CYP1A1 - CYP1A1

CYP1A1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCYP1A1, AHH, AHRR, CP11, CYP1, P1-450, P450-C, P450DX, CYPIA1, rodina cytochromů P450 1 podčeleď A člen 1
Externí IDOMIM: 108330 MGI: 88588 HomoloGene: 68062 Genové karty: CYP1A1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomická poloha pro CYP1A1
Genomická poloha pro CYP1A1
Kapela15q24.1Start74,719,542 bp[1]
Konec74,725,536 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CYP1A1 205749 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1543

13076

Ensembl

ENSG00000140465

ENSMUSG00000032315

UniProt

P04798

P00184

RefSeq (mRNA)

NM_000499
NM_001319216
NM_001319217

NM_001136059
NM_009992

RefSeq (protein)

NP_000490
NP_001306145
NP_001306146

NP_001129531
NP_034122

Místo (UCSC)Chr 15: 74,72 - 74,73 MbChr 9: 57,69 - 57,7 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cytochrom P450, rodina 1, podčeleď A, polypeptid 1 je protein[5] že u lidí je kódován CYP1A1 gen.[6] Protein je členem cytochrom P450 nadrodina enzymů.[7]

Funkce

Metabolismus xenobiotik a léků

CYP1A1 je zapojen do fáze I xenobiotikum a metabolismus léků (jeden jeho substrát je theofylin ). Inhibuje to hesperetin (A flavonoid nachází se ve vápnu, sladký pomeranč),[8] fluorochinolony a makrolidy a vyvolané aromatické uhlovodíky.[9]

CYP1A1 je také známý jako AHH (aryl-uhlovodíková hydroxyláza). Podílí se na metabolické aktivaci aromatických uhlovodíků (polycyklické aromatické uhlovodíky, PAH), například benzo [a] pyren (BaP) transformací na epoxid. V této reakci je oxidace benzo [a] pyrenu katalyzována CYP1A1 za vzniku BaP-7,8-epoxidu, který může být dále oxidován epoxid hydroláza (EH) za vzniku BaP-7,8-dihydrodiolu. Nakonec CYP1A1 katalyzuje tento meziprodukt za vzniku BaP-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxidu, což je karcinogen.[9]

Nicméně, in vivo experiment s genově deficitními myšmi zjistil, že hydroxylace benzo [a] pyrenu pomocí CYP1A1 může mít celkový ochranný účinek na DNA, spíše než přispívat k potenciálně karcinogenním modifikacím DNA. Tento účinek je pravděpodobně způsoben skutečností, že CYP1A1 je vysoce aktivní ve střevní sliznici, a tím inhibuje infiltraci požitého benzo [a] pyrenového karcinogenu do systémového oběhu.[10]

Metabolismus CYP1A1 různých cizích látek na karcinogeny se podílí na vzniku různých typů lidské rakoviny.[11][12]

Metabolismus endogenních látek

CYP1A1 také metabolizuje polynenasycené mastné kyseliny do signálních molekul, které mají fyziologické i patologické účinky. CYP1A1 má aktivitu monoxygenázy v tom, že metabolizuje kyselina arachidonová na 19-hydroxyeikosatetraenovou kyselinu (19-HETE) (viz Kyselina 20-hydroxyeikosatetraenová ) ale také má epoxygenáza aktivita v tom, že metabolizuje kyselina dokosahexaenová na epoxidy, primárně 19R,20S-epoxyeikosapentaenová kyselina a 19S,20Rizomery kyseliny -epoxyeikosapentaenové (označované jako 19,20-EDP) a podobně metabolizuje kyselina eikosapentaenová na epoxidy, zejména 17R,18S-eikosatetraenová kyselina a 17S,18Rizomery kyseliny eikosatetraenové (označované 17,18-EEQ).[13] Syntéza 12 (S) -HETE Bylo také prokázáno prostřednictvím CYP1A1.[14] 19-HETE je inhibitor 20-HETE, široce aktivní signální molekuly, např. stahuje se arterioly, zvyšuje krevní tlak, podporuje zánět reakce a stimuluje růst různých typů nádorových buněk; schopnost in vivo a významnost 19-HETE při inhibici 20-HETE však nebyla prokázána (viz Kyselina 20-hydroxyeikosatetraenová ).

EDP ​​(viz Kyselina epoxydokosapentaenová ) a EEQ (viz kyselina epoxyeikosatetraenová ) metabolity mají širokou škálu aktivit. V různých zvířecích modelech a in vitro studiích na zvířecích a lidských tkáních snižují hypertenzi a vnímání bolesti; potlačit zánět; inhibovat angiogeneze, migrace endotelových buněk a proliferace endotelových buněk; a inhibují růst a metastázy buněčných linií lidské rakoviny prsu a prostaty.[15][16][17][18] Předpokládá se, že metabolity EDP a EEQ fungují u lidí stejně jako u zvířecích modelů a že jako produkty omega-3 mastné kyseliny, kyselina dokosahexaenová a kyselina eikosapentaenová, metabolity EDP a EEQ přispívají k mnoha příznivým účinkům přisuzovaným dietním omega-3 mastným kyselinám.[15][18][19] Metabolity EDP a EEQ jsou krátkodobé a jsou inaktivovány během několika sekund nebo minut od vzniku epoxidové hydrolázy, zejména rozpustná epoxid hydroláza, a proto jednat lokálně. CYP1A1 je jedním z hlavních extrahepatálních enzymů cytochromu P450; není považován za hlavní přispěvatel k tvorbě citovaných epoxidů[18] ale mohl by působit lokálně v určitých tkáních, jako je střevo, a při určitých rakovinách.

Nařízení

Exprese genu CYP1A1 je spolu s expresí genů CYP1A2 / 1B1 regulována heterodimerním transkripčním faktorem, který se skládá z aryl uhlovodíkový receptor, ligand aktivován transkripční faktor a nukleární translokátor aryl uhlovodíkových receptorů.[20]Ve střevě, ale ne v játrech, exprese CYP1A1 navíc závisí na receptoru 2 podobném TOLL (TLR2 ),[21] který rozpoznává bakteriální povrchové struktury, jako je kyselina lipoteichoová. Navíc potlačující nádor p53 bylo prokázáno, že má dopad CYP1A1 exprese, čímž moduluje metabolickou aktivaci několika environmentálních karcinogenů, jako jsou PAH.[22]

Polymorfismy

Několik polymorfismy byly identifikovány v CYP1A1, z nichž některé vedou k vysoce indukovatelné aktivitě AHH. CYP1A1 polymorfismy zahrnout:[23][24][25][26]

  • M1, T →C substituce v nukleotid 3801 v 3'-nekódování kraj
  • M2, A →G substituce na nukleotidu 2455 vedoucí ke změně aminokyseliny o isoleucin na valin na kodon 462
  • M3, T →C substituce na nukleotidu 3205 v 3'-nekódující oblasti
  • M4, C →A substituce na nukleotidu 2453 vedoucí ke změně aminokyseliny o threonin na asparagin na kodonu 461

Vysoce indukovatelné formy CYP1A1 jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny plic u kuřáků. (Reference = Kellerman et al., New Eng J Med 1973: 289; 934-937) Lehcí kuřáci s citlivým genotypem CYP1A1 mají sedmkrát vyšší riziko vzniku rakoviny plic ve srovnání s kuřáky s lehkými kuřáky s normálním genotypem.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000140465 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032315 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kawajiri K (1999). „CYP1A1“. Vědecké publikace IARC (148): 159–72. PMID  10493257.
  6. ^ Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (leden 2004). "Srovnání genů cytochromu P450 (CYP) z myších a lidských genomů, včetně doporučení nomenklatury pro geny, pseudogeny a alternativní sestřihové varianty". Farmakogenetika. 14 (1): 1–18. doi:10.1097/00008571-200401000-00001. PMID  15128046.
  7. ^ Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (prosinec 1998). „Molekulární genetika lidské nadrodiny monooxygenázy cytochromu P450“. Xenobiotica. 28 (12): 1129–65. doi:10.1080/004982598238868. PMID  9890157.
  8. ^ Briguglio, M .; Hrelia, S .; Malaguti, M .; Serpe, L .; Canaparo, R .; Dell'Osso, B .; Galentino, R .; De Michele, S .; Dina, C. Z .; Porta, M .; Banfi, G. (2018). „Potravinové bioaktivní sloučeniny a jejich interference ve farmakokinetických / farmakodynamických profilech léčiv“. Lékárnictví. 10 (4): 277. doi:10,3390 / farmacie10040277. PMC  6321138. PMID  30558213.
  9. ^ A b Beresford AP (1993). „CYP1A1: přítel nebo nepřítel?“. Recenze metabolismu drog. 25 (4): 503–17. doi:10.3109/03602539308993984. PMID  8313840.
  10. ^ Uno S, Dalton TP, Derkenne S, Curran CP, Miller ML, Shertzer HG, Nebert DW (květen 2004). „Orální expozice benzo [a] pyrenu u myší: detoxikace indukovaným cytochromem P450 je důležitější než metabolická aktivace.“ Molekulární farmakologie. 65 (5): 1225–37. doi:10,1124 / mol. 65,5.1225. PMID  15102951.
  11. ^ Badal S, Delgoda R (červenec 2014). "Úloha modulace exprese a aktivity CYP1A1 v chemoprevenci". Journal of Applied Toxicology. 34 (7): 743–53. doi:10.1002 / jat.2968. PMID  24532440.
  12. ^ Go RE, Hwang KA, Choi KC (březen 2015). "Cytochrom P450 1 rodina a rakoviny". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 147: 24–30. doi:10.1016 / j.jsbmb.2014.11.003. PMID  25448748. S2CID  19395455.
  13. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (listopad 2011). „CYP-eikosanoidy - nová vazba mezi omega-3 mastnými kyselinami a srdečními chorobami?“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 96 (1–4): 99–108. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  14. ^ Nguyen, CH; Brenner, S; Huttary, N; Atanasov, AG; Dirsch, VM (září 2016). „Souhra AHR / CYP1A1 spouští porušení lymfatické bariéry ve sféroidech rakoviny prsu indukcí syntézy 12 (S) -HETE“. Hum Mol Genet. 27: ddw329. doi:10,1093 / hmg / ddw329. PMID  27677308.
  15. ^ A b Fleming I (říjen 2014). „Farmakologie osy cytochrom P450 epoxygenáza / rozpustná epoxidhydroláza ve vaskulatuře a kardiovaskulárních onemocněních“. Farmakologické recenze. 66 (4): 1106–40. doi:10.1124 / pr.113.007781. PMID  25244930.
  16. ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (leden 2014). „Stabilizované epoxygenované mastné kyseliny regulují zánět, bolest, angiogenezi a rakovinu“. Pokrok ve výzkumu lipidů. 53: 108–23. doi:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. PMC  3914417. PMID  24345640.
  17. ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (prosinec 2015). „Rozpustná epoxid hydroláza: potenciální cíl pro metabolická onemocnění“. Journal of Diabetes. 8 (3): 305–13. doi:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  18. ^ A b C Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (říjen 2014). „Úloha mastných kyselin s dlouhým řetězcem a jejich epoxidových metabolitů v nociceptivní signalizaci“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 113–115: 2–12. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. PMC  4254344. PMID  25240260.
  19. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (březen 2014). „Dietní omega-3 mastné kyseliny modulují eikosanoidový profil u člověka primárně cestou CYP-epoxygenázy“. Journal of Lipid Research. 55 (6): 1150–1164. doi:10.1194 / ml. M047357. PMC  4031946. PMID  24634501.
  20. ^ Ma Q, Lu AY (červenec 2007). „Indukce CYP1A a hodnocení rizika pro člověka: vyvíjející se příběh studií in vitro a in vivo“. Metabolismus a dispozice léků. 35 (7): 1009–16. doi:10.1124 / dmd.107.015826. PMID  17431034. S2CID  7512239.
  21. ^ Do KN, Fink LN, Jensen TE, Gautier L, Parlesak A (2012). „TLR2 reguluje detoxikaci střevního karcinogenu prostřednictvím CYP1A1“. PLOS ONE. 7 (3): e32309. Bibcode:2012PLoSO ... 732309D. doi:10.1371 / journal.pone.0032309. PMC  3307708. PMID  22442665.
  22. ^ Wohak, L. E.; Krais, A.M .; Kucab, J. E.; Stertmann, J .; Ovrebo, S .; Phillips, D.H .; Arlt, V.M. (2016). „Karcinogenní polycyklické aromatické uhlovodíky indukují v lidských buňkách CYP1A1 mechanismem závislým na p53“. Arch Toxicol. 90 (2): 291–304. doi:10.1007 / s00204-014-1409-1. PMC  4748000. PMID  25398514.
  23. ^ Petersen DD, McKinney CE, Ikeya K, Smith HH, Bale AE, McBride OW, Nebert DW (duben 1991). „Lidský gen CYP1A1: kosegregace fenotypu indukovatelnosti enzymu a RFLP“. American Journal of Human Genetics. 48 (4): 720–5. PMC  1682951. PMID  1707592.
  24. ^ Cosma G, Crofts F, Taioli E, Toniolo P, Garte S (1993). "Vztah mezi genotypem a funkcí lidského genu CYP1A1". Journal of Toxicology and Environmental Health. 40 (2–3): 309–16. doi:10.1080/15287399309531796. PMID  7901425.
  25. ^ Crofts F, Taioli E, Trachman J, Cosma GN, Currie D, Toniolo P, Garte SJ (prosinec 1994). „Funkční význam různých lidských genotypů CYP1A1“. Karcinogeneze. 15 (12): 2961–3. doi:10.1093 / carcin / 15.12.2961. PMID  8001264.
  26. ^ Kiyohara C, Hirohata T, Inutsuka S (leden 1996). „Vztah mezi aryl-uhlovodíkovou hydroxylázou a polymorfismy genu CYP1A1“. Japonský žurnál výzkumu rakoviny. 87 (1): 18–24. doi:10.1111 / j.1349-7006.1996.tb00194.x. PMC  5920980. PMID  8609043.

Další čtení