Agonista hormonu uvolňujícího gonadotropiny - Gonadotropin-releasing hormone agonist

Agonista hormonu uvolňujícího gonadotropiny
Třída drog
Leuprorelin.svg
Leuprorelin, jeden z nejpoužívanějších GnRH agonisté.
Identifikátory třídy
SynonymaAgonisté receptoru GnRH; Blokátory GnRH; Inhibitory GnRH; Antigonadotropiny
PoužitíLék na plodnost; Rakovina prostaty; Rakovina prsu; Menoragie; Endometrióza; Děložní myomy; Hyperandrogenismus; Hirsutismus; Předčasná puberta; Transsexuálové; Chemická kastrace pro parafilií a sexuálních delikventů
Biologický cílGnRH receptor
Chemická třídaPeptidy
Na Wikidata

A agonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH agonista) je druh léku, který ovlivňuje gonadotropiny a pohlavní hormony.[1] Používají se pro různé indikace, včetně lék na plodnost a snížit hladinu pohlavních hormonů při léčbě rakoviny citlivé na hormony jako rakovina prostaty a rakovina prsu jisté gynekologické poruchy jako těžké období a endometrióza, vysoké hladiny testosteronu u žen, časná puberta u dětí jako součást transgender hormonální terapie a oddálit pubertu transgender mládež mimo jiné použití. Agonisté GnRH jsou dány injekce do tuku, tak jako implantáty vložené do tuku, a jako nosní spreje.

Vedlejší efekty agonistů GnRH souvisí s pohlavní hormon nedostatek a zahrnout příznaky z nízké hladiny testosteronu a nízké hladiny estrogenu jako návaly horka, sexuální dysfunkce, vaginální atrofie, atrofie penisu, osteoporóza, neplodnost a zmenšil se pohlaví specifické fyzické vlastnosti. Oni jsou agonisté z GnRH receptor a pracovat zvýšením nebo snížením uvolnění gonadotropinů a Výroba pohlavních hormonů pohlavní žlázy. Při použití k potlačení uvolňování gonadotropinu mohou agonisté GnRH snížit hladinu pohlavních hormonů o 95% u obou pohlaví.[2][3][4][5]

GnRH byl objeven v roce 1971 a analogy GnRH byly zavedeny pro lékařské použití v 80. letech.[6][7] Jejich nechráněná jména obvykle končí -relin. Nejznámější a nejpoužívanější analogy GnRH jsou leuprorelin (značka Lupron) a triptorelin (značka Decapeptyl). Analogy GnRH jsou k dispozici jako generické léky. Navzdory tomu jsou však stále velmi drahé.

Lékařské použití

Agonisté GnRH jsou užiteční v:

Ženy v reprodukčním věku, které podstupují cytotoxické účinky chemoterapie byli předem léčeni agonisty GnRH, aby se snížilo riziko ztráty oocytů během takové léčby a zachovala se funkce vaječníků. K prokázání užitečnosti tohoto přístupu jsou nutné další studie.

Dostupné formuláře

Agonisté GnRH prodávané pro klinické nebo veterinární použití
názevNázvy značekSchválená použitíTrasyZahájeníHity
Azagly-nafarelinGonazonVeterinární medicína (asistovaná reprodukce; chemická kastrace)Implantát; Injekce2005A9,190
BuserelinSuprefactRakovina prsu; Hyperplazie endometria; Endometrióza; Ženská neplodnost (asistovaná reprodukce); Rakovina prostaty; Děložní myomyNosní sprej; Injekce; Implantát1984253,000
DeslorelinOvuplant; SuprelorinVeterinární medicína (asistovaná reprodukce; chemická kastrace)Implantát; Injekce199485,100
FertirelinOvalyseVeterinární medicína (asistovaná reprodukce)Injekce198141,000
GonadorelinFactrel; OstatníKryptorchismus; Opožděná puberta; Diagnostický prostředek (poruchy hypofýzy); Hypogonadotropní hypogonadismus; Veterinární medicína (asistovaná reprodukce)Injekce; Infuzní pumpa; Nosní sprej1978259,000
GoserelinZoladexRakovina prsu; Endometrióza; Ženská neplodnost (asistovaná reprodukce); Rakovina prostaty; Nemoci dělohy (ředidlo endometria); Děložní myomy; Děložní krváceníImplantát1989400,000
HistrelinVantas; Supprelin LAPředčasná puberta; Rakovina prostatyImplantát1993283,000
LecirelinDalmarelinVeterinární medicína (asistovaná reprodukce)Injekce2000A19,700
LeuprorelinLupron; Eligard; ProcrenRakovina prsu; Endometrióza; Menoragie; Předčasná puberta; Rakovina prostaty; Děložní myomyInjekce; Implantát1985536,000
NafarelinSynarelPředčasná puberta; EndometriózaNosní sprej1990117,000
PeforelinMaprelinVeterinární medicína (asistovaná reprodukce)Injekce2001A3,240
TriptorelinDecapeptylRakovina prsu; Endometrióza; Ženská neplodnost (asistovaná reprodukce); Paraphilias; Předčasná puberta; Rakovina prostaty; Děložní myomyInjekce1986302,000
Poznámky: Hity = hity Vyhledávání Google (od února 2018). Poznámky pod čarou: A = Spuštěno podle tento rok.

Mezi agonisty GnRH, které byly uvedeny na trh a jsou dostupné pro lékařské použití, patří buserelin, gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, nafarelin, a triptorelin. GnRH agonisté, kteří se používají většinou nebo výlučně v veterinární medicína zahrnout deslorelin a fertirelin. Agonisty GnRH lze podávat pomocí injekce tím, že implantát nebo intranazálně jako nosní sprej. Injekční přípravky jsou formulovány pro denní, měsíční a čtvrtletní použití a jsou k dispozici implantáty, které mohou trvat jeden měsíc až rok. S výjimkou gonadorelinu, který se používá jako a progonadotropin, všichni schválení agonisté GnRH se používají jako antigonadotropiny.

Klinicky používané desenzibilizující agonisty GnRH jsou k dispozici v následujícím textu farmaceutické formulace:[10][11][12][13]

Kontraindikace

Agonisté GnRH jsou kategorie těhotenství X drog.

Vedlejší efekty

Nežádoucí účinky agonistů GnRH jsou příznaky hypoestrogenismus, počítaje v to návaly horka, bolesti hlavy a osteoporóza. U pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni, může být vráceno malé množství estrogenů („režim doplňování“), aby se zabránilo těmto vedlejším účinkům a zabránilo se úbytku kostí. Obecně platí, že dlouhodobí pacienti, muži i ženy, mají tendenci podstoupit každoročně DEXA skenuje a hodnotí kostní hustotu.

Existuje také zpráva, že agonisté GnRH používali při léčbě pokročilých rakovina prostaty může zvýšit riziko srdečních problémů o 30%.[14]

Farmakologie

Agonisté GnRH působí jako agonisté z GnRH receptor, biologický cíl z hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). Tyto léky mohou být obojí peptidy a malé molekuly. Jsou modelovány podle hypotalamus neurohormon GnRH, který interaguje s receptorem GnRH za účelem vyvolání jeho biologické odpovědi, uvolnění hypofýza hormony folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH). Po počáteční „vzplanutí“ odpovědi však pokračující stimulace agonisty GnRH desenzibilizuje hypofýzu (tím, že způsobí downregulaci receptoru GnRH) na GnRH. Desenzibilizace hypofýzy snižuje sekreci LH a FSH, a tím vyvolává stav hypogonadotropní hypogonadální anovulace, někdy označované jako „pseudomenopauza“ nebo „lékařská ooforektomie“.[1] Agonisté GnRH jsou schopni úplně zastavit produkci testosteronu gonad a tím potlačit hladinu testosteronu v oběhu o 95% nebo do rozsahu kastrát / žena u mužů.[5]

Agonisté se rychle neoddělí od receptoru GnRH. Výsledkem je, že zpočátku dochází ke zvýšení sekrece FSH a LH (tzv. „Vzplanutí“). Úrovně LH se mohou zvýšit až 10krát,[15][16] zatímco hladiny testosteronu se obecně zvyšují na 140 až 200% výchozích hodnot.[17] Po kontinuálním podávání je však dosaženo hlubokého hypogonadálního účinku (tj. Snížení FSH a LH) prostřednictvím receptoru downregulace internalizací receptorů.[15] Obecně je to indukované a reverzibilní hypogonadismus je terapeutický cíl. Během vzplanutí dochází k vrcholným hladinám testosteronu po 2 až 4 dnech, výchozí hladiny testosteronu se vrátí na 7 až 8 dní a hladiny kastrátu testosteronu se dosáhnou za 2 až 4 týdny.[17][15] Po ukončení exogenního agonisty GnRH trvá 5 až 8 dní, než se normální sekrece gonadotropinu zcela obnoví.[18]

K prevenci vzplanutí testosteronu a / nebo jeho účinků při zahájení léčby agonisty GnRH lze použít různé léky.[16][19][20] Tyto zahrnují antigonadotropiny jako progestogeny jako cyproteronacetát a chlormadinonacetát a estrogeny jako diethylstilbestrol, fosfestrol (diethylstilbestrol difosfát) a estramustin fosfát; antiandrogeny jako nesteroidní antiandrogeny jako flutamid, nilutamid, a bikalutamid; a inhibitory syntézy androgenů jako ketokonazol a abirateronacetát.[16][19][20][21][22][23][24]

Hladiny hormonů s Agonisté GnRH a antagonisté

  • Hladiny testosteronu během prvního měsíce léčby deprivací androgenů u mužů s rakovinou prostaty léčených subkutánními injekcemi antagonisty GnRH (degarelix) nebo agonisty (leuprorelin). Dávky byly 240, poté 80 mg / měsíc, respektive 7,5 mg / měsíc.[25]

  • Hladiny testosteronu v dlouhodobé terapii deprivace androgenů u mužů s rakovinou prostaty různými agonisty GnRH podávanými ve 3měsíčních intervalech (goserelin, triptorelin a leuprorelin). Tečkovaná čára je prahová hodnota pro rozsah kastrátů.[26]

Chemie

Viz také: Gonadotropin uvolňující hormonový receptor § agonisté

Agonisté GnRH jsou synteticky modelováni po přírodním dekapeptidu GnRH se specifickými modifikacemi, obvykle dvojitými a jednoduchými substitucemi a typicky v poloze 6 (aminokyselinová substituce), 9 (alkylace) a 10 (delece). Tyto substituce inhibují rychlou degradaci. Agonisté se dvěma substitucemi zahrnují: leuprorelin, buserelin, histrelin, goserelin, a deslorelin. Agenti nafarelin a triptorelin jsou agonisté s jednoduchými substitucemi na pozici 6.

Chemické struktury agonistů GnRH

Veterinární použití

Analogy GnRH se také používají v veterinární medicína. Mezi použití patří:

  • Dočasné potlačení plodnosti u fen
  • Indukce ovulace u klisen

Viz také

Reference

  1. ^ A b Magon N (říjen 2011). „Agonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin: rozšiřující se výhledy“. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 15 (4): 261–7. doi:10.4103/2230-8210.85575. PMC  3193774. PMID  22028996.
  2. ^ Hemat RA (2. března 2003). Andropatie. Urotext. str. 120–. ISBN  978-1-903737-08-8.
  3. ^ Becker KL (2001). Principy a praxe endokrinologie a metabolismu. Lippincott Williams & Wilkins. 973–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  4. ^ Corson SL, Derman RJ (15. prosince 1995). Kontrola plodnosti. CRC Press. 249–250. ISBN  978-0-9697978-0-7.
  5. ^ A b Novara G, Galfano A, Secco S, Ficarra V, Artibani W (2009). „Dopad chirurgické a lékařské kastrace na hladinu testosteronu v séru u pacientů s rakovinou prostaty“. Urologia Internationalis. 82 (3): 249–55. doi:10.1159/000209352. PMID  19440008.
  6. ^ Gardner DK, Simón C (26. června 2017). Příručka pro hnojení in vitro (Čtvrté vydání). CRC Press. str. 131–. ISBN  978-1-4987-2947-5.
  7. ^ Jameson JL, De Groot LJ (25. února 2015). Endokrinologie: dospělá a dětská elektronická kniha. Elsevier Health Sciences. 2135–. ISBN  978-0-323-32195-2.
  8. ^ van Loenen AC, Huirne JA, Schats R, Hompes PG, Lambalk CB (listopad 2002). „GnRH agonisté, antagonisté a asistované početí“. Semináře z reprodukční medicíny. 20 (4): 349–64. doi:10.1055 / s-2002-36713. PMID  12536358.
  9. ^ Turner D, Briken P (leden 2018). „Léčba parafilních poruch u sexuálních delikventů nebo mužů s rizikem sexuálního deliktu s luteinizačními agonisty uvolňujícími hormony: aktualizovaný systematický přehled“. The Journal of Sexual Medicine. 15 (1): 77–93. doi:10.1016 / j.jsxm.2017.11.013. PMID  29289377.
  10. ^ Richard A. Lehne; Laura Rosenthal (25. června 2014). Farmakologie pro ošetřovatelskou péči - elektronická kniha. Elsevier Health Sciences. str. 1296–. ISBN  978-0-323-29354-9.
  11. ^ James L. Gulley (20. prosince 2011). Rakovina prostaty. Demos Medical Publishing. 503–. ISBN  978-1-936287-46-8.
  12. ^ Charles G. D. Brook; Peter Clayton; Rosalind Brown (22. září 2011). Brookova klinická pediatrická endokrinologie. John Wiley & Sons. str. 242–. ISBN  978-1-4443-1673-5.
  13. ^ Surveen Ghumman (22. září 2015). Principy a praxe řízené stimulace vaječníků v umění. Springer. str. 96–. ISBN  978-81-322-1686-5.
  14. ^ „Vědci navrhují, aby hormonální léčba rakoviny prostaty mohla způsobit vážné problémy se srdcem a smrt“. Novinky z genetického inženýrství a biotechnologie. 22. září 2009.
  15. ^ A b C Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA (25. srpna 2011). Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set. Elsevier Health Sciences. 2939–. ISBN  978-1-4160-6911-9.
  16. ^ A b C Thompson IM (2001). „Vzplanutí spojené s terapií agonisty LHRH“. Rev Urol. 3 Suppl 3: S10–4. PMC  1476081. PMID  16986003.
  17. ^ A b Krakowsky Y, Morgentaler A (červenec 2017). „Riziko vzplanutí testosteronu v éře modelu nasycení: ještě jeden historický mýtus“. Eur Urol Focus. 5 (1): 81–89. doi:10.1016 / j.euf.2017.06.008. PMID  28753828. Počáteční podání agonistů LHRH spolehlivě způsobí přechodný vzestup sérového T, s vrcholovými hodnotami T pozorovanými za 2–4 ​​dny, po nichž následuje snížení výchozích hodnot o 7–8 dní a dosažení hladin kastrátů o 2–4 týdny [10] . Většina studií prokazuje zvýšení maximálních koncentrací T v séru o 40–100% nad výchozí hodnotu během T vzplanutí.
  18. ^ Cedrin-Durnerin I, Bidart JM, Robert P, Wolf JP, Uzan M, Hugues JN (květen 2000). „Důsledky pro sekreci gonadotropinu v případě brzkého přerušení podávání agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin v krátkodobém protokolu pro oplodnění in vitro“. Lidská reprodukce. 15 (5): 1009–14. doi:10.1093 / humrep / 15.5.1009. PMID  10783343.
  19. ^ A b Scaletscky R, Smith JA (duben 1993). „Vzplanutí nemoci pomocí analogů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Jak závažné je to?“. Drug Saf. 8 (4): 265–70. doi:10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  20. ^ A b Vis AN, van der Sluis TM, Al-Itejawi HH, van Moorselaar RJ, Meuleman EJ (leden 2015). „Riziko vzplanutí onemocnění při léčbě agonisty LHRH u mužů s rakovinou prostaty: mýtus nebo skutečnost?“. Urol. Oncol. 33 (1): 7–15. doi:10.1016 / j.urolonc.2014.04.016. PMID  25159013.
  21. ^ Kotake T, Usami M, Akaza H, Koiso K, Homma Y, Kawabe K, Aso Y, Orikasa S, Shimazaki J, Isaka S, Yoshida O, Hirao Y, Okajima E, Naito S, Kumazawa J, Kanetake H, Saito Y Ohi Y, Ohashi Y (listopad 1999). „Goserelinacetát s antiandrogenem nebo estrogenem nebo bez něj v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem prostaty: multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie v Japonsku. Zoladex Study Group“. Jpn. J. Clin. Oncol. 29 (11): 562–70. doi:10.1093 / jjco / 29.11.562. PMID  10678560.
  22. ^ Shimizu TS, Shibata Y, Jinbo H, Satoh J, Yamanaka H (1995). „Estramustin fosfát pro prevenci vzplanutí při depotní terapii analogem hormonů uvolňujících luteinizační hormon“. Eur. Urol. 27 (3): 192–5. doi:10.1159/000475159. PMID  7541359.
  23. ^ Sugiono M, Winkler MH, Okeke AA, Benney M, Gillatt DA (2005). „Bicalutamid vs. cyproteron-acetát při prevenci vzplanutí pomocí analogické léčby LHRH u rakoviny prostaty - pilotní studie“. Prostatická rakovina prostaty. 8 (1): 91–4. doi:10.1038 / sj.pcan.4500784. PMID  15711607.
  24. ^ Pokuri VK, Nourkeyhani H, Betsy B, Herbst L, Sikorski M, Spangenthal E, Fabiano A, George S (červenec 2015). „Strategie, jak obejít přepětí testosteronu a vzplanutí nemoci u pokročilého karcinomu prostaty: nová paradigmata léčby“. J Natl Compr Canc Netw. 13 (7): e49–55. doi:10.6004 / jnccn.2015.0109. PMID  26150586.
  25. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH (prosinec 2008). „Účinnost a bezpečnost degarelixu: 12měsíční komparativní randomizovaná otevřená studie fáze III paralelních skupin u pacientů s rakovinou prostaty.“ BJU Int. 102 (11): 1531–8. doi:10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x. PMID  19035858.
  26. ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (červenec 2019). „Účinnost tří různých agonistů hormonů uvolňujících luteinizační hormon při chemické kastraci pacientů s rakovinou prostaty: goserelin versus triptorelin versus leuprolid“. Investig Clin Urol. 60 (4): 244–250. doi:10.4111 / icu.2019.60.4.244. PMC  6607074. PMID  31294133.

externí odkazy