 aminokyselin, které jsou přímo kódovány pro syntézu proteinů genetickým kódem eukaryot. Níže uvedené struktury jsou standardní chemické struktury, nikoli typické zwitterion formy, které existují ve vodných roztocích.

Tabulka aminokyselin
Seskupená tabulka 21 aminokyselinových struktur, názvosloví a jejich vedlejších skupin pKa hodnoty

IUPAC /IUBMB nyní také doporučuje standardní zkratky pro následující dvě aminokyseliny:

Chemické vlastnosti

Následuje tabulka se seznamem jednopísmenných symbolů, třípísmenných symbolů a chemických vlastností postranních řetězců standardních aminokyselin. Uvedené hmotnosti jsou založeny na vážených průměrech elementů izotopy na jejich přirozené množství. Formování a peptidová vazba vede k eliminaci molekuly voda. Proto je hmotnost proteinu rovna hmotnosti aminokyselin, z nichž je protein složen, minus 18,01524 Da na peptidovou vazbu.

Obecné chemické vlastnosti

AminokyselinaKrátkýZkratka.Prům. Hmotnost (Da )pIpK1
(α-COOH)		pK2
(α-+NH3)
AlaninAAla89.094046.012.359.87
CysteinCCys121.154045.051.9210.70
Kyselina asparagováDAsp133.103842.851.999.90
Kyselina glutamováEGlu147.130743.152.109.47
FenylalaninFPhe165.191845.492.209.31
GlycinGGly75.067146.062.359.78
HistidinHJeho155.156347.601.809.33
IsoleucinJáIle131.174646.052.329.76
LysinK.Lys146.189349.602.169.06
LeucinLLeu131.174646.012.339.74
MethioninMSe setkal149.207845.742.139.28
AsparaginNAsn132.119045.412.148.72
PyrrolysinÓPyl255.31???
ProlinPPro115.131946.301.9510.64
GlutaminQGln146.145945.652.179.13
ArgininRArg174.2027410.761.828.99
SerineSSer105.093445.682.199.21
ThreoninTThr119.120345.602.099.10
SelenocysteinUSec168.0535.471.9110
ValinePROTIVal117.147846.002.399.74
TryptofanŽTrp204.228445.892.469.41
TyrosinYTyr181.191245.642.209.21

Vlastnosti postranního řetězce

AminokyselinaKrátkýZkratka.Boční řetězHydro-
fobický		pKa§PolárnípHMalýDrobnýAromatický
nebo Alifatický		van der Waals
objem (A3)
AlaninAAla-CH3Ano-Ne-AnoAnoAlifatický67
CysteinCCys-CH2SHAno8.55AnokyseléAnoAno-86
Kyselina asparagováDAsp-CH2COOHNe3.67AnokyseléAnoNe-91
Kyselina glutamováEGlu-CH2CH2COOHNe4.25AnokyseléNeNe-109
FenylalaninFPhe-CH2C6H5Ano-Ne-NeNeAromatický135
GlycinGGly-HAno-Ne-AnoAno-48
HistidinHJeho-CH2-C3H3N2Ne6.54Anoslabý základníNeNeAromatický118
IsoleucinJáIle-CH (CH3) CH2CH3Ano-Ne-NeNeAlifatický124
LysinK.Lys- (CH2)4NH2Ne10.40AnozákladníNeNe-135
LeucinLLeu-CH2CH (CH3)2Ano-Ne-NeNeAlifatický124
MethioninMSe setkal-CH2CH2S CH3Ano-Ne-NeNeAlifatický124
AsparaginNAsn-CH2CONH2Ne-Ano-AnoNe-96
PyrrolysinÓPyl- (CH2)4NHCOC4H5N CH3NeN.D.Anoslabý základníNeNe-?
ProlinPPro-CH2CH2CH2-Ano-Ne-AnoNe-90
GlutaminQGln-CH2CH2CONH2Ne-Ano-NeNe-114
ArgininRArg- (CH2)3NH-C (NH) NH2Ne12.3Anosilně základníNeNe-148
SerineSSer-CH2ACHNe-Ano-AnoAno-73
ThreoninTThr-CH (OH) CH3Ne-Ano-AnoNe-93
SelenocysteinUSec-CH2SeHNe5.43NekyseléAnoAno-?
ValinePROTIVal-CH (CH3)2Ano-Ne-AnoNeAlifatický105
TryptofanŽTrp-CH2C8H6NAno-Ne-NeNeAromatický163
TyrosinYTyr-CH2-C6H4ACHNe9.84Anoslabě kyselýNeNeAromatický141

§: Hodnoty pro Asp, Cys, Glu, His, Lys a Tyr byly stanoveny pomocí aminokyselinového zbytku umístěného centrálně v alanin pentapeptidu.[5] Hodnota pro Arg je z Pace et al. (2009).[6] Hodnota pro Sec je od Byun & Kang (2011).[7]

N.D .: Hodnota pKa pyrrolysinu nebyla hlášena.

Poznámka: Hodnota pKa aminokyselinového zbytku v malém peptidu se obvykle mírně liší, pokud je uvnitř proteinu. Výpočty proteinu pKa se někdy v této situaci používají k výpočtu změny hodnoty pKa aminokyselinového zbytku.

Genová exprese a biochemie

AminokyselinaKrátkýZkratka.Codon (s)VýskytNezbytný‡ u lidí
v archaeanských proteinech
(%)&		v proteinech bakterií
(%)&		v proteinech eukaryotu
(%)&		Výskyt
v lidských bílkovinách
(%)&
AlaninAAlaGCU, GCC, GCA, GCG8.210.067.637.01Ne
CysteinCCysUGU, UGC0.980.941.762.3Podmíněně
Kyselina asparagováDAspGAU, GAC6.215.595.44.73Ne
Kyselina glutamováEGluGAA, GAG7.696.156.427.09Podmíněně
FenylalaninFPheUUU, UUC3.863.893.873.65Ano
GlycinGGlyGGU, GGC, GGA, GGG7.587.766.336.58Podmíněně
HistidinHJehoCAU, CAC1.772.062.442.63Ano
IsoleucinJáIleAUU, AUC, AUA7.035.895.14.33Ano
LysinK.LysAAA, AAG5.274.685.645.72Ano
LeucinLLeuUUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG9.3110.099.299.97Ano
MethioninMSe setkalSRPEN2.352.382.252.13Ano
AsparaginNAsnAAU, AAC3.683.584.283.58Ne
PyrrolysinÓPylUAG*0000Ne
ProlinPProCCU, CCC, CCA, CCG4.264.615.416.31Ne
GlutaminQGlnCAA, CAG2.383.584.214.77Ne
ArgininRArgCGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG5.515.885.715.64Podmíněně
SerineSSerUCU, UCC, UCA, UCG, AGU, AGC6.175.858.348.33Ne
ThreoninTThrACU, ACC, ACA, ACG5.445.525.565.36Ano
SelenocysteinUSecUGA**000>0Ne
ValinePROTIValGUU, GUC, GUA, GUG7.87.276.25.96Ano
TryptofanŽTrpUGG1.031.271.241.22Ano
TyrosinYTyrUAU, UAC3.352.942.872.66Podmíněně
Stop kodonu†-ObdobíUAA, UAG, UGA††???N / AN / A

* UAG je obvykle jantarový stop kodon, ale v organismech obsahujících biologický aparát kódovaný klastrem genů pylTSBCD bude začleněna aminokyselina pyrrolysin.[8]
** UGA je obvykle opálový (nebo umber) stop kodon, ale kóduje selenocystein, pokud a Prvek SECIS je přítomen.
† The stop kodon není aminokyselina, ale je zahrnuta pro úplnost.
†† UAG a UGA ne vždy fungují jako stop kodony (viz výše).
‡ Esenciální aminokyselinu nelze u lidí syntetizovat, a proto musí být dodávána ve stravě. Podmíněně esenciální aminokyseliny nejsou obvykle ve stravě vyžadovány, ale musí být dodány exogenně konkrétním populacím, které jej nesyntetizují v dostatečném množství.
& Výskyt aminokyselin je založen na 135 Archeaách, 3775 bakteriích, 614 Eukaryota proteomech a na lidském proteomu (21 006 proteinů).[9]

Hmotnostní spektrometrie

v hmotnostní spektrometrie Z peptidů a proteinů je užitečná znalost hmot zbytků. Hmotnost peptidu nebo proteinu je součtem zbytkových hmot plus hmotnosti voda (Monoizotopová hmota = 18,01056 Da; průměrná hmotnost = 18,0153 Da). Hmotnosti zbytků se počítají z chemických vzorců uvedených v tabulce a atomových hmotností.[10] v hmotnostní spektrometrie ionty mohou také zahrnovat jeden nebo více protony (Monoizotopová hmota = 1,00728 Da; průměrná hmotnost = 1,0074 Da).

AminokyselinaKrátkýZkratka.VzorecPondělí Hmotnost§ (Da)Prům. Hmotnost (Da)
AlaninAAlaC3H5NE71.0371171.0779
CysteinCCysC3H5NOS103.00919103.1429
Kyselina asparagováDAspC4H5NE3115.02694115.0874
Kyselina glutamováEGluC5H7NE3129.04259129.1140
FenylalaninFPheC9H9NE147.06841147.1739
GlycinGGlyC2H3NE57.0214657.0513
HistidinHJehoC6H7N3Ó137.05891137.1393
IsoleucinJáIleC6H11NE113.08406113.1576
LysinK.LysC6H12N2Ó128.09496128.1723
LeucinLLeuC6H11NE113.08406113.1576
MethioninMSe setkalC5H9NOS131.04049131.1961
AsparaginNAsnC4H6N2Ó2114.04293114.1026
PyrrolysinÓPylC12H19N3Ó2237.14773237.2982
ProlinPProC5H7NE97.0527697.1152
GlutaminQGlnC5H8N2Ó2128.05858128.1292
ArgininRArgC6H12N4Ó156.10111156.1857
SerineSSerC3H5NE287.0320387.0773
ThreoninTThrC4H7NE2101.04768101.1039
SelenocysteinUSecC3H5Nos150.95364150.0489
ValinePROTIValC5H9NE99.0684199.1311
TryptofanŽTrpC11H10N2Ó186.07931186.2099
TyrosinYTyrC9H9NE2163.06333163.1733

§ Monoizotopová hmota

Stechiometrie a metabolické náklady v buňce

Níže uvedená tabulka uvádí množství aminokyselin v E-coli buňky a metabolické náklady (ATP) pro syntézu aminokyselin. Záporná čísla znamenají, že metabolické procesy jsou energeticky příznivé a nestojí čistou ATP buňky.[11] Množství aminokyselin zahrnuje aminokyseliny ve volné formě a v polymerační formě (proteiny).

AminokyselinaKrátkýZkratka.Hojnost
(počet molekul (× 108)
za E-coli buňka)		Náklady ATP v syntéze
Aerobní
podmínky		Anaerobní
podmínky
AlaninAAla2.9-11
CysteinCCys0.521115
Kyselina asparagováDAsp1.402
Kyselina glutamováEGlu1.5-7-1
FenylalaninFPhe1.1-62
GlycinGGly3.5-22
HistidinHJeho0.5417
IsoleucinJáIle1.7711
LysinK.Lys2.059
LeucinLLeu2.6-91
MethioninMSe setkal0.882123
AsparaginNAsn1.435
PyrrolysinÓPyl---
ProlinPPro1.3-24
GlutaminQGln1.5-60
ArgininRArg1.7513
SerineSSer1.2-22
ThreoninTThr1.568
SelenocysteinUSec---
ValinePROTIVal2.4-22
TryptofanŽTrp0.33-77
TyrosinYTyr0.79-82

Poznámky

AminokyselinaZkratka.Poznámky
AlaninAAlaJe velmi bohatý a velmi univerzální, je tužší než glycin, ale dostatečně malý, aby představoval jen malé sterické limity pro konformaci proteinu. Chová se poměrně neutrálně a může být umístěn jak v hydrofilních oblastech na proteinu venku, tak v hydrofobních oblastech uvnitř.
Asparagin nebo kyselina asparagováBAsxZástupný symbol, když kterákoli aminokyselina může zaujímat pozici
CysteinCCysAtom síry se snadno váže těžký kov ionty. Za oxidačních podmínek se mohou dva cysteiny spojit dohromady v a disulfidová vazba za vzniku aminokyseliny cystin. Pokud jsou cystiny součástí proteinu, inzulín například terciární struktura je stabilizovaný, což zvyšuje odolnost proteinu denaturace; proto jsou disulfidové vazby běžné v proteinech, které musí fungovat v drsném prostředí včetně trávicích enzymů (např. pepsin a chymotrypsin ) a strukturní proteiny (např. keratin ). Disulfidy se také nacházejí v peptidech, které jsou příliš malé na to, aby si samy udržovaly stabilní tvar (např. inzulín ).
Kyselina asparagováDAspAsp se chová podobně jako kyselina glutamová a nese hydrofilní kyselou skupinu se silným negativním nábojem. Obvykle je umístěn na vnějším povrchu proteinu, což z něj činí rozpustný ve vodě. Váže se na pozitivně nabité molekuly a ionty a často se používá v enzymech k fixaci kovového iontu. Pokud jsou umístěny uvnitř proteinu, jsou aspartát a glutamát obvykle spárovány s argininem a lysinem.
Kyselina glutamováEGluGlu se chová podobně jako kyselina asparagová a má delší, mírně pružnější postranní řetězec.
FenylalaninFPheFenylalanin, tyrosin a tryptofan, které jsou pro člověka nezbytné, obsahují velké a tuhé látky aromatický skupina na postranním řetězci. Jedná se o největší aminokyseliny. Stejně jako isoleucin, leucin a valin jsou hydrofobní a mají tendenci se orientovat směrem dovnitř složené proteinové molekuly. Fenylalanin lze převést na tyrosin.
GlycinGGlyVzhledem ke dvěma atomům vodíku na uhlíku α glycin není opticky aktivní. Je to nejmenší aminokyselina, snadno se otáčí a dodává pružnost proteinovému řetězci. Je schopen zapadnout do nejužších prostor, např. Trojité šroubovice kolagen. Protože příliš velká flexibilita obvykle není požadována, je jako strukturální složka méně častá než alanin.
HistidinHJehoJeho je pro lidi zásadní. I v mírně kyselých podmínkách protonace dusíku dochází ke změně vlastností histidinu a polypeptidu jako celku. Používá jej mnoho proteinů jako regulační mechanismus, který mění konformaci a chování polypeptidu v kyselých oblastech, jako je pozdní endosom nebo lysozom, vynucení změny konformace v enzymech. K tomu je však zapotřebí jen několik histidinů, takže je to poměrně vzácné.
IsoleucinJáIleIle je pro lidi nezbytný. Isoleucin, leucin a valin mají velké alifatické hydrofobní postranní řetězce. Jejich molekuly jsou tuhé a jejich vzájemné hydrofobní interakce jsou důležité pro správné skládání proteinů, protože tyto řetězce mají tendenci být umístěny uvnitř molekuly proteinu.
Leucin nebo isoleucinJXleZástupný symbol, když může kterákoli aminokyselina zaujímat pozici
LysinK.LysLys je pro člověka nezbytný a chová se podobně jako arginin. Obsahuje dlouhý, pružný boční řetěz s kladně nabitým koncem. Flexibilita řetězce činí lysin a arginin vhodným pro vazbu na molekuly s mnoha negativními náboji na jejich površích. Např., DNA vazebné proteiny mají aktivní oblasti bohaté na arginin a lysin. Díky silnému náboji jsou tyto dvě aminokyseliny náchylné k umístění na vnějších hydrofilních površích proteinů; když se nacházejí uvnitř, jsou obvykle spárovány s odpovídající záporně nabitou aminokyselinou, např. aspartát nebo glutamát.
LeucinLLeuLeu je nezbytný pro člověka a chová se podobně jako isoleucin a valin.
MethioninMSe setkalMet je pro člověka zásadní. Vždy první aminokyselina, která je začleněna do proteinu, je po translaci někdy odstraněna. Stejně jako cystein obsahuje síru, ale s a methyl skupina místo vodíku. Tuto methylovou skupinu lze aktivovat a používá se v mnoha reakcích, kdy se k jiné molekule přidává nový atom uhlíku.
AsparaginNAsnPodobně jako kyselina asparagová obsahuje Asn amide skupina, kde má Asp a karboxyl.
PyrrolysinÓPylPodobný lysin, ale má pyrrolin prsten připojen.
ProlinPProPro obsahuje neobvyklý kruh k aminové skupině na N-konci, který nutí sekvenci amidu CO-NH do pevné konformace. Může narušit struktury skládání bílkovin α šroubovice nebo β list, nutí požadovaný zlom v proteinovém řetězci. Obyčejný v kolagen, často prochází a posttranslační modifikace na hydroxyprolin.
GlutaminQGlnPodobně jako kyselina glutamová obsahuje Gln an amide skupina, kde má Glu a karboxyl. Používá se v bílkovinách a jako úložiště pro amoniak, je to nejhojnější aminokyselina v těle.
ArgininRArgFunkčně podobné lysinu.
SerineSSerSerin a threonin mají krátkou skupinu zakončenou hydroxylovou skupinou. Jeho vodík se snadno odstraňuje, takže serin a threonin často působí jako donory vodíku v enzymech. Oba jsou velmi hydrofilní, takže vnější oblasti rozpustných proteinů mají tendenci být s nimi bohaté.
ThreoninTThrThr je pro člověka zásadní a chová se podobně jako serin.
SelenocysteinUSecThe selen analog cysteinu, ve kterém selen nahrazuje síra atom.
ValinePROTIValVal je nezbytný pro člověka a chová se podobně jako isoleucin a leucin.
TryptofanŽTrpTrp, nezbytný pro člověka, se chová podobně jako fenylalanin a tyrosin. Je předchůdcem serotonin a je přirozeně fluorescenční.
NeznámýXXaaZástupný symbol, když je aminokyselina neznámá nebo nedůležitá.
TyrosinYTyrTyr se chová podobně jako fenylalanin (předchůdce tyrosinu) a tryptofan a je předchůdcem melanin, epinefrin, a hormony štítné žlázy. Přirozeně fluorescenční, jeho fluorescence je obvykle uhasena přenosem energie na tryptofany.
Kyselina glutamová nebo glutaminZGlxZástupný symbol, když kterákoli aminokyselina může zaujímat pozici

Katabolismus

Katabolismus aminokyselin

Aminokyseliny lze klasifikovat podle vlastností jejich hlavních produktů:[12]

  • Glukogenní, s produkty, které mají schopnost se tvořit glukóza podle glukoneogeneze
  • Ketogenní, s produkty, které nejsou schopné tvořit glukózu: Tyto produkty lze stále používat ketogeneze nebo syntéza lipidů.
  • Aminokyseliny se katabolizovaly na glukogenní i ketogenní produkty

Viz také

Reference

  1. ^ Ambrogelly A, Palioura S, Söll D (leden 2007). "Přirozené rozšíření genetického kódu". Přírodní chemická biologie. 3 (1): 29–35. doi:10.1038 / nchembio847. PMID  17173027.
  2. ^ Lobanov AV, Turanov AA, Hatfield DL, Gladyshev VN (srpen 2010). „Duální funkce kodonů v genetickém kódu“. Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 45 (4): 257–65. doi:10.3109/10409231003786094. PMC  3311535. PMID  20446809.
  3. ^ Young VR (srpen 1994). „Požadavky na aminokyseliny pro dospělé: důvod pro zásadní revizi současných doporučení“ (PDF). The Journal of Nutrition. 124 (8 doplňků): 1517S – 1523S. doi:10.1093 / jn / 124.suppl_8.1517S. PMID  8064412.
  4. ^ Erives A (srpen 2011). „Model proto-antikodonových RNA enzymů vyžadujících L-aminokyselinovou homochiralitu“. Journal of Molecular Evolution. 73 (1–2): 10–22. Bibcode:2011JMolE..73 ... 10E. doi:10.1007 / s00239-011-9453-4. PMC  3223571. PMID  21779963.
  5. ^ Thurlkill RL, Grimsley GR, Scholtz JM, Pace CN (květen 2006). „hodnoty pK ionizovatelných skupin proteinů“. Věda o bílkovinách. 15 (5): 1214–8. doi:10.1110 / ps.051840806. PMC  2242523. PMID  16597822.
  6. ^ Pace CN, Grimsley GR, Scholtz JM (květen 2009). „Protein ionizovatelné skupiny: hodnoty pK a jejich příspěvek ke stabilitě a rozpustnosti proteinu“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (20): 13285–9. doi:10,1074 / jbc.R800080200. PMC  2679426. PMID  19164280.
  7. ^ Byun BJ, Kang YK (květen 2011). "Konformační preference a hodnota pK (a) zbytku selenocysteinu". Biopolymery. 95 (5): 345–53. doi:10,1002 / bip.21581. PMID  21213257.
  8. ^ Rother M, Krzycki JA (srpen 2010). "Selenocystein, pyrrolysin a jedinečný energetický metabolismus methanogenní archea". Archaea. 2010: 1–14. doi:10.1155/2010/453642. PMC  2933860. PMID  20847933.
  9. ^ Kozlowski LP (leden 2017). "Proteome-pI: proteome isoelectric point database". Výzkum nukleových kyselin. 45 (D1): D1112 – D1116. doi:10.1093 / nar / gkw978. PMC  5210655. PMID  27789699.
  10. ^ „Atomové váhy a izotopové směsi pro všechny prvky“. NIST. Citováno 2016-12-12.
  11. ^ Phillips R, Kondev J, Theriot J, Garcia HG, Orme N (2013). Fyzikální biologie buňky (Druhé vydání.). Věnec věnec. p. 178. ISBN  978-0-8153-4450-6.
  12. ^ Ferrier DR (2005). „Kapitola 20: Degradace a syntéza aminokyselin“. V Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR (eds.). Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry (Lippincott's Illustrated Reviews). Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  978-0-7817-2265-0.

Obecné odkazy

externí odkazy