Agmatin - Agmatine - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s agmatidin nebo arginin.
Agmatin
Kosterní vzorec agmatinu
Jména
Název IUPAC
1- (4-aminobutyl) guanidin[1]
Identifikátory
3D model (JSmol )
3DMet
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.005.626 Upravte to na Wikidata
Číslo ES
  • 206-187-7
KEGG
PletivoAgmatin
UNII
Vlastnosti
C5H14N4
Molární hmotnost130.195 g · mol−1
Hustota1,2 g / ml
Bod tání 102 ° C (216 ° F; 375 K)
Bod varu 281 ° C (538 ° F; 554 K)
vysoký
log P−1.423
Zásaditost (strK.b)0.52
Nebezpečí
Bod vzplanutí 95,8 ° C (204,4 ° F; 368,9 K)
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Agmatin, také známý jako (4-aminobutyl) guanidin, je aminoguanidin, který byl objeven v roce 1910 autorem Albrecht Kossel.[2] Agmatin je chemická látka, která se přirozeně vytváří z aminokyseliny arginin. Bylo prokázáno, že agmatin má modulační účinek na více molekulárních cílů, zejména: neurotransmiterové systémy, iontové kanály, syntéza oxidu dusnatého (NO) a polyamin metabolismus a to poskytuje základ pro další výzkum potenciálních aplikací.

Dějiny

Agmatin objevil v roce 1910 Albrecht Kossel. Termín vychází z A- (pro amino -) + g- (od guanidin ) + -ma- (od ptomaine ) + -in (německy) / - ine (anglicky) přípona s vložením -t- zjevně pro eufonie.[3] Rok po objevu bylo zjištěno, že agmatin může zvýšit průtok krve u králíků;[4] fyziologická relevance těchto nálezů však byla zpochybněna vzhledem k požadovaným vysokým koncentracím (vysoké rozmezí μM).[5] Ve 20. letech 20. století vědci na diabetologické klinice v Oskar Minkowski prokázali, že agmatin může mít mírné hypoglykemické účinky.[6] V roce 1994 došlo k objevu endogenní syntézy agmatinu u savců.[7]

Metabolické dráhy

Metabolické cesty agmatinu

Biosyntéza agmatinu dekarboxylací argininu je v dobré pozici, aby konkurovala principálu arginin nezávislé cesty, jmenovitě: metabolismus dusíku (močovinový cyklus ) a polyamin a oxid dusnatý (NO) syntéza (viz obrázek „Metabolické cesty agmatinu“). K degradaci agmatinu dochází hlavně hydrolýzou, katalyzovanou agmatináza do močovina a putrescine, předchůdce diaminu polyamin biosyntéza. Alternativní cestou, zejména v periferních tkáních, je oxidace katalyzovaná diaminoxidázou na agmatin-aldehyd, který se zase převádí aldehyddehydrogenáza na guanidinobutyrát a vylučovaný ledvinami.

Mechanismy působení

Bylo zjištěno, že agmatin vyvíjí modulační účinky přímo a nepřímo na více klíčových molekulárních cílů, které jsou základem buněčných kontrolních mechanismů kardinálního významu pro zdraví a nemoci. Je považován za schopný vykonávat své modulační akce současně na více cílů.[8] Následující obrys označuje kategorie kontrolních mechanismů a identifikuje jejich molekulární cíle:

  • Neurotransmiterové receptory a receptorové ionofory. Nikotinové, imidazolinové I1 a I2, α2-adrenergní, glutamátové NMDAr a serotoninové 5-HT2A a 5HT-3 receptory.
  • Iontové kanály. Včetně: kanálů K + citlivých na ATP, napěťově řízeného Ca2+ kanály a iontové kanály snímající kyselinu (ASIC).
  • Membránové transportéry. Agmatinově specificky selektivní absorpční místa, transportéry organických kationtů (většinou podtyp OCT2), extraneuronální monoaminové transportéry (ENT), polyaminové transportéry a mitochondriální specificky selektivní transportní systém.
  • Oxid dusnatý (NO) modulace syntézy. Jak diferenciální inhibice, tak aktivace ŽÁDNÁ syntáza Jsou hlášeny (NOS) izoformy.[9][10]
  • Polyamin metabolismus. Agmatin je prekurzorem syntézy polyaminů, kompetitivním inhibitorem transportu polyaminů, induktorem spermidinu / sperminacetyltransferázy (SSAT) a induktorem antizymu.
  • Proteinová ADP-ribosylace. Inhibice proteinového argininu ADP-ribosylace.
  • Matricové metaloproteázy (MMP). Nepřímá down-regulace enzymů MMP 2 a 9.
  • Konečný produkt pokročilé glykace (VĚK) formace. Přímá blokáda tvorby AGE.
  • NADPH oxidáza. Aktivace enzymu vedoucí k H2Ó2 Výroba.[11]

Spotřeba potravin

Injekce agmatin sulfátu může zvýšit příjem potravy s preferencí sacharidů u nasycených, ale ne u hladových potkanů ​​a tento účinek může být zprostředkován neuropeptid Y.[12] Suplementace v pitné vodě u potkanů ​​však vede k mírnému snížení příjmu vody, tělesné hmotnosti a krevního tlaku.[13] Také silové krmení agmatinem vede ke snížení přírůstku tělesné hmotnosti během vývoje krysy.[14] Mnoho fermentovaných potravin také obsahuje agmatin.[15][16]

Farmakokinetika

Agmatin je v malém množství přítomen v potravinách pocházejících z rostlin, zvířat a ryb a střevní mikrobiální produkce je dalším zdrojem agmatinu. Orální agmatin se vstřebává z gastrointestinálního traktu a snadno se distribuuje po celém těle.[17] Rychlá eliminace požitého (nemetabolizovaného) agmatinu ledvinami z jiných než mozkových orgánů ukázala poločas v krvi přibližně 2 hodiny.[18] Agmatin je také neuromodulátor, což znamená, že je látkou, která moduluje chemický přenos informací mezi nervovými buňkami.[8]

Výzkum

Byla navržena řada možných lékařských použití agmatinu.[19]

Kardiovaskulární

Agmatin produkuje mírné snížení srdeční frekvence a krevního tlaku, zjevně aktivací centrálního i periferního řídicího systému prostřednictvím modulace několika jeho molekulárních cílů, včetně: imidazolinové receptory subtypy, uvolňování norepinefrinu a produkce NO.[20]

Regulace glukózy

Agmatinové hypoglykemické účinky jsou výsledkem současné modulace několika molekulárních mechanismů podílejících se na regulaci glukózy v krvi.[8]

Funkce ledvin

Bylo prokázáno, že agmatin zvyšuje rychlost glomerulární filtrace (GFR) a má nefroprotektivní účinky.[21]

Neurotransmise

Agmatin byl diskutován jako domnělý neurotransmiter. Je syntetizován v mozku, uložen v synaptické vezikuly, akumulované absorpcí, uvolněné membránovou depolarizací a inaktivované agmatinázou. Agmatin se váže na α2-adrenergní receptor a imidazolinový receptor vazebná místa a bloky NMDA receptory a další kation kanály s ligandem. Má pouze identifikaci specifických („vlastních“) postsynaptických receptorů, agmatin ve skutečnosti splňuje kritéria Henryho Dale pro neurotransmiter, a je proto považován za neuromodulátor a ko-vysílač. Existence teoretických agmatinergně zprostředkovaných neuronálních systémů dosud nebyla prokázána, i když existence takových receptorů je implikována její důležitostí při zprostředkování jak centrálního, tak periferního nervového systému.[8] Výzkum receptorů specifických pro agmatin a přenosových cest pokračuje.

Vzhledem ke své schopnosti procházet otevřenými kationtovými kanály byl agmatin také používán jako náhradní metrika integrovaného iontového toku do nervové tkáně po stimulaci.[22] Když se nervová tkáň inkubuje v agmatinu a použije se vnější stimul, agmatinem se naplní pouze buňky s otevřenými kanály, což umožňuje identifikaci buněk citlivých na tyto podněty a míru, do jaké během stimulačního období otevřely své kationtové kanály.

Odpovědnost za opiáty

Systémový agmatin může potencovat opioidní analgezii a zabránit toleranci na chronický morfin u laboratorních hlodavců. Od té doby kumulativní důkazy dostatečně ukazují, že agmatin inhibuje závislost na opioidech a relaps u několika druhů zvířat.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ "agmatin (CHEBI: 17431)". Chemické entity biologického zájmu. UK: Evropský bioinformatický institut. 15. srpna 2008. Hlavní. Citováno 11. ledna 2012.
  2. ^ Kossel A (1910). „Über das Agmatin“. Zeitschrift für Physiologische Chemie (v němčině). 66 (3): 257–261. doi:10,1515 / bchm2.1910.66.3.257.
  3. ^ "agmantine". Oxfordský anglický slovník (Online ed.). Oxford University Press. (Předplatné nebo členství v zúčastněné instituci Požadované.)
  4. ^ Engeland R, Kutscher F (1910). „Ueber eine zweite wirksame Secale-base“. Z Physiol Chem (v němčině). 57: 49–65. doi:10,1515 / bchm2.1908.57.1-2.49.
  5. ^ Dale HH, Laidlaw PP (říjen 1911). „Další pozorování o působení beta-iminazolylethylaminu“. The Journal of Physiology. 43 (2): 182–95. doi:10.1113 / jphysiol.1911.sp001464. PMC  1512691. PMID  16993089.
  6. ^ Frank E, Nothmann M, Wagner A (1926). „über Synthetisch Dargestellte Körper mit Insulinartiger Wirkung Auf den Normalen und Diabetischen Organismus“. Klinische Wochenschrift (v němčině). 5 (45): 2100–2107. doi:10.1007 / BF01736560. S2CID  35090913.
  7. ^ Li G, Regunathan S, Barrow CJ, Eshraghi J, Cooper R, Reis DJ (únor 1994). „Agmatin: endogenní látka vytlačující klonidin v mozku“. Věda. 263 (5149): 966–9. doi:10.1126 / science.7906055. PMID  7906055.
  8. ^ A b C d Piletz JE, Aricioglu F, Cheng JT, Fairbanks CA, Gilad VH, Haenisch B, Halaris A, Hong S, Lee JE, Li J, Liu P, Molderings GJ, Rodrigues AL, Satriano J, Seong GJ, Wilcox G, Wu N , Gilad GM (září 2013). "Agmatin: klinické aplikace po 100 letech překladu". Objev drog dnes. 18 (17–18): 880–93. doi:10.1016 / j.drudis.2013.05.017. PMID  23769988.
  9. ^ Galea, Elena; Regunathan, S .; Eliopoulos, Vassily; Feinstein, Douglas L .; Reis, Donald J. (1996-05-15). „Inhibice savčích syntáz oxidu dusnatého agmatinem, endogenním polyaminem tvořeným dekarboxylací argininu“. Biochemical Journal. 316 (1): 247–249. doi:10.1042 / bj3160247. ISSN  0264-6021. PMC  1217329. PMID  8645212.
  10. ^ Gadkari TV, Cortes N, Madrasi K, Tsoukias NM, Joshi MS (listopad 2013). „Agmatinem indukovaná relaxace mezenterické arterie potkana závislá na NO a její zhoršení u hypertenze citlivé na sůl“. Oxid dusnatý. 35: 65–71. doi:10.1016 / j.niox.2013.08.005. PMC  3844099. PMID  23994446.
  11. ^ Demady DR, Jianmongkol S, Vuletich JL, Bender AT, Osawa Y (leden 2001). „Agmatin zvyšuje aktivitu NADPH oxidázy neuronální NO syntázy a vede k oxidační inaktivaci enzymu“. Molekulární farmakologie. 59 (1): 24–9. doi:10,1124 / mol. 59.1.24. PMID  11125020. S2CID  16298942.
  12. ^ Taksande BG, Kotagale NR, Nakhate KT, Mali PD, Kokare DM, Hirani K, Subhedar NK, Chopde CT, Ugale RR (září 2011). "Agmatin v hypotalamickém paraventrikulárním jádru stimuluje krmení u potkanů: účast neuropeptidu Y". British Journal of Pharmacology. 164 (2b): 704–18. doi:10.1111 / j.1476-5381.2011.01484.x. PMC  3188911. PMID  21564088.
  13. ^ Gilad GM, Gilad VH (prosinec 2013). „Důkazy o bezpečnosti orálního agmatinsulfátu - 95denní pilotní studie vysokých dávek u potkanů“. Potravinová a chemická toxikologie. 62: 758–62. doi:10.1016 / j.fct.2013.10.005. PMID  24140462.
  14. ^ Nissim I, Horyn O, Daikhin Y, Chen P, Li C, Wehrli SL, Nissim I, Yudkoff M (duben 2014). „Molekulární a metabolický vliv dlouhodobé spotřeby agmatinu“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (14): 9710–29. doi:10.1074 / jbc.M113.544726. PMC  3975019. PMID  24523404.
  15. ^ Galgano F, Caruso M, Condelli N, Favati F (07.06.2012). „Zaměřená recenze: agmatin ve fermentovaných potravinách“. Hranice v mikrobiologii. 3: 199. doi:10.3389 / fmicb.2012.00199. PMC  3369198. PMID  22701114.
  16. ^ Wang, Če-čchuan. „Příznivý účinek agmatinu na apoptózu mozku, astrogliózu a otoky po přechodné cerebrální ischemii u potkanů.“ Farmakologie BMC. BioMed Central, 6. září 2010. Web. 03.03.2016.
  17. ^ Haenisch B, von Kügelgen I, Bönisch H, Göthert M, Sauerbruch T, Schepke M, Marklein G, Höfling K, Schröder D, Molderings GJ (listopad 2008). "Regulační mechanismy, které jsou základem homeostázy agmatinu u lidí". American Journal of Physiology. Fyziologie gastrointestinálního traktu a jater. 295 (5): G1104-10. doi:10.1152 / ajpgi.90374.2008. PMID  18832451.
  18. ^ Huisman H, Wynveen P, Nichkova M, Kellermann G (srpen 2010). „Nové testy ELISA pro screening biogenních aminů GABA, glycinu, beta-fenylethylaminu, agmatinu a taurinu pomocí jednoho postupu derivatizace celých vzorků moči“. Analytická chemie. 82 (15): 6526–33. doi:10.1021 / ac100858u. PMID  20586417.
  19. ^ Halaris A, Plietz J (2007). "Agmatin: metabolická cesta a spektrum aktivity v mozku". Léky na CNS. 21 (11): 885–900. doi:10.2165/00023210-200721110-00002. PMID  17927294.
  20. ^ Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P (červenec 2001). „Biologický význam agmatinu, endogenního ligandu na vazebných místech imidazolinu“. British Journal of Pharmacology. 133 (6): 755–80. doi:10.1038 / sj.bjp.0704153. PMC  1572857. PMID  11454649.
  21. ^ Satriano J (červenec 2004). „Argininové dráhy a zánětlivá reakce: interregulace oxidu dusnatého a polyaminů: přehledový článek“. Aminokyseliny. 26 (4): 321–9. doi:10.1007 / s00726-004-0078-4. PMID  15290337. S2CID  23116711.
  22. ^ Marc RE (duben 1999). „Mapování glutamátergního pohonu v sítnici obratlovců organickým kationem propouštějícím kanál“. The Journal of Comparative Neurology. 407 (1): 47–64. doi:10.1002 / (sici) 1096-9861 (19990428) 407: 1 <47 :: aid-cne4> 3.0.co; 2-0. PMID  10213187.
  23. ^ Su RB, Li J, Qin BY (červenec 2003). „Dvoufázový modulátor opioidních funkcí: agmatin“ (PDF). Acta Pharmacologica Sinica. 24 (7): 631–6. PMID  12852826.

Další čtení

  • Wilcox, G .; Fiska, A .; Haugan, F .; Svendsen, F .; Rygh, L .; Tjolsen, A .; Hole, K. (2004). „Centrální senzibilizace: Endogenní antagonista NMDA a inhibitor NOS agmatin inhibují spinální dlouhodobou potenciaci (LTP)“. The Journal of Pain. 5 (3): S19. doi:10.1016 / j.jpain.2004.02.041.