Glutamin syntetáza - Glutamine synthetase

glutamát - amoniak ligáza
MN MN ADP PPQ.png
Aktivní místo mezi dvěma monomery glutamin syntetázy z Salmonella typhimurium. Kationová vazebná místa jsou žlutá a oranžová; ADP je růžová; fosfinothricin je modrá.[1]
Identifikátory
EC číslo6.3.1.2
Číslo CAS9023-70-5
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Glutamin syntetáza,
doména beta-Grasp
Identifikátory
SymbolGln-synt_N
PfamPF03951
InterProIPR008147
STRÁNKAPDOC00162
SCOP22gls / Rozsah / SUPFAM
Glutamin syntetáza,
katalytická doména
PDB 2gls EBI.jpg
12-podjednotkový enzym glutamin syntetáza z Salmonella typhimurium.[2]
Identifikátory
SymbolGln-synt_C
PfamPF00120
Pfam klanCL0286
InterProIPR008146
STRÁNKAPDOC00162
SCOP22gls / Rozsah / SUPFAM
glutamát-amoniak ligáza (glutamin syntetáza)
Identifikátory
SymbolGLUL
Alt. symbolyGLNS
Gen NCBI2752
HGNC4341
OMIM138290
PDB2qc8
RefSeqNM_002065
UniProtP15104
Další údaje
EC číslo6.3.1.2
MístoChr. 1 q31

Glutamin syntetáza (GS) (ES 6.3.1.2 )[3] je enzym která hraje zásadní roli v metabolismus z dusík katalyzováním kondenzace glutamát a amoniak tvořit glutamin:

Glutamát + ATP + NH3 → Glutamin + ADP + fosfát

Glutamine synthetase reaction.

Glutamin syntetáza využívá amoniak produkovaný redukcí dusičnanů, aminokyselina degradace a fotorespirace.[4] Amidová skupina glutamátu je zdrojem dusíku pro syntézu glutaminové dráhy metabolity.[5]

Další reakce mohou probíhat prostřednictvím GS. Soutěž mezi amonný ionty a voda, jejich vazebné afinity a koncentrace amonného iontu, ovlivňují syntézu glutaminu a hydrolýzu glutaminu. Glutamin se tvoří, pokud amonný iont napadne acyl-fosfátový meziprodukt, zatímco glutamát se předělá, pokud voda napadne meziprodukt.[6][7] Amonný iont se váže na GS silněji než voda v důsledku elektrostatických sil mezi kationtem a záporně nabitou kapsou.[4] Další možná reakce je na NH2OH vazba na GS, spíše než NH4+, získá y-glutamylhydroxamát.[6][7]

Struktura

GS Dodecamer
Glutamin syntetáza, 12 podjednotek[1]

Glutamin syntetáza může být složena z 8, 10 nebo 12 identických podjednotek rozdělených do dvou prstenů tváří v tvář.[6][8][9][10] Bakteriální GS jsou dodekamery s 12 aktivními místy mezi každým z nich monomer.[6] Každé aktivní místo vytváří „tunel“, který je místem tří odlišných vazebných míst substrátu: nukleotid, amonný iont a aminokyselina.[4][6][10][11] ATP se váže na vrchol bifunnelu, který se otevírá na vnější povrch GS.[4] Glutamát se váže na dno aktivního místa.[7] Uprostřed bifunnel obsahuje dvě místa, ve kterých divalentní kationty vazba (Mn + 2 nebo Mg + 2). Jedno kationové vazebné místo se podílí na fosforylovém přenosu ATP na glutamát, zatímco druhé stabilizuje aktivní GS a pomáhá s vazbou glutamátu.[6]

Vodíková vazba a hydrofobní interakce drží dva kruhy GS pohromadě. Každá podjednotka má ve své sekvenci C-konec a N-konec. C-konec (spirálovitý tanga) stabilizuje strukturu GS ​​vložením do hydrofobní oblasti podjednotky napříč v druhém kruhu. N-konec je vystaven rozpouštědlu. Kromě toho je centrální kanál tvořen šesti čtyřvláknovými β-listy složenými z antiparalelních smyček z dvanácti podjednotek.[6]

Mechanismus

GS katalyzuje ATP-závislou kondenzaci glutamátu s amoniakem za vzniku glutaminu.[4] Hydrolýza pohonů ATP[8] první krok dvoudílného koordinovaného mechanismu.[4][6] ATP fosforyluje glutamát za vzniku ADP a acylfosfátového meziproduktu, y-glutamylfosfátu, který reaguje s amoniakem a vytváří glutamin a anorganický fosfát. ADP a Pi nerozdělujte, dokud se neváže amoniak a neuvolní se glutamin.[6]

ATP se váže nejprve na horní část aktivního místa poblíž kationtového vazebného místa, zatímco glutamát se váže poblíž druhého kationtového vazebného místa na dně aktivního místa.[5][7] Přítomnost ADP způsobuje konformační posun v GS, který stabilizuje y-glutamylfosfátovou skupinu. Amonium se silně váže na GS, pouze pokud je přítomen meziprodukt acylfosfátu. Amoniak se spíše než amoniak váže na GS, protože vazebné místo je polární a je vystaveno rozpouštědlu.[7] Ve druhém kroku deprotonace amoniaku umožňuje amoniaku napadnout meziprodukt z jeho blízkého místa za vzniku glutaminu.[12] Fosfát opouští horní část aktivního místa, zatímco glutamin opouští spodní část (mezi dvěma kroužky).Goodsell, DS (červen 2002). "Glutamin syntetáza". RCSB Proteinová datová banka. Citováno 8. května 2010.[7]

Dva pohledy na glutamin syntetázu PDB ID: 1FPY

Biologická funkce

GS je přítomen převážně v mozku, ledvinách a játrech.[4][10] GS v mozku se podílí na metabolické regulaci glutamátu, detoxikaci amoniaku v mozku, asimilaci amoniaku, recyklaci neurotransmitery a ukončení signálů neurotransmiteru.[4][13] GS v mozku se nachází především v astrocyty.[14] Astrocyty chrání neurony před excitotoxicitou tím, že absorbují přebytečný amoniak a glutamát.[13] V hyperamonemickém prostředí (vysoké hladiny amoniaku) dochází k astrogliálnímu otoku.[13][15][16] Různé perspektivy přistoupily k problému astrogliálního otoku. Jedna studie ukazuje, že dochází k morfologickým změnám, které zvyšují expresi GS v glutamatergických oblastech nebo jiné adaptace, které zmírňují vysoké hladiny glutamátu a amoniaku.[13] Další perspektivou je, že otok astrocytů je způsoben akumulací glutaminu. Aby se zabránilo zvýšeným hladinám kortikálního glutamátu a obsahu kortikální vody, byla provedena studie zabraňující aktivitě GS u potkanů ​​pomocí MSO.[15]

Třídy

Zdá se, že existují tři různé třídy GS:[17][18][19]

Rostliny mají dva nebo více izoenzymů GSII, jeden z nich je translokovaný do chloroplast. Další forma je cytosolický. Translace genu cytosolického GS je regulována jeho 5 'nepřekládaná oblast (UTR), zatímco jeho 3 'UTR hraje roli v obratu přepisu.[22]

  • Enzymy třídy III (GSIII) byly v současnosti nalezeny pouze v Bacteroides fragilis a v Butyrivibrio fibrisolvens. Jedná se o dvoukruhový dodekacamer identických řetězců.[23] Je mnohem větší (asi 700 aminokyselin) než enzymy GSI (450 až 470 aminokyselin) nebo GSII (350 až 420 aminokyselin).

Zatímco tři třídy GS jsou jasně strukturálně příbuzné, podobnosti sekvencí nejsou tak rozsáhlé.

Regulace a inhibice

Regulace GS nastává pouze u prokaryot.[24] GS podléhá reverzibilní kovalentní modifikaci. Tyr397 může podstoupit všech 12 podjednotek adenylylace nebo deadenylylace adenylyltransferázou (AT), bifunkčním regulačním enzymem.[24] Adenylylace je a posttranslační modifikace zahrnující kovalentní připojení AMP na postranní řetězec proteinu. Každá adenylylace vyžaduje ATP a úplná inhibice GS vyžaduje 12 ATP. Deadenylylation by AT zahrnuje fosforolytické odstranění Tyr vázaných adenylyl skupin jako ADP. Aktivita AT je ovlivněna regulačním proteinem, který je s ním spojen: PII, 44 kD zastřihovač.[24] PII také prochází posttranslační úpravou uridylyl transferáza, tedy PII má dvě formy. Stát PII určuje aktivitu adenylyl transferázy. Pokud PII není uridylylovaný, pak přebírá PIIA formulář. AT: PIIA komplex deaktivuje GS adenylylací. Pokud PII je uridylylovaný, pak přebírá PIID formulář. AT: PIID komplex aktivuje GS Deadenylylation.[24] AT: PIIA a AT: PIID komplexy jsou alostericky regulované vzájemným způsobem α-ketoglutarát (α-KG) a glutamin (Gln). Gln aktivuje AT: PIIA aktivitu a inhibuje AT: PIID, což vede k adenylylaci a následné deaktivaci GS. Gln dále upřednostňuje převod PIID horníIIA. Účinky α-KG na komplexy jsou opačné.[24] U většiny gramnegativních bakterií lze GS upravit adenylylací (některé sinice a zelené řasy nebo výjimky).[25]

Aktivita glutamin syntetázy ovlivněná regulačním proteinem, který je označen jako PII

Inhibice GS se do značné míry soustředila na ligandy amino stránek.[6] Další inhibitory jsou výsledkem metabolismu glutaminu: tryptofan, histidin, karbamoylfosfát, glukosamin-6-fosfát, cytidin trifosfát (CTP) a adenosin monofosfát (AMP).[5][8][26] Dalšími inhibitory / regulátory jsou glycin a alanin. Alanin, glycin a serin se vážou na místo glutamátového substrátu. GDP, AMP, ADP se váží na stránku ATP.[6] L-serin, L-alanin a glycin se váží na místo pro L-glutamát v neakenylovaném GS. Čtyři aminokyseliny se vážou na místo svými společnými atomy, což je „hlavní řetězec“ aminokyselin.[5] Glutamát je dalším produktem metabolismu glutaminu; glutamát je však substrátem pro GS, který jej inhibuje, aby působil jako regulátor GS. 2 Každý inhibitor může snížit aktivitu enzymu; jakmile jsou všechny konečné glutaminové metabolity vázány na GS, je aktivita GS téměř úplně inhibována.[8] Mnoho inhibičních vstupních signálů umožňuje jemné doladění GS tím, že odráží hladiny dusíku v organismu.

Regulace zpětné vazby rozlišuje rozdíl mezi dvěma eukaryotickými typy GS: mozkovou a ne-mozkovou tkání. Non-brain GS reaguje na inhibici zpětné vazby konečného produktu, zatímco GS v mozku ne.[6] Vysoké koncentrace metabolitů závislých na glutaminu by měly inhibovat aktivitu GS, zatímco nízké koncentrace by měly aktivovat aktivitu GS.[6]

MSO.
Methioninsulfoximin působí jako inhibitor vazebného místa glutamátu

Inhibitory:

  • Methionin sulfoximin (MSO): MSO je inhibitor, který se váže na glutamátové místo. Vázaný na GS je MSO fosforylován ATP, což vede k ireverzibilní nekovalentní inhibici GS. Konfigurace S-izomeru je více inhibiční.[6] Vstup glutamátu je blokován do aktivního místa stabilizací pružné smyčky v aktivním místě pomocí MSO.[7]
  • Fosfinothricin[1](PPT, Glufosinát): Fosfinothricin je inhibitor, který se váže na glutamátové místo. Glufosinát se používá jako herbicid. Rostliny ošetřené glufosinátem hynou v důsledku nahromadění amoniaku a zastavení fotosyntézy.[10]
  • Mnoho syntetických inhibitorů je dnes k dispozici.[6]

Výzkum v oblasti E-coli odhalil, že GS je regulován genovou expresí. Gen, který kóduje podjednotku GS, je označen glnA. Přepis glnA je závislá na NRJá (specifický transkripční enhancer ). K aktivní transkripci dochází, pokud NRJá je ve své fosforylované formě NRJá-P. Fosforylace NRJá je katalyzován NRII, protein kináza. Pokud NRII je v komplexu s PIIA pak bude fungovat jako fosfatáza a NRJá-P se převede zpět na NRJá. V tomto případě transkripce glnA přestává.[24]

GS podléhá v roce 2006 zcela odlišným regulačním mechanismům sinice.[27] Místo běžného dvousložkového systému NtrC-NtrB[28][29] sinice obsahují transkripční regulátor NtcA, který je omezen na tento subtyp a řídí expresi GS a mnoha genů zapojených do Dusík metabolismus.[30][31] GS navíc Sinice není kovalentně upraven pro zvýšení citlivosti pro inhibici zpětné vazby.[29] Místo toho, GS dovnitř Sinice je inhibován malými proteiny, nazývanými GS inaktivující faktory (IFs), jejichž transkripce je negativně regulována NtcA.[32][33] Tyto inaktivační faktory jsou dále regulovány různými Nekódující RNA: sRNA NsiR4 interaguje s 5'UTR mRNA GS inaktivujícího faktoru IF7 (gifA mRNA) a snižuje jeho expresi. NsiR4 exprese je pod pozitivní kontrolou transkripčního faktoru kontroly dusíku NtcA.[34] Kromě toho je exprese GS inaktivujícího faktoru IF17 řízena a riboswitch vázající glutamin.[35]

Reference

  1. ^ A b C PDB: 1FPY​; Gill HS, Eisenberg D (únor 2001). „Krystalová struktura fosfinothricinu v aktivním místě glutamin syntetázy osvětluje mechanismus enzymatické inhibice“. Biochemie. 40 (7): 1903–12. doi:10.1021 / bi002438h. PMID  11329256.
  2. ^ PDB: 2 GLS​; Yamashita MM, Almassy RJ, Janson CA, Cascio D, Eisenberg D (říjen 1989). "Rafinovaný atomový model glutamin syntetázy při rozlišení 3,5 A". J. Biol. Chem. 264 (30): 17681–90. doi:10,2210 / pdb2gls / pdb. PMID  2572586.
  3. ^ Eisenberg D, Almassy RJ, Janson CA, Chapman MS, Suh SW, Cascio D, Smith WW (1987). "Některé evoluční vztahy primárních biologických katalyzátorů glutamin syntetázy a RuBisCO". Cold Spring Harb. Symp. Kvant. Biol. 52: 483–90. doi:10,1101 / sqb.1987.052.01.055. PMID  2900091.
  4. ^ A b C d E F G h Liaw SH, Kuo I, Eisenberg D (listopad 1995). „Objev místa amonného substrátu na glutamin syntetáze, třetí vazebné místo kationtů“. Protein Sci. 4 (11): 2358–65. doi:10.1002 / pro.5560041114. PMC  2143006. PMID  8563633.
  5. ^ A b C d Liaw SH, Pan C, Eisenberg D (červen 1993). „Inhibice zpětné vazby plně unadenylylované glutamin syntetázy ze Salmonella typhimurium glycinem, alaninem a serinem“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (11): 4996–5000. doi:10.1073 / pnas.90.11.4996. PMC  46640. PMID  8099447.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Eisenberg D, Gill HS, Pfluegl GM, Rotstein SH (březen 2000). "Vztahy mezi strukturou a funkcí glutamin syntetáz". Biochim Biophys Acta. 1477 (1–2): 122–45. doi:10.1016 / S0167-4838 (99) 00270-8. PMID  10708854.
  7. ^ A b C d E F G Liaw SH, Eisenberg D (leden 1994). „Strukturální model reakčního mechanismu glutamin syntetázy, založený na pěti krystalových strukturách komplexů enzym-substrát“. Biochemie. 33 (3): 675–81. doi:10.1021 / bi00169a007. PMID  7904828.
  8. ^ A b C d Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL (2007). Biochemie (6. vydání). San Francisco: W.H. Freemane. str.679 –706. ISBN  978-0-7167-8724-2.
  9. ^ Goodsell DS (červen 2002). "Glutamin syntetáza". Molekula měsíce. RCSB Proteinová datová banka. Citováno 2010-05-08.
  10. ^ A b C d E Krajewski WW, Collins R, Holmberg-Schiavone L, Jones TA, Karlberg T, Mowbray SL (leden 2008). „Krystalové struktury savčích glutamin syntetáz ilustrují konformační změny vyvolané substrátem a poskytují příležitosti pro design léčiv a herbicidů.“. J Mol Biol. 375 (1): 317–28. doi:10.1016 / j.jmb.2007.10.029. PMID  18005987.
  11. ^ Ginsburg A, Yeh J, Hennig SB, Denton MD (únor 1970). "Některé účinky adenylylace na biosyntetické vlastnosti glutamin syntetázy z Escherichia coli". Biochemie. 9 (3): 633–49. doi:10.1021 / bi00805a025. PMID  4906326.
  12. ^ Hunt JB, Smyrniotis PZ, Ginsburg A, Stadtman ER (leden 1975). „Potřeba kovových iontů glutamin syntetázou Escherichia coli při katalýze přenosu gama-glutamylu“. Arch Biochem Biophys. 166 (1): 102–24. doi:10.1016/0003-9861(75)90370-7. PMID  235885.
  13. ^ A b C d Suarez I, Bodega G, Fernandez B (srpen – září 2002). "Glutamin syntetáza v mozku: účinek amoniaku". Neurochem. Int. 41 (2–3): 123–42. doi:10.1016 / S0197-0186 (02) 00033-5. PMID  12020613.
  14. ^ Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV (2013). „In vitro diferenciace kultivovaných lidských buněk CD34 + na astrocyty“. Neurol Indie. 61: 383–8.
  15. ^ A b Willard-Mack CL, Koehler RC, Hirata T a kol. (Březen 1996). „Inhibice glutamin syntetázy omezuje otok astrocytů vyvolaný amoniakem u potkanů“. Neurovědy. 71 (2): 589–99. doi:10.1016/0306-4522(95)00462-9. PMID  9053810.
  16. ^ Tanigami H, Rebel A, Martin LJ, Chen TY, Brusilow SW, Traystman RJ, Koehler RC (2005). „Účinek inhibice glutamin syntetázy na otok astrocytů a změněnou expresi astrogliálního proteinu během hyperamonémie u potkanů“. Neurovědy. 131 (2): 437–49. doi:10.1016 / j.neuroscience.2004.10.045. PMC  1819407. PMID  15708485.
  17. ^ Kumada Y, Benson DR, Hillemann D, hostované TJ, Rochefort DA, Thompson CJ, Wohlleben W, Tateno Y (duben 1993). „Vývoj genu glutamin syntetázy, jednoho z nejstarších existujících a fungujících genů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (7): 3009–13. doi:10.1073 / pnas.90.7.3009. PMC  46226. PMID  8096645.
  18. ^ Shatters RG, Kahn ML (listopad 1989). „Glutamin syntetáza II v Rhizobium: reexaminace navrhovaného horizontálního přenosu DNA z eukaryot na prokaryota“. J. Mol. Evol. 29 (5): 422–8. doi:10.1007 / BF02602912. PMID  2575672.
  19. ^ Brown JR, Masuchi Y, Robb FT, Doolittle WF (červen 1994). "Evoluční vztahy genů bakteriální a archaální glutamin syntetázy". J. Mol. Evol. 38 (6): 566–76. doi:10.1007 / BF00175876. PMID  7916055.
  20. ^ "Struktura GSI". Archivovány od originál dne 17. 12. 2008. Citováno 2009-03-31.
  21. ^ InterPro: IPR001637 Glutamin syntetáza třídy I, místo adenylace
  22. ^ Ortega JL, Wilson OL, Sengupta-Gopalan C (prosinec 2012). „5 'nepřekládaná oblast genu pro sójovou cytosolickou glutamin syntetázu β (1) obsahuje signály iniciace prokaryotické translace a v rostlinách působí jako zesilovač translace“. Molekulární genetika a genomika. 287 (11–12): 881–93. doi:10.1007 / s00438-012-0724-6. PMC  3881598. PMID  23080263.
  23. ^ van Rooyen JM, Abratt VR, Sewell BT (srpen 2006). "Trojrozměrná struktura glutamin syntetázy typu III rekonstrukcí s jednou částicí". J. Mol. Biol. 361 (4): 796–810. doi:10.1016 / j.jmb.2006.06.026. hdl:11394/1617. PMID  16879836.
  24. ^ A b C d E F Garrett, Grisham (2017). Biochemistry (6. vydání). Spojené státy americké: Cengage Learning. str. 886–889. ISBN  978-1-305-57720-6.
  25. ^ Ivanovsky RN, Khatipov EA (1994). „Důkazy kovalentní modifikace glutamin syntetázy v bakterii fialové síry“. Mikrobiologické dopisy FEMS. 122 (1–2): 115–119. doi:10.1111 / j.1574-6968.1994.tb07153.x.
  26. ^ Krishnan IS, Singhal RK, Dua RD (duben 1986). "Čištění a charakterizace glutamin syntetázy z Clostridium pasteurianum". Biochemie. 25 (7): 1589–99. doi:10.1021 / bi00355a021. PMID  2871863.
  27. ^ Bolay, Paul; Muro-Pastor, M .; Florencio, Francisco; Klähn, Stephan (27. října 2018). „Výrazná regulace sinice glutamin syntetázy sinic“. Život. 8 (4): 52. doi:10,3390 / život8040052. PMC  6316151. PMID  30373240.
  28. ^ Merrick MJ, Edwards RA (prosinec 1995). "Kontrola dusíku v bakteriích". Mikrobiologické recenze. 59 (4): 604–22. PMC  239390. PMID  8531888.
  29. ^ A b Fisher R, Tuli R, Haselkorn R (červen 1981). „Klonovaný gen sinic pro glutamin syntetázu funguje v Escherichia coli, ale enzym není adenylylován“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 78 (6): 3393–7. doi:10.1073 / pnas.78.6.3393. PMC  319574. PMID  6115380.
  30. ^ Vega-Palas MA, Flores E, Herrero A (červenec 1992). „NtcA, globální regulátor dusíku ze sinic Synechococcus, který patří do rodiny bakteriálních regulátorů Crp“. Molekulární mikrobiologie. 6 (13): 1853–9. doi:10.1111 / j.1365-2958.1992.tb01357.x. PMID  1630321.
  31. ^ Reyes JC, Muro-Pastor MI, Florencio FJ (duben 1997). „Transkripce genů glutamin syntetázy (glnA a glnN) z kmene PCN 6803 cyanobacterium Synechocystis sp. Je odlišně regulována v reakci na dostupnost dusíku“. Journal of Bacteriology. 179 (8): 2678–89. doi:10.1128 / jb.179.8.2678-2689.1997. PMC  179018. PMID  9098067.
  32. ^ García-Domínguez M, Reyes JC, Florencio FJ (červen 1999). „Inaktivace glutamin syntetázy pomocí interakce protein-protein“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (13): 7161–6. doi:10.1073 / pnas.96.13.7161. PMC  22038. PMID  10377385.
  33. ^ García-Domínguez M, Reyes JC, Florencio FJ (březen 2000). „NtcA potlačuje transkripci gifA a gifB, genů, které kódují inhibitory glutamin syntetázy typu I ze Synechocystis sp. PCC 6803“. Molekulární mikrobiologie. 35 (5): 1192–201. doi:10.1046 / j.1365-2958.2000.01789.x. PMID  10712699.
  34. ^ Klähn S, Schaal C, Georg J, Baumgartner D, Knippen G, Hagemann M, Muro-Pastor AM, Hess WR (listopad 2015). „SRNA NsiR4 se podílí na kontrole asimilace dusíku u sinic zaměřením na faktor inaktivující glutamin syntetázu IF7“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (45): E6243-52. doi:10.1073 / pnas.1508412112. PMC  4653137. PMID  26494284.
  35. ^ Klähn S, Bolay P, Wright PR, Atilho RM, Brewer KI, Hagemann M, Breaker RR, Hess WR (srpen 2018). „Glutaminový riboswitch je klíčovým prvkem pro regulaci glutamin syntetázy v sinicích“. Výzkum nukleových kyselin. 46 (19): 10082–10094. doi:10.1093 / nar / gky709. PMC  6212724. PMID  30085248.

externí odkazy