EC508 - EC508 - Wikipedia

EC508
EC508.svg
Molekula EC508 ball.png
Klinické údaje
Ostatní jménaEC-508; Estradiol 17β- (1- (4- (aminosulfonyl) benzoyl) -L-prolin); Estra-1,3,5 (10) -trien-3,17p-diol 17p- (1- [4- (aminosulfonyl) benzoyl] -L-prolin); 3-Hydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-17p-yl-l- [4- (aminosulfonyl) benzoyl] -L-prolin
Třída drogEstrogen; Estrogen esteru
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC30H36N2Ó6S
Molární hmotnost552.69 g · mol−1
3D model (JSmol )

EC508, také známý jako estradiol 17β- (1- (4- (aminosulfonyl) benzoyl) -L-prolin), je estrogen který je vyvíjen společností Evestra pro použití v menopauzální hormonální terapie a jako hormonální antikoncepce pro prevenci těhotenství u žen.[1][2][3][4] Je to orálně aktivní estrogen estrogen - konkrétně C17p sulfonamid –prolin ester z přírodní a bioidentický estrogen estradiol - a funguje jako proléčivo estradiolu v těle.[2][3] Na rozdíl od orálního estradiolu a konvenčních orálních estradiolových esterů, jako je estradiol valerát, EC508 prochází málo nebo vůbec metabolismus prvního průchodu, má vysoký orál biologická dostupnost, a nemá nepřiměřené estrogenní účinky v játra.[2][3] Jako takový má řadu žádoucích výhod oproti perorálnímu estradiolu, podobně jako parenterální estradiol, ale s pohodlím orálního podávání.[2][3] EC508 je kandidát s potenciálem nahradit v klinické praxi nejen estradiol, ale také ethinylestradiol v orální antikoncepce.[2][3] Evestra má v úmyslu hledat Investigational New Drug stav pro EC508 ve druhém čtvrtletí roku 2018.[1]

Ve srovnání s parenterální trasy estradiolu vaginální, transdermální, a injekce, perorální estradiol se vyznačuje nízkou biologickou dostupností a nepřiměřenými účinky na syntéza jaterních proteinů.[2][3] Kvůli rozsáhlému metabolismus při prvním průchodu do estron a estrogenové konjugáty jako estron sulfát, orální biologická dostupnost estradiolu a běžných estradiolesterů, jako je estradiolvalerát, je pouze asi 5% a je vysoká interindividuální variabilita v dosažených hladinách estradiolu.[5] Navíc kvůli prvnímu průchodu jsou hladiny estradiolu v játrech 4 nebo 5krát vyšší u perorálního estradiolu než hladiny v oběh.[6] Výsledkem je, že perorální estradiol má nepřiměřené estrogenní účinky na játra Výroba z lipidy, hemostatický faktory, růstový hormon / inzulín podobný růstový faktor 1 osa bílkoviny, angiotensinogen a další bílkoviny.[2][3][5] To je nepříznivé a může mít za následek zvýšené riziko žilní tromboembolismus, kardiovaskulární onemocnění, a další nepříznivé účinky.[2][3][5] Perorální estradiol může mít v některých případech také nepřiměřené účinky papírové kapesníky jako prsa a děloha, což je důsledek velké cirkulující směsi estronu a estronsulfátu, která se vytváří při prvním průchodu perorálním estradiolem, a skutečnosti, že tyto metabolity mohou být aktivovány zpět do estradiolu v určitých tkáních požadovanými enzymy.[7][5]

The farmakokinetika EC508 byly hodnoceny u potkanů; jeho biologická dostupnost byla shledána úplnou (100%), jeho odbavení v krvi bylo málo a jeho biologický poločas byla prodloužena asi o 5 hodin.[2][3] Jediná orální dávka 5,0 mg / kg EC508 u potkanů ​​vedla k špičkové úrovně estradiolu 6 104 ng / ml (6 104 000 pg / ml).[2] Samotná EC508 vykazovala špatnou aktivitu jako agonista z estrogenový receptor, s ES50 hodnota 432 nM vzhledem k 2,3 nM pro estradiol (188násobný rozdíl), což naznačuje, že estrogenní aktivita sloučeniny je způsobena pouze hydrolýza na estradiol.[3] EC508 vykazovala velmi vysokou perorální estrogenní hladinu potence přibližně 100krát vyšší než u estradiolu a 10krát vyšší než u ethinylestradiolu u potkanů.[2][3] To bylo určeno uterotrofní účinek v ovariektomizováno krysy; orální dávka 10 ug / den vedla ke zdvojnásobení hmotnosti dělohy s EC508, zatímco u estradiolu nebyl pozorován žádný účinek a u etinylestradiolu byl měřen pouze malý účinek na hmotnost dělohy.[2][3] Naopak ve všech hodnocených dávkách vykazoval orální estradiol a ethinylestradiol výrazné účinky na HDL cholesterol a hladiny angiotensinogenu, zatímco perorální EC508 a parenterální estradiol nevykazovaly vůbec žádný účinek na tyto jaterní proteiny.[2][3] Tato zjištění jsou v souladu s představou, že perorální EC508, na rozdíl od perorálního estradiolu a ethinylestradiolu, ale podobně jako parenterální estradiol, obchází metabolismus prvního průchodu a játra.[2][3]

Předpokládá se, že absence metabolismu prvního průchodu a nedostatek nepřiměřené expozice jater EC508 je reverzibilní vazba sulfonamidu skupina EC508 až enzym volala karboanhydráza II (CAII).[2][3] EC508 vykazuje střední hodnotu afinita pro lidské CAII, s IC50 pro inhibici vazby 110 nM.[2][3] CAII je vysoce koncentrovaný v erytrocyty (červené krvinky), které jsou ve velkém množství přítomny v krev z jaterní portální žíla.[2][3] Předpokládá se, že po jeho vstřebávání v střeva a jeho vstup do jaterní portální žíly je EC508 absorbován a masivně akumulován v erytrocytech, což mu brání ve vstupu do jater a vede k jeho transportu erytrocyty přímo do oběhu.[2][3] Předpokládá se, že z cirkulujících erytrocytů se EC508 pomalu uvolňuje a poté hydrolyzuje na estradiol.[2][3] Jeden sulfonamidový ester estradiolu související s EC508, známý jako EC518, však vykazoval podobné vlastnosti s velmi nízkou nebo chybějící vazbou na CAII, a proto pravděpodobně postrádá vazbu na erytrocyty, což vyvolává otázky, zda nebo jak je to možné, a také o nutnosti CAII vazba pro takové vlastnosti.[2]

Estradiol sulfamát (E2MATE) je C3 sulfamát ester estradiolu, který byl vyvinut v 90. letech minulého století a byl předchůdcem EC508.[2][3][8][9][10] Váže se na CAII, je absorbován a uložen v erytrocytech a vykazuje podobné vlastnosti jako EC508.[2][3] Ve výsledku byl E2MATE ve vývoji pro potenciální klinické použití jako perorální estrogen.[2][3] Neukázal však žádné zvýšení hladin estradiolu a žádné estrogenní účinky na člověka klinické testy.[2][3] Ukazuje se, že mezi E2MATE existují rozdíly mezi potkany a primáty a že nedostatek aktivity u lidí je způsoben tím, že E2MATE navíc působí jako vysoce účinný inhibitor z steroidní sulfatáza.[2][3][11] Tento enzym je zodpovědný za hydrolýzu síra estery estradiolu na bázi esteru, jako je E2MATE a EC508, na estradiol.[2][3] Inhibicí steroidní sulfatázy zabraňuje E2MATE vlastní aktivaci na estradiol, který účinně ruší jeho estrogenní aktivitu.[2][3] Kromě toho bylo zjištěno, že E2MATE byl podstatně transformován do estronsulfamát (EMATE) v erytrocytech, což mohlo dále bránit jeho aktivační schopnosti na estradiol.[2] Na rozdíl od E2MATE se EC508 nepovažuje za inhibitor steroidní sulfatázy a nelze jej transformovat na odpovídající ekvivalent estronu.[2][3]

C17β sulfonamid – prolin ester testosteronu známý jako EC586, který má podobné vlastnosti jako EC508, je rovněž vyvíjen společností Evestra, konkrétně jako androgenní a silné perorální proléčivo testosteronu pro použití v androgenní substituční terapie u mužů.[1][3]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C „Výzkum v oblasti výzkumu a vývoje“.
  2. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, Killeen Z, Schneider B, Meister R, Schubert H, Nickisch K (leden 2017). „Estradiolové proléčiva (EP) pro účinnou perorální léčbu estrogeny a zrušené účinky na funkce jater modulované estrogeny“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 165 (Pt B): 305–311. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab Ahmed G, Elger W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (říjen 2017). "Návrh proléčiva pro lepší orální absorpci a snížení jaterní interakce". Bioorg. Med. Chem. 25 (20): 5569–5575. doi:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  4. ^ Nickisch, K., Santhamma, B., Ahmed, G., Meece, F., Elger, W., Wyrwa, R., & Nair, H. (2017). US patent č. 9 745 338. Washington, DC: Úřad pro patenty a ochranné známky USA. https://patents.google.com/patent/US9745338B2/cs
  5. ^ A b C d Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947.
  6. ^ Kuhl H (září 1990). "Farmakokinetika estrogenů a progestogenů". Maturitas. 12 (3): 171–97. doi:10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-O. PMID  2170822.
  7. ^ Laura Marie Borgelt (2010). Zdraví žen po celou dobu života: farmakoterapeutický přístup. ASHP. str. 256–. ISBN  978-1-58528-194-7.
  8. ^ Elger W, Palme HJ, Schwarz S (duben 1998). „Nový estrogen sulfamáty: nový přístup k perorální hormonální terapii“. Léky na odborné posudky. 7 (4): 575–89. doi:10.1517/13543784.7.4.575. PMID  15991994.
  9. ^ Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, Züchner J, Krahl E, Müller K, Oettel M, Schwarz S (2001). „Estrogen sulfamáty: nový přístup k perorální estrogenové terapii“. Reprod. Plod Dev. 13 (4): 297–305. doi:10.1071 / rd01029. PMID  11800168.
  10. ^ „PGL 2 - AdisInsight“.
  11. ^ Thomas MP, Potter BV (září 2015). „Estrogen O-sulfamáty a jejich analogy: Klinické inhibitory steroidní sulfatázy se širokým potenciálem“. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 153: 160–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211.

externí odkazy