Methylglutaconyl-CoA hydratáza - Methylglutaconyl-CoA hydratase
3-methylglutakonyl-CoA hydratáza, také známý jako MG-CoA hydratáza a AUH, je enzym kódováno AUH gen na chromozom 19. Je členem enoyl-CoA hydratáza / izomeráza superrodina, ale je to jediný člen této rodiny, který je schopen se vázat RNA. Nejen, že se váže na RNA, ale bylo také pozorováno, že se AUH podílí na metabolické enzymatická aktivita, což z něj dělá dvojí roli protein.[5] Mutace Bylo zjištěno, že tento gen způsobuje onemocnění zvané 3-methylglutakonová acudurie typu 1.[6]
Struktura
Enzym AUH má a molekulová hmotnost ze dne 32 kDa a gen AUH se skládá z 18 exony, je 1,7 kb dlouhý a nachází se hlavně v ledviny, kosterní sval, srdce, játra, a slezina buňky. AUH má podobný záhyb, který se nachází u ostatních členů rodiny enoyl-CoA hydratázy / izomerázy; je to však a hexamer jako dimer z vyžínače. Na rozdíl od ostatních členů jeho rodiny je povrch AUH kladně nabitý na rozdíl od záporného náboje pozorovaného u povrchu jiných tříd. Mezi dvěma trimery enzymu byly pozorovány široké rozštěpy s vysoce pozitivním nábojem a zbytky lysinu alfa šroubovice H1. Tyto lysin Ukázalo se, že zbytky jsou hlavním důvodem, proč se AUH může vázat spíše na RNA než na její protějšky.[7] Navíc bylo zjištěno, že oligomerní stav AUH závisí na tom, zda je nebo není přítomna RNA. Pokud je RNA blízko, AUH získá asymetrický tvar, který ztratí trojnásobek a dvojnásobek krystalografické osy rotace kvůli vyrovnání vnitřních 3-násobných os vyžínačů. Protože tento enzym má slabý krátký řetězec enoyl-CoA hydratáza Aktivita, AUH má také kapsu pro aktivní místo na hydráze vytvořenou helixy H2A-H3 a helixem H4A 310 jedné podjednotky a alfa-helixy H8 a H9 sousední podjednotky ve stejném trimeru. Tato kapsa v aktivním místě není ovlivněna změnou oligomerního stavu, když je AUH v přítomnosti RNA.[8]
Funkce
AUH je vidět katalyzovat transformace 3-methylglutaconyl-CoA na 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA v leucin katabolismus cesta. Lokalizován v mitochondriích, AUH je zodpovědný za pátý krok v cestě degradace leucinu a nedostatky v aktivitě tohoto enzymu vedou k metabolickému bloku, ve kterém se 3-methylglutaconyl-CoA hromadí v mitochondriální matice. Také tyto redukce v aktivitě enzymu vede ke zvýšení kyseliny 3-methylglutarové a kyseliny 3-hydroxyisovalerové.[9] Další funkcí AUH je, že se váže na Element bohatý na AU (ARE), obsahující shluky penta-nukleotid AUUUA. ARE byly nalezeny v 3'-nepřekládaných oblastech mRNA a podporují mRNA degradace. Vazbou na ARE bylo navrženo, aby AUH hrála roli v neuron přežití a přepis stabilita.[8] AUH je také zodpovědný za regulaci mitochondrií proteosyntéza a je nezbytný pro mitochondriální RNA metabolismus, biogeneze, morfologie a funkce. Snížené hladiny AUH také vedou k pomalejší expanzi buněk a růst buněk. Tyto funkce umožňují AUH, aby nám ukázal, že by mohlo existovat potenciální spojení mezi mitochondriálním metabolismem a regulací genů. Snížené nebo nadměrně hodnocené hladiny AUH mohou také vést k poruchám mitochondriální překlad, což nakonec vede ke změnám v mitochondriální morfologii, snížené stabilitě RNA, biogenezi a respirační funkci.[10]
 |
Klinický význam
Nedostatek AUH má největší dopad na lidské tělo tím, že způsobí 3-methylglutakonovou acudurii typu 1, což je autozomálně recesivní porucha degradace leucinů a může mít různou závažnost od zpoždění vývoje po pomalu progresivní leukoencefalopatie u dospělých. Mutace v AUH Gen byl pozorován na 10 různých místech (5 missense, 3 sestřih, 1 delece jednoho nukleotidu a 1 duplikace jednoho nukleotidu ) a jsou přítomny u některých pacientů, kteří mají poruchu. Delece exonů 1–3 v genu naznačují, že tyto exony jsou odpovědné za biochemické a klinické vlastnosti 3-methylglutakonové akudurie typu 1.[6] Tyto mutace způsobují nedostatek 3-methylglutakonyl-CoA hydratázy, který vede k amalgamaci 3-methylglutakonyl-CoA, kyseliny 3-methylglutarové a kyseliny 3-hydroxyisovalerové, která nakonec vede k 3-methylglutakonové Acudurii typu 1.[10]
Interakce
Bylo vidět, že AUH interaguje s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000148090 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021460 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: AU RNA binding protein / enoyl-CoA hydratase“.
- ^ A b Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (listopad 2011). „Fenotypová heterogenita u dvou sourozenců s 3-methylglutakonovou acidurií typu I způsobenou novou intragenní delecí“. Molekulární genetika a metabolismus. 104 (3): 410–3. doi:10.1016 / j.ymgme.2011.07.021. PMID 21840233.
- ^ Kurimoto K, Fukai S, Nureki O, Muto Y, Yokoyama S (prosinec 2001). "Krystalová struktura lidského proteinu AUH, jednořetězcový RNA vázající homolog enoyl-CoA hydratázy". Struktura. 9 (12): 1253–63. doi:10.1016 / s0969-2126 (01) 00686-4. PMID 11738050.
- ^ A b C Kurimoto K, Kuwasako K, Sandercock AM, Unzai S, Robinson CV, Muto Y, Yokoyama S (květen 2009). „Vazba RNA bohatá na AU indukuje změny ve kvartérní struktuře AUH“. Proteiny. 75 (2): 360–72. doi:10,1002 / prot. 22246. PMID 18831052. S2CID 44523407.
- ^ A b Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (květen 2006). „Biochemická charakterizace lidské 3-methylglutakonyl-CoA hydratázy a její role v metabolismu leucinů“. FEBS Journal. 273 (9): 2012–22. doi:10.1111 / j.1742-4658.2006.05218.x. PMID 16640564. S2CID 6261362.
- ^ A b Richman TR, Davies SM, Shearwood AM, Ermer JA, Scott LH, Hibbs ME, Rackham O, Filipovska A (květen 2014). „Bifunkční protein reguluje syntézu mitochondriálních proteinů“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (9): 5483–94. doi:10.1093 / nar / gku179. PMC 4027184. PMID 24598254.
- ^ A b Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (únor 2013) . „Stanoviště mezinárodní společnosti pro sportovní výživu: beta-hydroxy-beta-methylbutyrát (HMB)“. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 10 (1): 6. doi:10.1186/1550-2783-10-6. PMC 3568064. PMID 23374455.
- ^ A b Kohlmeier M (květen 2015). "Leucin". Metabolismus živin: Struktury, funkce a geny (2. vyd.). Akademický tisk. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0. Citováno 6. června 2016.
Energetické palivo: Nakonec se většina Leu rozloží a poskytuje přibližně 6,0 kcal / g. Asi 60% požitého Leu se oxiduje během několika hodin ... Ketogeneze: Významná část (40% požité dávky) se přemění na acetyl-CoA a tím přispívá k syntéze ketonů, steroidů, mastných kyselin a dalších sloučeniny
Obrázek 8.57: Metabolismus L-leucin
externí odkazy
- methylglutaconyl-CoA + hydratáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- ES 4.2.1.18
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q13825 (Methylglutaconyl-CoA hydratáza, mitochondriální) na PDBe-KB.
