Fenylethanolamin - Phenylethanolamine

Fenylethanolamin
Fenylethanolamin.png
Kuličkový model molekuly fenylethanolaminu
Jména
Název IUPAC
2-Amino-1-fenyletanol
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.028.609 Upravte to na Wikidata
KEGG
UNII
Vlastnosti
C8H11NE
Molární hmotnost137,18 g / mol
Vzhledsvětle žlutá pevná látka
Bod tání 56 až 57 ° C (133 až 135 ° F; 329 až 330 K)
Bod varu 157 až 160 ° C (315 až 320 ° F; 430 až 433 K) při 17 mmHg
rozpustný
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Fenylethanolamin (někdy zkráceno PEOH), nebo β-hydroxyfenetylamin, je stopový amin se strukturou podobnou struktuře jiných stopové fenethylaminy stejně jako katecholaminové neurotransmitery dopamin, norepinefrin, a epinefrin. Jako organická sloučenina, fenylethanolamin je p-hydroxylovaný fenethylamin to také strukturálně souvisí s řadou syntetických drog v EU substituovaný fenethylamin třída. Společně s těmito sloučeninami má fenylethanolamin silný kardiovaskulární aktivita[1] a pod jménem Apophedrin, byl používán jako lék k výrobě topických látek vazokonstrikce.[2]

Ve vzhledu je fenylethanolamin bílá pevná látka.

Fenylethanolamin je možná nejlépe známý v oblasti biologických věd jako součást enzym název "fenylethanolamin N-methyltransferáza ", odkazující na enzym, který je zodpovědný za přeměnu norepinefrin do epinefrin, jakož i další související transformace.[3]

Výskyt

Bylo zjištěno, že fenylethanolamin se přirozeně vyskytuje u několika druhů zvířat, včetně lidí.[4][5]

Chemie

Syntéza

Časná syntéza fenylethanolaminu byla redukcí 2-nitro-l-fenyl-ethanolu.[6] Další časné syntézy jsou shrnuty v příspěvku Hartung a Munch.[7]

Novější syntéza, poskytující lepší výtěžek, je redukcí benzoylkyanid použitím LiAlH4.[8]

Vlastnosti

Chemicky je fenyethanolamin aromatický sloučenina, an amin a alkohol. Aminoskupina činí tuto sloučeninu a slabá základna, schopné reagovat s kyselinami za vzniku solí.

Dvě běžné soli fenylethanolaminů jsou hydrochlorid, C8H11NO.HCl, t.t. 212 ° C,[6] a síran, (C.8H11NE)2.H2TAK4, t.t. 239–240 ° C.[2][9]

The pKA fenylethanolamin hydrochloridu, při 25 ° C a v koncentraci 10 mM, byla zaznamenána jako 8,90.[10]

Přítomnost hydroxyskupiny na benzylová uhlík molekuly fenylethanolaminu vytváří a chirální centrum, takže sloučenina existuje ve formě dvou enantiomery, d- a l-fenylethanolamin, nebo jako racemická směs, d, l-fenylethanolamin. The pravotočivý izomer[11] odpovídá S-konfigurace a levotočivý izomer[12] do Konfigurace R.[13] Údaje uvedené vpravo jsou pro racemát.

Syntéza (S) - (+) - fenylethanolamin, z (+) -kyselina mandlová prostřednictvím (+) -mandelamid, bylo popsáno.[14] Fyzikální konstanty uváděné v tomto článku jsou následující: t.t. 55–57 ° C; [a] = + 47,9 ° (c 2,4, v ethanolu).

Farmakologie

Včasné, klasické farmakologické studie fenylethanolaminu provedl Tainter, který pozoroval jeho účinky po jeho podání králíkům, kočkám a psům. Lék způsobil rychlý vzestup krevního tlaku při intravenózním podání, ale měl malý nebo žádný účinek, pokud byl podáván jakýmkoli jiným způsobem: podávány dávky až 200 mg subkutánně králíkům nezměnil krevní tlak, ani nebyly žádné účinky při intubaci léku do žaludku.

U člověka celková perorální dávka 1 g rovněž nezpůsobila žádné účinky.

Dávky 1–5 mg / kg intravenózně nezpůsobily žádné definitivní změny v dýchání u koček nebo králíků a další experimenty ukázaly, že fenylethanolamin neměl žádné broncho-dilatační vlastnosti u zvířat. Podobný nedostatek účinku byl, když byl lék podán subkutánně člověku.

In vivo a in vitro experimenty zahrnující střevní hladké svalstvo koček a králíků ukázaly, že léčivo vyvolalo relaxaci a inhibici.

Podrobné prozkoumání mydriatický účinek fenylethanolaminu vedl Taintera k závěru, že tento lék působí přímou stimulací radiálního dilatačního svalu v oku.[9]

Shannon a spolupracovníci potvrdili a rozšířili některé Tainterovy studie. Po intravenózním podání fenylethanolaminu psům tito vyšetřovatelé zjistili, že 10–30 mg / kg léčiva zvýšilo průměr zornice a snížilo tělesnou teplotu; dávka 10 nebo 17,5 mg / kg snížila srdeční frekvenci, ale dávka 30 mg / kg způsobila její zvýšení. Mezi další účinky, které byly zaznamenány, patřily silné slinění a piloerekce. Fenylethanolamin také vyvolal chování, jako je stereotypní pohyb hlavy, rychlý pohyb očí a opakované vytlačování jazyka. Tato a další pozorování byla navržena jako konzistentní s působením na a- a β-adrenergní receptory.[15]

Výzkum provedený společností Carpéné a spolupracovníky ukázal, že fenylethanolamin[16] významně nestimuloval lipolýza v kultivovaném adipocyty („tukové buňky“) z morčete nebo člověka. Mírná stimulace (vnitřní činnosti asi poloviční oproti referenčnímu standardu, isoprenalin ) byl pozorován v adipocytech potkana nebo křečka. Tato lipolýza byla zcela inhibována bupranolol (považováno za neselektivní β-blokátor ), CGP 20712A (považováno za selektivní β1-antagonista) a ICI 118 551 (považováno za selektivní β2-antagonist), ale ne SR 59230A (považováno za selektivní β3-antagonista).[17]

Pomocí β2 adrenergní receptor přípravek odvozený od transfektovaný HEK 293 buňky, Liappakis a spolupracovníci[18] našel to v divoký typ receptory, racemický fenylethanolamin[19] měl ~ 1/400 x afinitu epinefrinu a ~ 1/7 x afinitu norepinefrinu v soutěžních experimentech s 3[H] -CGP-12177.[20]

Interakce dvou enantiomerů fenylethanolaminu s receptorem spojeným s lidskými stopovými aminy (TAAR1 ) výzkumnou skupinou na adrese Eli Lilly. Z experimentů s lidským TAAR1 exprimovaným v rGαsBuňky AV12-664, Wainscott a spolupracovníci zjistili, že R - (-) - fenylethanolamin (označovaný jako „R - (-) - β-hydroxy-β-fenylethylamin“) měl ED50 ~ 1800 nM, s Emax ~ 110%, zatímco S - (+) - fenylethanolamin (označovaný jako "S - (+) - β-hydroxy-p-fenylethylamin") měl ED50 ~ 1720 nM, s Emax ~ 105%. V porovnání, β-fenethylamin sám měl ED50 ~ 106 nM, s Emax ~ 100%.[21] Jinými slovy, fenylethanolamin je a Agonista TAAR1 a stopový amin.[21]

Farmakokinetika

Farmakokinetiku fenylethanolaminu po intravenózním podání psům studoval Shannon a spolupracovníci, kteří zjistili, že lék následuje „dvoukompartmentový model“ s T1/2(α) ≃ 6,8 minuty a T.1/2(β) - 34,2 minuty; „poločas v plazmě“ fenylethanolaminu byl tedy asi 30 minut.[15]

Biochemie

Bylo zjištěno, že fenylethanolamin je vynikajícím substrátem pro enzym fenylethanolamin N-methyltransferáza (PNMT), nejprve izolován od opice nadledviny podle Julius Axelrod, který jej transformoval na N-methylfenylethanolamin.[22]

Následující studie Raffertyho a spolupracovníků ukázaly, že substrátová specificita PNMT z hovězích nadledvin pro různé enantiomery fenylethanolaminu bylo v pořadí R - (-) - PEOH> R, S- (racemický) -PEOH> S - (+) - PEOH.[13]

Toxikologie

Minimální smrtelná dávka (ml) po subkutánním podání morčatům byla ~ 1 000 mg / kg; m.l.d. po intravenózním podání králíkům byla 25–30 mg / kg .;[6] u potkanů ​​m.l.d. po intravenózním podání byla 140 mg / kg.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ W. H. Hartung (1945). „Deriváty beta-fenetylaminu.“ Ind. Eng. Chem. 37 126–136.
  2. ^ A b The Merck Index, 10. vydání. (1983), str. 1051, Merck & Co., Rahway.
  3. ^ J. Axelrod (1966). „Methylační reakce při tvorbě a metabolismu katecholaminů a dalších biogenních aminů. Pharmacol. Rev. 18 95–113.
  4. ^ E. E. Inwang, A. D. Mosnaim a H. C. Sabelli (1973). „Izolace a charakterizace fenethylaminu a fenylethanolamin z lidského mozku.“ J. Neurochem. 20 1469–1473.
  5. ^ H. E. Shannon a C. M. Degregorio (1982). „Vlastní podávání endogenních stopových aminů beta-fenylethylaminu, N-methylfenylethylaminu a fenylethanolaminů u psů.“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 222 52–60.
  6. ^ A b C G. A. Alles (1927). „Srovnávací fyziologický účinek fenylethanolamin.“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 32 121–133.
  7. ^ W. H. Hartung a J. C. Munch (1929). "Aminoalkoholy. I. Fenylpropanolamin a para-tolylpropanolamin." J. Am. Chem. Soc. 51 2262–2266.
  8. ^ A. Burger a E. D. Hornbacker (1952). „Redukce acylkyanidů lithiumaluminiumhydridem.“ J. Am. Chem. Soc. 74 5514.
  9. ^ A b C M. L. Tainter (1929). "Farmakologické účinky fenylethanolamin." J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 29–54.
  10. ^ J. Armstrong a R. B. Barlow (1976). „Ionizace fenolických aminů, včetně apomorfinu, dopaminu a katecholaminů, a stanovení zwitterionových konstant.“ Br. J. Pharmacol. 57 501–516.
  11. ^ CAS # 56613-81-1
  12. ^ CAS # 2549-14-6
  13. ^ A b M. F. Rafferty, D. S. Wilson, J. A. Monn, P. Krass, R. T. Borchardt a G. L. Grunewald (1982). „Důležitost aromatického kruhu v adrenergních aminech. 7. Porovnání stereoselektivity norepinefrinové N-methyltransferázy pro aromatické látky. Nearomatické substráty a inhibitory.“ J. Med. Chem. 25 1198–1204.
  14. ^ A. I. Meyers a J. Slade (1980). „Asymetrické přidání organokovů k chirálním ketooxazolinům. Příprava enantiomericky obohacených α-hydroxykyselin.“ J. Org. Chem. 45 2785–2791.
  15. ^ A b H. E. Shannon, E. J. Cone a D. Yousefnejad (1981). „Fyziologické účinky a kinetika plazmy fenylethanolamin a jeho N-methyl homolog u psa.“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379–385.
  16. ^ Lék byl testován ve formě a racemický směs.
  17. ^ C. Carpéné, J. Galitzky, E. Fontana, C. Atgié, M. Lafontan a M. Berlan (1999). "Selektivní aktivace β3- adrenoreceptory oktopaminem: srovnávací studie na tukových buňkách savců. " Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 359 310–321.
  18. ^ G. Liapakis, W. C. Chan, M. Papadokostaki a J. A. Javitch (2004). „Synergický příspěvek funkčních skupin epinefrinu k jeho afinitě a účinnosti na β2 adrenergní receptor. “ Mol. Pharmacol. 65 1181–1190.
  19. ^ Nepřesně pojmenovaný jako „hydroxyfenetylamin“
  20. ^ Považován za antagonistu β1 a β2 receptory a agonista β3 receptory.
  21. ^ A b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (leden 2007). „Farmakologická charakterizace klonovaného lidského receptoru spojeného se stopovými aminy (TAAR1) a důkazy o rozdílech mezi druhy s potkaní TAAR1“ (PDF). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (1): 475–485. doi:10.1124 / jpet.106.112532. PMID  17038507. Substituce na postranním řetězci ethylaminu vyvolala řadu účinků na účinnost na lidském TAAR1 v závislosti na povaze substituentu. Například β-methylový substituent byl dobře snášen, protože byl stejně účinný jako samotný β-PEA (tabulka 3). Změna této substituce na β-hydroxy však vedla k 10násobnému snížení účinnosti ...
    "Tabulka 3 "
  22. ^ J. Axelrod (1962). "Čištění a vlastnosti fenylethanolamin-N-methyltransferázy." J. Biol. Chem. 237 1657–1660.