Inhibitor COX-2 - COX-2 inhibitor - Wikipedia

Inhibitory COX-2 jsou typem nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), který přímo cílí na cyklooxygenázu-2, COX-2, an enzym zodpovědný za zánět a bolest. Selektivita cílení na COX-2 snižuje riziko peptická ulcerace a je hlavním rysem celecoxib, rofecoxib a další členové této třídy drog.[1]

Poté, co bylo pro marketing schváleno několik léků inhibujících COX-2, údaje z klinických studií odhalily, že inhibitory COX-2 způsobily významné zvýšení srdečních infarktů a mrtvice, přičemž některá léčiva ve třídě měla horší rizika než jiná. Rofecoxib (běžně známý jako Vioxx ) byl z těchto obav stažen z trhu v roce 2004 a obdržel celecoxib a tradiční NSAID krabicová varování na jejich etiketách. Mnoho inhibitorů specifických pro COX-2 bylo odstraněno z amerického trhu. Od prosince 2011 je ve Spojených státech stále k dispozici ke koupi pouze Celebrex (obecný název je celecoxib).

Lékařské použití

Některé inhibitory COX-2 se používají v jedné dávce k léčbě bolesti po operaci.[2][3]

Etorikoxib vypadá stejně dobře, ne-li lépe než jiné léky proti bolesti.[4] Celecoxib se zdá být stejně užitečný jako ibuprofen.[5]

NSAID se často používají při léčbě akutních onemocnění dna útoky. Zdá se, že inhibitory COX-2 fungují stejně jako neselektivní NSAID.[6] Nebyly srovnávány s jinými možnostmi léčby, jako je kolchicin nebo glukokortikoidy.[6][7]

Rakovina

Zdá se, že COX-2 souvisí s rakovinou a abnormálním růstem ve střevním traktu. Bylo prokázáno, že inhibitory COX snižují výskyt rakoviny a předrakovinového růstu. Národní onkologický institut provedl několik studií o COX-2 a rakovině.[8] FDA schválila Celebrex pro léčbu familiární adenomatózní polypóza (FAP).[9] Inhibitory COX-2 jsou v současné době studovány v rakovina prsu[10] a zdá se být přínosem.[11]

Neuropsychiatrické poruchy

Bylo zjištěno, že inhibitory COX-2 jsou účinné při potlačování zánětlivých neurodegenerativních cest u duševních chorob, s příznivými výsledky ve studiích velká depresivní porucha stejně jako schizofrenie.[12]

Další cíle

Inhibice COX-2 je pro protizánětlivý a analgetikum funkce selektivního inhibitoru COX-2 celecoxibu. S ohledem na příslib tohoto léku pro léčbu pokročilých rakovin však není jasné, zda inhibice COX-2 hraje dominantní roli, a to se stalo kontroverzním a intenzivně zkoumaným problémem. V posledních letech bylo objeveno několik dalších intracelulárních složek (kromě COX-2), které se zdají být důležité pro zprostředkování protirakovinných účinků celekoxibu v nepřítomnosti COX-2.[13] Navíc nedávná studie s různými maligními nádorovými buňkami ukázala, že celekoxib může inhibovat růst těchto buněk, i když některé z těchto rakovinných buněk neobsahovaly ani COX-2.[14]

Další podpora myšlenky, že pro protirakovinné účinky celecoxibu jsou důležité i jiné cíle než COX-2, pochází ze studií s chemicky upravenými verzemi celecoxibu. Několik desítek analogy celecoxibu byly generovány s malými změnami v jejich chemické struktury.[15] Některé z těchto analogů si zachovaly inhibiční aktivitu COX-2, zatímco mnohé jiné ne. Nicméně, když schopnost všech těchto sloučenin zabíjet nádorové buňky v buněčná kultura Bylo zkoumáno, že protinádorová účinnost vůbec nezávisí na tom, zda příslušná sloučenina může nebo nemůže inhibovat COX-2, což ukazuje, že inhibice COX-2 není nutná pro protirakovinné účinky.[15][16] Ukázalo se, že jedna z těchto sloučenin, 2,5-dimethyl-celekoxib, která zcela postrádá schopnost inhibovat COX-2, vykazuje silnější protirakovinovou aktivitu než samotný celekoxib.[17] a tento protirakovinový účinek lze ověřit také ve vysoce rezistentních nádorových buňkách[18] a v různých modelech zvířecích nádorů.[19][20]

Nepříznivé účinky

Analýza údajů z klinických studií odhalila, že došlo k významnému zvýšení rychlosti vaskulárních příhod u inhibitorů COX-2 ve srovnání s placebem; „vaskulární příhody“ nejsou fatální infarkt myokardu (MI) nebo infarkt, nefatální mrtvice a úmrtí na cévní příhodu, jako je infarkt myokardu nebo mrtvice.[21][22] Tyto výsledky vedly společnost Merck k dobrovolnému stažení (Rofecoxibu) z trhu v září 2004 ak regulačním orgánům, které na etiketu celecoxibu uvalily krabicové varování.[21] Bylo také zjištěno, že tradiční NSAID mají kardiovaskulární rizika, což vede k podobným krabicovým varováním.[21]

Příčina kardiovaskulárních problémů se stala a zůstává předmětem intenzivního výzkumu.[23] Od roku 2012 se výsledky sbíhají k hypotéze, že nepříznivé kardiovaskulární účinky jsou s největší pravděpodobností způsobeny inhibicí COX-2 v cévy, což vede k poklesu výroby prostacyklin v nich. Prostacyklin obvykle brání agregace krevních destiček a vazokonstrikce, takže jeho inhibice může vést k nadměrné tvorbě sraženin a vyššímu krevnímu tlaku.[23]

Výzkum

Historie výzkumu

Další informace: Objev a vývoj inhibitorů cyklooxygenázy 2

Enzym COX-2 objevil v roce 1988 Daniel Simmons, a Univerzita Brighama Younga výzkumník.[24] Myší gen COX-2 byl klonován vědcem UCLA Harveyem Herschmanem, nález publikovaný v roce 1991.[25]

Základní výzkum vedoucí k objevení inhibitorů COX-2 byl předmětem nejméně dvou soudních sporů. Univerzita Brighama Younga zažalovala Pfizer, vycházející z porušení smlouvy ze vztahů, které společnost BYU měla se společností v době Simmonsovy práce.[26][27] V dubnu 2012 bylo dosaženo dohody, ve které společnost Pfizer souhlasila se zaplacením 450 milionů $.[28][29] Druhý soudní spor vychází z pat. Č. 6,048,850[30] ve vlastnictví University of Rochester, který požadoval způsob léčby bolesti bez vyvolání gastrointestinálního utrpení selektivní inhibicí COX-2. Když byl patent vydán, univerzita žalovala Searle (později Pfizer) v případu nazvaném, University of Rochester v.G.D. Searle & Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). Soud rozhodl ve prospěch Searleho v roce 2004, když v podstatě rozhodl, že univerzita požadovala metodu vyžadující, aniž by poskytla písemný popis, sloučeninu, která by mohla inhibovat COX-2, a proto byl patent neplatný.[31][32]

V průběhu hledání konkrétního inhibitor negativních účinků prostaglandiny který ušetřil pozitivní účinky, bylo zjištěno, že prostaglandiny lze skutečně rozdělit do dvou obecných tříd, které lze podle struktury konkrétního druhu volně považovat za „dobré prostaglandiny“ a „špatné prostaglandiny“. enzym podílející se na jejich biosyntéza, cyklooxygenáza.

Prostaglandiny, jejichž syntéza zahrnuje cyklooxygenáza-I Enzym nebo COX-1 jsou odpovědné za údržbu a ochranu gastrointestinální trakt zatímco prostaglandiny, jejichž syntéza zahrnuje enzym cyklooxygenáza-II nebo COX-2, jsou odpovědné za zánět a bolest.

Stávající nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID ) se liší v relativních specificitách pro COX-2 a COX-1; zatímco aspirin a ibuprofen inhibují enzymy COX-2 a COX-1, zdá se, že jiné NSAID mají částečnou specificitu vůči COX-2, zejména meloxikam (Mobic ). Aspirin je ≈170krát účinnější v inhibici COX-1 než COX-2.[33] Studie meloxikamu 7,5 mg denně po dobu 23 dnů zjistily úroveň poškození žaludku podobnou úrovni a placebo a u meloxikamu 15 mg denně je úroveň poranění nižší než u jiných NSAID; v klinické praxi však meloxikam může některé způsobit vřed komplikace.

Valdecoxib a rofecoxib byly asi 300krát účinnější při inhibici COX-2 než COX-1, ale příliš toxické pro srdce, což naznačuje možnost úlevy od bolesti a zánětu bez podráždění gastrointestinálního traktu a slibovaly, že budou požehnáním pro ty, kteří předtím zaznamenali nepříznivé účinky nebo měli komorbidity to by mohlo vést k takovým komplikacím. Celekoxib je přibližně 30krát účinnější při inhibici COX-2 než COX-1, přičemž etorikoxib je 106krát účinnější.

Výzkumné podvody

V letech 1996 až 2009 Scott Reuben údajně provedl klinický výzkum užívání inhibitorů COX-2, často v kombinaci s gabapentin nebo pregabalin, pro prevenci a léčbu pooperační bolest, výzkum, u kterého bylo v roce 2009 zjištěno, že byl předstíraný. Reuben se přiznal, zaplatil pokuty a odseděl si šest měsíců ve vězení a ztratil lékařský průkaz.[34] Přezkum roku 2009 meta-články použito v medicína založená na důkazech zjistili, že zatímco některé recenze již nebyly platné, když byly odstraněny Reubenovy studie, závěry u většiny z nich zůstaly nezměněny.[35] Přezkum zjistil, že klíčová tvrzení Reubena, která je třeba znovu prozkoumat, jsou „absence škodlivých účinků koxibů na hojení kostí po operaci páteře, příznivý dlouhodobý výsledek po preventivním podání koxibů včetně údajně sníženého výskytu chronické bolesti po operaci a analgetická účinnost ketorolac nebo klonidin po přidání do lokální anestetika pro intravenózní regionální anestézii."[35][36]

Včasné léky inhibující COX-2

Celebrex (a další značky pro celecoxib) byl představen v roce 1999 a rychle se stal nejčastěji předepisovaným novým lékem ve Spojených státech. Do října 2000 jeho tržby v USA přesáhly 100 milionů receptů ročně za 3 miliardy dolarů a stále rostly. Samotný prodej Celebrexu dosáhl v roce 2001 3,1 miliardy USD španělština studie zjistila, že v období od ledna 2000 do června 2001 bylo 7% výdajů na NSAID a 29% výdajů na NSAID inhibitory COX-2. V průběhu studie vzrostly inhibitory COX-2 z 10,03% celkových NSAID předepsaných odbornými lékaři na 29,79% a z 1,52% na 10,78% NSAID předepsaných lékaři primární péče (Lékaři primární péče předepsali 98,23% NSAID a 94,61% inhibitorů COX-2). Pro specializované lékaře byly rofecoxib a celecoxib třetí a páté nejčastěji předepisované NSAID, ale první a druhé v ceně; u lékařů primární péče byli devátým a dvanáctým nejčastěji předepisovaným NSAID a prvním a čtvrtým v ceně.

Příčinou rychlého širokého přijetí lékařů Celebrex a Vioxx bylo zveřejnění dvou velkých studií, Dlouhodobé studie bezpečnosti artritidy Celecoxib[37] (TŘÍDA) v JAMA a výzkum gastrointestinálních výsledků Vioxx (VIGOR).[38] Pokus VIGOR byl později prokázán, že byl založen na chybných datech, a Vioxx byl nakonec stažen z trhu.[39]

Studie a publikační kontroverze VIGOR

Studie VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), „která byla výrobou léku rofecoxibu (Vioxx) společnosti Merck“,[39] byl ve středu sporu o etice lékařských časopisů. Studie VIGOR 1 byla studií, ve které bylo randomizováno více než 8 000 pacientů, kteří dostávali buď naproxen, nebo rofecoxib (Vioxx), inhibitor Cox-2, u kterého společnost Merck doufala, že bude mít méně gastrointestinálních vedlejších účinků. “[39] Obě publikace dospěly k závěru, že NSAID specifické pro COX-2 byly spojeny s významně méně nepříznivými gastrointestinálními účinky. Ve studii CLASS porovnávající Celebrex 800 mg / den s ibuprofen 2400 mg / den a diklofenak 150 mg / den pro artróza nebo revmatoidní artritida po dobu šesti měsíců byl přípravek Celebrex spojen s významně méně komplikacemi horního gastrointestinálního traktu (0,44% vs. 1,27%, str = 0,04), bez významného rozdílu ve výskytu kardiovaskulární příhody u pacientů, kteří neužívají aspirin na kardiovaskulární systém profylaxe.

Výsledky studie VIGOR byly zveřejněny v roce 2000 v New England Journal of Medicine[40] Bombardier a jeho výzkumný tým tvrdili, že došlo k „nárůstu infarktu myokardu u pacientů užívajících rofecoxib (0,4%) ve srovnání s těmi, kterým byl podáván naproxen (0,1%)“ a „u pacientů užívajících naproxen došlo k 121 vedlejším účinkům ve srovnání s 56 u pacientů užívajících rofecoxib, „úžasný výsledek společnosti Merck“, který „přispěl k obrovskému prodeji rofecoxibu“.[39] Vědci společnosti Merck nesprávně interpretovali tento nález jako ochranný účinek naproxenu a řekli FDA, že rozdíl v infarktu „je primárně způsoben“ tímto ochranným účinkem.[41] V září 2001 Spojené státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) zaslal varovný dopis generálnímu řediteli společnosti Merck s uvedením: „Vaše propagační kampaň slevuje ze skutečnosti, že ve studii VIGOR bylo u pacientů na přípravku Vioxx pozorováno čtyřnásobné až pětinásobné zvýšení infarktu myokardu (MI) ve srovnání s pacienty na srovnávacím nesteroidním protizánětlivém přípravku (NSAID), Naprosyn (naproxen). “[42] To vedlo v dubnu 2002 k zavedení varování na štítku Vioxx týkajících se zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod (srdeční infarkt a mrtvice). Do roku 2005 The New England Journal of Medicine publikoval úvodník obviňující Bombardier et al. úmyslného zadržování údajů.[43]

Claire Bombardier, revmatologka z University of Toronto, tvrdila, že výsledkem bylo zkušební testování VIGOR Vioxx 50 mg / den versus naproxen u revmatoidní artritidy přípravek Vioxx snížil riziko symptomatických vředů a klinických příhod v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, překážky a krvácející ) o 54% na 1,4% z 3%, riziko komplikovaného horní gastrointestinální příhody (komplikované perforace, překážky a krvácení v horní část gastrointestinálního traktu ) o 57% a riziko krvácení odkudkoli v gastrointestinálním traktu o 62%. Enormní marketing úsilí vydělané na těchto publikacích; Vioxx byl nejvíce inzerovaným lékem na předpis v roce 2000 a Celebrex sedmý, podle IMS Health.

Neuroblastomy

Malé nádory podpůrný nervový systém (neuroblastom ) vykazují abnormální hladiny COX-2.[44] Tyto studie uvádějí, že nadměrná exprese enzymu COX-2 má nepříznivý účinek na tumor supresor, p53. p53 je apoptóza transkripční faktor běžně se nachází v cytosol. Když buněčná DNA je neopravitelně poškozen, p53 je transportován do jádro kde podporuje apoptózu zprostředkovanou p53.[45] Dva z metabolitů COX-2, prostaglandin A2 (PGA2) a A1 (PGA1), jsou-li přítomny ve velkém množství, váží se na p53 v cytosolu a inhibují jeho schopnost přecházet do jádra. Tím se v podstatě izoluje p53 v cytosolu a předchází apoptóze.[45] Kofiby, jako je Celebrex (celecoxib), selektivní inhibicí nadměrně exprimovaného COX-2 umožňují, aby p53 fungoval správně. Funkční p53 umožňuje spáchání poškozených buněk neuroblastomu DNA sebevražda prostřednictvím apoptózy, zastavení růstu nádoru.

Up-regulace COX-2 byla také spojena s fosforylace a aktivace E3 ubikvitin ligáza HDM2, a protein který zprostředkovává ligaci p53 a značkovou destrukci ubikvitinace.[45] Mechanismus hyperaktivity tohoto neuroblastomu HDM2 není znám. Studie prokázaly, že inhibitory COX-2 blokují fosforylaci HDM2 a brání jeho aktivaci. In vitro použití inhibitorů COX-2 snižuje hladinu aktivního HDM2 nalezeného v buňkách neuroblastomu. Přesný proces, jak inhibitory COX-2 blokují fosforylaci HDM2, není znám, ale toto zprostředkované snížení aktivní hladiny koncentrace HDM2 obnovuje hladiny buněčného p53. Po léčbě inhibitorem COX-2 obnovená funkce p53 umožňuje DNA poškozeným neuroblastomovým buňkám spáchat sebevraždu prostřednictvím apoptózy snižující velikost růstu nádoru.[45]

Reference

  1. ^ Lipfert, Peter; Seitz, Ruediger; Arndt, Joachim O. (1987). "Studie lokálního anestetického působení na přirozenou špičkovou aktivitu v aortálním nervu koček". Anesteziologie. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health). 66 (2): 210–213. doi:10.1097/00000542-198702000-00016. ISSN  0003-3022. PMID  3813081. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jsou kompetitivní inhibitory cyklooxygenázy (COX), což je enzym, který zprostředkovává biokonverzi kyseliny arachidonové na zánětlivé prostaglandiny (PG).
  2. ^ Tirunagari SK, Derry S, Moore RA, McQuay HJ (2009). „Jednorázová perorální etodolak pro akutní pooperační bolesti u dospělých“. Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD007357. doi:10.1002 / 14651858.CD007357.pub2. PMC  4164827. PMID  19588426.
  3. ^ Bulley S, Derry S, Moore RA, McQuay HJ (2009). "Jednorázová perorální rofekoxib pro akutní pooperační bolesti u dospělých". Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD004604. doi:10.1002 / 14651858.CD004604.pub3. PMC  4171390. PMID  19821329.
  4. ^ Clarke R, Derry S, Moore RA (8. května 2014). „Jednorázová perorální etorikoxib pro akutní pooperační bolesti u dospělých“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 5 (5): CD004309. doi:10.1002 / 14651858.CD004309.pub4. PMC  6485336. PMID  24809657.
  5. ^ Derry S, Moore RA (22. října 2013). "Jednorázová perorální celecoxib pro akutní pooperační bolesti u dospělých". Cochrane Database of Systematic Reviews. 10 (10): CD004233. doi:10.1002 / 14651858.CD004233.pub4. PMC  4161494. PMID  24150982.
  6. ^ A b van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, Schlesinger N, van der Heijde D, Landewé RB (16. září 2014). „Nesteroidní protizánětlivé léky na akutní dnu“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9): CD010120. doi:10.1002 / 14651858.CD010120.pub2. PMID  25225849.
  7. ^ van Durme CM, MD Wechalekar, Landewé RB (červen 2015). „Nesteroidní protizánětlivé léky k léčbě akutní dny“. JAMA. 313 (22): 2276–7. doi:10.1001 / jama.2015.1881. PMID  26057289.
  8. ^ „Inhibitory COX-2 a rakovina“. Informační list. United States National Cancer Institute. Archivovány od originál 9. května 2008.
  9. ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál 10. května 2008. Citováno 8. května 2008.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  10. ^ Chow LW, Loo WT, Toi M (říjen 2005). "Aktuální pokyny pro inhibici COX-2 u rakoviny prsu". Biomedicína a farmakoterapie. 59 Suppl 2: S281–4. doi:10.1016 / S0753-3322 (05) 80046-0. PMID  16507393.
  11. ^ Farooqui M, Li Y, Rogers T, Poonawala T, Griffin RJ, Song CW, Gupta K (prosinec 2007). „Inhibitor COX-2 celecoxib zabraňuje chronické morfinem indukované podpoře angiogeneze, růstu nádoru, metastáz a úmrtnosti, aniž by byla ohrožena analgezie“. British Journal of Cancer. 97 (11): 1523–31. doi:10.1038 / sj.bjc.6604057. PMC  2360252. PMID  17971769.
  12. ^ Müller N (leden 2010). „Inhibitory COX-2 jako antidepresiva a antipsychotika: klinické důkazy“. Současný názor na vyšetřovací drogy. 11 (1): 31–42. PMID  20047157.
  13. ^ Schönthal AH (prosinec 2007). „Přímé cíle non-cyklooxygenázy-2 celekoxibu a jejich potenciální význam pro léčbu rakoviny“. British Journal of Cancer. 97 (11): 1465–8. doi:10.1038 / sj.bjc.6604049. PMC  2360267. PMID  17955049.
  14. ^ Chuang HC, Kardosh A, Gaffney KJ, Petasis NA, Schönthal AH (2008). „Inhibice COX-2 není ani nezbytná, ani dostatečná, aby celecoxib potlačil proliferaci nádorových buněk a formování zaostření in vitro“. Molekulární rakovina. 7: 38. doi:10.1186/1476-4598-7-38. PMC  2396175. PMID  18485224.
  15. ^ A b Zhu J, Song X, Lin HP, Young DC, Yan S, Marquez VE, Chen CS (prosinec 2002). „Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 jako molekulárních platforem k vývoji nové třídy látek vyvolávajících apoptózu“. Journal of the National Cancer Institute. 94 (23): 1745–57. doi:10.1093 / jnci / 94.23.1745. PMID  12464646.
  16. ^ Schönthal AH, Chen TC, Hofman FM, Louie SG, Petasis NA (únor 2008). „Analogy celekoxibu, které postrádají inhibiční funkci COX-2: preklinický vývoj nových protinádorových léčiv“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 17 (2): 197–208. doi:10.1517/13543784.17.2.197. PMID  18230053. S2CID  21093404.
  17. ^ Schönthal AH (2006). „Protinádorové vlastnosti dimethyl-celekoxibu, derivátu celekoxibu, který neinhibuje cyklooxygenázu-2: důsledky pro terapii gliomu“. Neurochirurgické zaostření. 20 (4): E21. doi:10.3171 / foc.2006.20.4.14. PMID  16709027.
  18. ^ Kardosh A, Soriano N, Liu YT, Uddin J, Petasis NA, Hofman FM, Chen TC, Schönthal AH (prosinec 2005). „Multitargetová inhibice lékových rezistentních buněčných linií mnohočetného myelomu dimethyl-celekoxibem (DMC), non-COX-2 inhibičním analogem celekoxibu“. Krev. 106 (13): 4330–8. doi:10.1182 / krev-2005-07-2819. PMID  16123214.
  19. ^ Pyrko P, Kardosh A, Liu YT, Soriano N, Xiong W, Chow RH, Uddin J, Petasis NA, Mircheff AK, Farley RA, Louie SG, Chen TC, Schönthal AH (duben 2007). „Stres endoplazmatického retikula aktivovaný vápníkem jako hlavní složka smrti nádorových buněk indukovaná 2,5-dimethyl-celekoxibem, nekoxibovým analogem celekoxibu“. Molecular Cancer Therapeutics. 6 (4): 1262–75. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0629. PMID  17431104.
  20. ^ Kardosh A, Wang W, Uddin J, Petasis NA, Hofman FM, Chen TC, Schönthal AH (květen 2005). „Dimethyl-celekoxib (DMC), derivát celekoxibu, který postrádá inhibiční funkci pro cyklooxygenázu-2, silně napodobuje protinádorové účinky celekoxibu na Burkittův lymfom in vitro a in vivo.“. Biologie a terapie rakoviny. 4 (5): 571–82. doi:10,4161 / cbt.4.5.1699. PMID  15846081.
  21. ^ A b C Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA (březen 2007). „Užívání nesteroidních protizánětlivých léků: aktualizace pro klinické pracovníky: vědecké prohlášení American Heart Association“. Oběh. 115 (12): 1634–42. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.181424. PMID  17325246.
  22. ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (červen 2006). „Zvyšují selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 a tradiční nesteroidní protizánětlivé léky riziko aterotrombózy? Metaanalýza randomizovaných studií“. BMJ. 332 (7553): 1302–8. doi:10.1136 / bmj.332.7553.1302. PMC  1473048. PMID  16740558.
  23. ^ A b Cannon CP, Cannon PJ (červen 2012). "Fyziologie. Inhibitory COX-2 a kardiovaskulární riziko". Věda. 336 (6087): 1386–7. Bibcode:2012Sci ... 336.1386C. doi:10.1126 / science.1224398. PMID  22700906. S2CID  36654810.
  24. ^ Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (duben 1991). "Exprese genu reagujícího na mitogen kódující prostaglandin syntázu je regulována sestřihem mRNA". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (7): 2692–6. Bibcode:1991PNAS ... 88,2692X. doi:10.1073 / pnas.88.7.2692. PMC  51304. PMID  1849272.
  25. ^ Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, Lim RW, Herschman HR (červenec 1991). „TIS10, mRNA indukovatelná promotorem forbolového esteru ze švýcarských buněk 3T3, kóduje nový homolog prostaglandinsyntázy / cyklooxygenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 266 (20): 12866–72. PMID  1712772.
  26. ^ Yajnik J (2006-10-27). „Univerzita žaluje společnost Pfizer kvůli výzkumu COX-2“. Vědec. Citováno 2010-11-11.
  27. ^ Tom Harvey (2010-09-21). „BYU okořenilo soudní spor společnosti Celebrex proti společnosti Pfizer“. Tribune v Solném jezeře. Citováno 2011-02-28.
  28. ^ Tom Harvey (1. května 2012). „Pfizer, BYU urovná soudní spor Celebrex za 450 milionů $“. Tribune v Solném jezeře.
  29. ^ Associated Press, 1. května 2012 Pfizer usazuje B.Y.U. Soud o vývoj společnosti Celebrex
  30. ^ US patent 6048850,
  31. ^ „Publikace: Hodgson Russ LLP“. Hodgsonruss.com. Citováno 2015-05-23.
  32. ^ Ranjana Kadle (2004) Rozhodnutí soudu CAFC Reach-through Claims prohlášena za neplatná Archivováno 21. 07. 2013 na Wayback Machine
  33. ^ Awtry EH, Loscalzo J (březen 2000). "Aspirin". Oběh. 101 (10): 1206–18. doi:10.1161 / 01.cir.101.10.1206. PMID  10715270.
  34. ^ Lékařský Madoff: Anesteziolog předstíral data ve 21 studiích, Scientific American, 10. března 2009
  35. ^ A b Marret E, Elia N, Dahl JB, McQuay HJ, Møiniche S, Moore RA, Straube S, Tramèr MR (prosinec 2009). „Náchylnost k podvodům v systematických recenzích: poučení z případu Reuben“. Anesteziologie. 111 (6): 1279–89. doi:10.1097 / ALN.0b013e3181c14c3d. PMID  19934873.
  36. ^ White, P. F., Rosow, C. E., & Shafer, S. L. (2011). Sága Scott Reuben: poslední zatažení. Anesthesia & Analgesia, 112 (3), 512-515.
  37. ^ Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS (září 2000 ). „Gastrointestinální toxicita celekoxibu vs. nesteroidní protizánětlivé léky na osteoartritidu a revmatoidní artritidu: studie CLASS: Randomizovaná kontrolovaná studie. Celecoxib Dlouhodobá studie bezpečnosti artritidy“. JAMA. 284 (10): 1247–55. doi:10.1001 / jama.284.10.1247. PMID  10979111.
  38. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ (listopad 2000). „Srovnání toxicity horního zažívacího traktu rofecoxibu a naproxenu u pacientů s revmatoidní artritidou. Studijní skupina VIGOR“. The New England Journal of Medicine. 343 (21): 1520–8, 2 p po 1528. doi:10.1056 / NEJM200011233432103. PMID  11087881.
  39. ^ A b C d Smith R (2006). „Skončí v novém anglickém lékařském časopise“. Journal of the Royal Society of Medicine. 99 (8): 380–2. doi:10,1258 / jrsm.99.8.380. PMC  1533509. PMID  16893926.
  40. ^ Bombardier C .; Laine L .; Reicin A. (2000). „Srovnání toxicity horního zažívacího traktu rofecoxibu a naproxenu u pacientů s revmatoidní artritidou“. 343 (1520). New England Journal of Medicine. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  41. ^ „NÁZEV DROG: Rofecoxib (MK-0966): Memorandum“ (PDF). Fda.gov. Citováno 4. ledna 2015.
  42. ^ "Varovný dopis" (PDF). Fda.gov. Citováno 4. ledna 2015.
  43. ^ Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (prosinec 2005). „Vyjádření znepokojení: Bombardier et al.,„ Srovnání toxicity rofecoxibu a naproxenu pro horní gastrointestinální trakt u pacientů s revmatoidní artritidou, “N Engl J Med 2000; 343: 1520-8. The New England Journal of Medicine. 353 (26): 2813–4. doi:10.1056 / NEJMe058314. PMID  16339408. S2CID  10745161.
  44. ^ Johnsen JI, Lindskog M, Ponthan F, Pettersen I, Elfman L, Orrego A, Sveinbjörnsson B, Kogner P (říjen 2004). „Cyklooxygenáza-2 je exprimována v neuroblastomu a nesteroidní protizánětlivé léky indukují apoptózu a inhibují růst nádorů in vivo.“. Výzkum rakoviny. 64 (20): 7210–5. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1795. PMID  15492235.
  45. ^ A b C d Lau L, Hansford LM, Cheng LS, Hang M, Baruchel S, Kaplan DR, Irwin MS (březen 2007). „Inhibitory cyklooxygenázy modulují dráhu p53 / HDM2 a zvyšují apoptózu vyvolanou chemoterapií v neuroblastomu“. Onkogen. 26 (13): 1920–31. doi:10.1038 / sj.onc.1209981. PMID  16983334.

Další čtení