Methionin syntáza - Methionine synthase - Wikipedia

MTR
PBB Protein MTR image.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyMTR, HMAG, MS, cblG, 5-methyltetrahydrofolát-homocystein methyltransferáza
Externí IDOMIM: 156570 MGI: 894292 HomoloGene: 37280 Genové karty: MTR
EC číslo2.1.1.13
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomická poloha pro MTR
Genomická poloha pro MTR
Kapela1q43Start236,795,292 bp[1]
Konec236,921,278 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MTR 203774 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4548

238505

Ensembl

ENSG00000116984

ENSMUSG00000021311

UniProt

Q99707

A6H5Y3

RefSeq (mRNA)

NM_000254
NM_001291939
NM_001291940

NM_001081128

RefSeq (protein)

NP_000245
NP_001278868
NP_001278869

NP_001074597

Místo (UCSC)Chr 1: 236,8 - 236,92 MbChr 13: 12,18 - 12,26 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Methionin syntáza také známý jako SLEČNA, MeSe, MetH je zodpovědný za regeneraci methionin z homocystein. U lidí je kódován MTR gen (5-methyltetrahydrofolát-homocystein methyltransferáza).[5][6] Methionin syntáza je součástí S-adenosylmethionin (Stejný) biosyntéza a regenerace cyklus.[7] U zvířat tento enzym vyžaduje Vitamin B12 (kobalamin) jako a kofaktor zatímco forma nalezená v rostlinách je nezávislá na kobalaminu.[8] Mikroorganismy exprimují jak formy závislé na kobalaminu, tak formy nezávislé na kobalaminu.[8]

Mechanismus

Reakce katalyzovaná methionin syntázou (kliknutím ji zvětšíte)

Methionin syntáza katalyzuje poslední krok regenerace methionin (Setkal se) z homocystein (Hcy). Celková reakce se transformuje 5-methyltetrahydrofolát (N5-MeTHF) do tetrahydrofolát (THF) při přenosu methylové skupiny na homocystein za vzniku methioninu. Methionin syntáza je jediný savčí enzym, který metabolizuje dusík5-MeTHF k regeneraci aktivního kofaktoru THF. U forem enzymu závislých na kobalaminu probíhá reakce ve dvou krocích ping-pongovou reakcí. Enzym je nejprve připraven do reaktivního stavu přenosem methylové skupiny z N5-MeTHF na Co (I) ve vazbě na enzymy kobalamin (Cob), tvořící methyl-kobalamin (Me-Cob), který nyní obsahuje Me-Co (III), a aktivuje enzym. Potom Hcy, která se koordinovala s vazbou na enzym zinek za vzniku reaktivního thiolátu reaguje s Me-Cob. Aktivovaná methylová skupina se přenáší z Me-Cob na Hcy thiolát, který regeneruje Co (I) v klasu, a Met se uvolňuje z enzymu. Mechanismus nezávislý na klasu sleduje stejnou obecnou cestu, ale s přímou reakcí mezi thiolátem zinečnatým a N5-MeTHF.[9][10]

Scavenger Pathway of Methionine Synthase Reductase to Recover Inactivated Methionine Synthase

Mechanismus enzymu závisí na neustálé regeneraci Co (I) v klasu, ale to není vždy zaručeno. Místo toho může být každých 1–2 000 katalytických obratů oxidován Co (I) na Co (II), což by trvale ukončilo katalytickou aktivitu. Samostatný protein, Methionin syntáza reduktáza, katalyzuje regeneraci Co (I) a obnovení enzymatické aktivity. Protože oxidace cob-Co (I) nevyhnutelně vypíná aktivitu methioninsyntázy závislou na cob, byly u některých chorobných asociací pro nedostatek methioninsyntázy popsaných níže zahrnuty defekty nebo nedostatky methioninsynthasreduktázy. Tyto dva enzymy tvoří síť zachycovače, která je vidět vlevo dole.[11]

Struktura

Doména vázající homocystein v methionin syntáze. Jeho 618, Cys 620 a Cys704 váží Zn (fialová), která se váže na homocystein (červená)

Byly vyřešeny krystalové struktury jak pro MetH nezávislé na klasu, tak pro klas závislé na klasu, s malou podobností v celkové struktuře navzdory identické síťové reakci prováděné každým z nich a podobnostem ve vazebných místech, jako je Hcy vazebné místo.[12] Cob-dependentní MetH je rozdělen do 4 samostatných domén: aktivace, vazba kobalaminu (doména Cob), vazba homocysteinu (doména Hcy) a N 5-methylTHF vazba (doména MeTHF). Aktivační doména je místem interakce s methionin syntázovou reduktázou a váže se SAM který se používá jako součást cyklu reaktivace enzymu. Cob doména obsahuje Cob vložený mezi několik velkých alfa šroubovic a navázaný na enzym, takže atom kobaltu skupiny je vystaven kontaktu s jinými doménami. Hcy doména obsahuje kritické místo vázající zinek, tvořené zbytky cysteinu nebo histidinu koordinované s iontem zinku, který může vázat Hcy, s příkladem z MetH nezávislého na Cob, zobrazeným vpravo. Pak5-MeTHF vazebná doména obsahuje konzervovanou hlaveň, ve které N5-MeTHF může vodíková vazba s asparagin, arginin, a kyselina asparagová zbytky. Celá struktura prochází během katalýzy dramatickým výkyvným pohybem, když se doména Cob pohybuje tam a zpět z domény Hcy do domény Fol a přenáší aktivní methylovou skupinu z domény Fol do Hcy.[13]

Funkce

Methionin syntáza je enzym 4

Hlavním účelem methionin syntázy je regenerace Met v cyklu S-adenosyl methioninu, který při jediném obratu spotřebovává Met a ATP a generuje Hcy. Tento cyklus je kritický, protože S-adenosylmethionin se v biologii hojně používá jako zdroj aktivní methylové skupiny, a tak methioninsyntáza slouží základní funkci tím, že umožňuje udržovat cyklus SAM bez neustálého přílivu Met. Tímto způsobem slouží methionin syntáza také k udržení nízké hladiny Hcy a protože methionin syntáza je jedním z mála enzymů, které používaly N5-MeTHF jako substrát, pro nepřímé udržování hladin THF.

V rostlinách a mikroorganismech slouží methionin syntáza dvojímu účelu, a to jak k udržování cyklu SAM, tak k katalyzování závěrečného syntetického kroku v de novo syntéza Met. Zatímco reakce je přesně stejná pro oba procesy, celková funkce se liší od methioninsyntázy u lidí, protože Met je esenciální aminokyselina, která není v těle syntetizována de novo.[14]

Klinický význam

Mutace v genu MTR byly identifikovány jako základní příčina komplementační skupiny G s nedostatkem methylkobalaminu nebo typu cblG s nedostatkem methylkobalaminu.[5] Nedostatek nebo deregulace enzymu způsobená nedostatkem methioninsyntázy reduktázy může přímo vést ke zvýšeným hladinám homocysteinu (hyperhomocysteinémie ), který je spojen se slepotou, neurologickými příznaky a vrozenými vadami. Většina případů nedostatku methioninsyntázy je symptomatická do 2 let od narození, u mnoha pacientů se rychle rozvine těžká encefalopatie.[15] Jedním z důsledků snížené aktivity methioninsyntázy, které je měřitelné běžnými klinickými krevními testy, je megaloblastická anémie.

Genetika

Bylo identifikováno několik polymorfismů v genu MTR.[Citace je zapotřebí ]

  • 2756D → G (Asp919Gly)

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000116984 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021311 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „MTR 5-methyltetrahydrofolát-homocystein methyltransferáza (Homo sapiens)". Entrez. 19. května 2009. Citováno 24. května 2009.
  6. ^ Li YN, Gulati S, Baker PJ, Brody LC, Banerjee R, Kruger WD (prosinec 1996). "Klonování, mapování a RNA analýza lidského genu pro methionin syntázu". Lidská molekulární genetika. 5 (12): 1851–8. doi:10,1093 / hmg / 5.12.1851. PMID  8968735.
  7. ^ Banerjee RV, Matthews RG (březen 1990). „Cobalamin-dependentní methionin syntáza“. FASEB Journal. 4 (5): 1450–9. doi:10.1096 / fasebj.4.5.2407589. hdl:2027.42/154369. PMID  2407589.
  8. ^ A b Zydowsky, T. M. (1986). „Stereochemická analýza přenosu methylu katalyzovaná methioninsyntázou závislou na kobalaminu z Escherichia coli B“. Journal of the American Chemical Society. 108 (11): 3152–3153. doi:10.1021 / ja00271a081.
  9. ^ Zhang Z, Tian C, Zhou S, Wang W, Guo Y, Xia J, Liu Z, Wang B, Wang X, Golding BT, Griff RJ, Du Y, Liu J (prosinec 2012). "Návrh založený na mechanismu, syntéza a biologické studie N-substituovaných analogů tetrahydrofolátu jako inhibitorů kobalamin-dependentní methioninsyntázy a potenciálních protinádorových látek". European Journal of Medicinal Chemistry. 58: 228–36. doi:10.1016 / j.ejmech.2012.09.027. PMID  23124219.
  10. ^ Matthews, R. G .; Smith, A.E .; Zhou, Z. S .; Taurog, R.E .; Bandarian, V .; Evans, J. C .; Ludwig, M. (2003). „Na kobalaminu závislé a na kobalaminu nezávislé methioninové syntázy: Existují dvě řešení stejného chemického problému?“. Helvetica Chimica Acta. 86 (12): 3939. doi:10.1002 / hlca.200390329.
  11. ^ Wolthers KR, Scrutton NS (červen 2007). „Proteinové interakce v komplexu lidské methioninsyntázy-methioninsyntázy reduktázy a důsledky pro mechanismus reaktivace enzymů“. Biochemie. 46 (23): 6696–709. doi:10.1021 / bi700339v. PMID  17477549.
  12. ^ Pejchal R, Ludwig ML (únor 2005). „Na kobalaminu nezávislá methionin syntáza (MetE): tváří v tvář dvojitá hlaveň, která se vyvinula duplikací genů“. PLOS Biology. 3 (2): e31. doi:10.1371 / journal.pbio.0030031. PMC  539065. PMID  15630480.
  13. ^ Evans JC, Huddler DP, Hilgers MT, Romanchuk G, Matthews RG, Ludwig ML (březen 2004). „Struktury N-terminálních modulů implikují pohyby velké domény během katalýzy methionin syntázou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (11): 3729–36. Bibcode:2004PNAS..101.3729E. doi:10.1073 / pnas.0308082100. PMC  374312. PMID  14752199.
  14. ^ Hesse H, Hoefgen R (červen 2003). "Molekulární aspekty biosyntézy methioninu". Trendy ve vědě o rostlinách. 8 (6): 259–62. doi:10.1016 / S1360-1385 (03) 00107-9. PMID  12818659.
  15. ^ Outteryck O, de Sèze J, Stojkovic T, Cuisset JM, Dobbelaere D, Delalande S, Lacour A, Cabaret M, Lepoutre AC, Deramecourt V, Zéphir H, Fowler B, Vermersch P (červenec 2012). „Nedostatek methionin syntázy: vzácná příčina leukoencefalopatie u dospělých na počátku“. Neurologie. 79 (4): 386–8. doi:10.1212 / WNL.0b013e318260451b. PMID  22786600.

Další čtení

externí odkazy