Přepis regulovaný kokainem a amfetaminem - Cocaine and amphetamine regulated transcript - Wikipedia

KOŠÍK prepropeptid
Identifikátory
SymbolCARTPT
Gen NCBI9607
HGNC24323
OMIM602606
RefSeqNM_004291
UniProtQ16568
Další údaje
MístoChr. 5 q13.2
VOZÍK
PDB 1hy9 EBI.jpg
přepis regulovaný kokainem a amfetaminem
Identifikátory
SymbolVOZÍK
PfamPF06373
InterProIPR009106
SCOP21hy9 / Rozsah / SUPFAM

Přepis regulovaný kokainem a amfetaminem, také známý jako VOZÍK, je neuropeptid protein že u lidí je kódován CARTPT gen.[1][2] Zdá se, že CART má role v odměňování, krmení a stresu,[3] a má funkční vlastnosti endogenní psychostimulant.[4]

Funkce

KOŠÍK je a neuropeptid který u zvířat vyvolává podobné chování jako kokain a amfetamin, ale naopak blokuje účinky kokainu, pokud jsou podávány společně. Peptid se nachází v několika oblastech, mezi nimi i ventrální tegmentální oblast (VTA) mozku. Když byl CART injikován krysí VTA, zvýšil se lokomotor byla pozorována aktivita, což je jeden ze znaků „centrální stimulace“ způsobené psychostimulanty, jako je kokain a amfetamin.[5] Stejné krysy měly také tendenci se vracet na místo, kde jim byla injekčně podána injekce. Tomu se říká preferované podmíněné místo a je také vidět po injekci kokainu.

Zdá se, že peptidy CART, zejména CART (55–102), mají důležitou funkci při regulaci energetické homeostázy a interagují s několika hypotalamus chuťové okruhy. Exprese CART je regulována několika periferními peptidové hormony podílí se na regulaci chuti k jídlu, včetně leptin,[6] cholecystokinin a ghrelin,[7] s CART a cholecystokininem, které mají synergické účinky na regulaci chuti k jídlu.[8]

CART se uvolňuje v reakci na opakované uvolňování dopaminu v nucleus accumbens a může regulovat aktivitu neuronů v této oblasti.[9] Produkce KOŠÍKU je zvýšena o CREB,[10] protein, o kterém se předpokládá, že se podílí na rozvoji drogové závislosti, a CART může být důležitým terapeutickým cílem při léčbě zneužívání stimulantů.[11][12][13]

Distribuce tkání

KOŠÍK je anorektický peptid a je široce exprimován v centrálním i periferním nervovém systému, zvláště koncentrovaný v hypotalamus.[14] CART je také exprimován mimo nervový systém v hypofýza endokrinní buňky, adrenomedulární buňky, ostrůvek somatostatin buněk a u potkaních antrál gastrin buňky.[15] Mezi další struktury a cesty spojené s expresí CART patří mezolimbická cesta (spojující ventrální tegmentální oblast do nucleus accumbens ) a amygdala.

KOŠÍK se také nachází v podskupině gangliové buňky sítnice (RGC), primární aferentní neurony v sítnici. Konkrétně označuje ON / OFF Direction Selective Ganglion Cells (ooDSGCs), subpopulaci RGC, které se stratifikují v ON i OFF sublamině vnitřní plexiformní vrstvy (IPL) sítnice. Vyskytuje se také v podskupině amakrinních buněk ve vnitřní jaderné vrstvě.[16] Dosud nebyla navržena žádná role pro zvláštní umístění tohoto proteinu v těchto buněčných typech.

Klinický význam

Studie působení CART (54–102) u potkanů boční komora a amygdala naznačují, že CART hraje roli v chování podobném úzkosti vyvolaném stažení etanolu u potkanů.[17] Studie na CART knock-out myši označuje, že CART moduluje lokomotorické, preference podmíněného místa a kokain samospráva účinky psychostimulanty. To naznačuje pozitivní neuromodulační účinek CART na účinky psychostimulantů u potkanů.[18] CART se mění ve ventrální tegmentální oblasti obětí předávkování kokainem a mutace v genu CART je spojena s alkoholismem.[19] Inhibicí účinků kokainu na odměnu má CART potenciální využití při léčbě závislosti na kokainu.[20]

CART peptidy jsou inhibitory příjmu potravy (anorektické) a jsou s nimi úzce spojeny leptin a neuropeptid Y, dva důležité regulátory příjmu potravy. Hypoaktivita CART v hypotalamu depresivních zvířat je spojena s hyperfágií a přírůstkem hmotnosti.[21][22] Předpokládá se, že CART hraje klíčovou roli v opioidním mezolimbickém dopaminovém okruhu, který moduluje procesy přirozené odměny.[23] Zdá se, že CART hraje důležitou roli také při vyšších mozkových funkcích poznání.[24]

Dějiny

CART byl nalezen zkoumáním změn v mozku po podání kokainu nebo amfetaminu. VOZÍK mRNA se zvýšilo podáváním kokainu. Jedním z cílů bylo najít endogenní anoretická látka. CART inhiboval příjem potravy u potkanů ​​až o 30 procent. Když byly přirozeně se vyskytující peptidy CART blokovány injekcí protilátek proti CART, bylo zvýšeno krmení. To vedlo k návrhům, že CART může hrát roli - i když není jediným peptidem - v sytosti. Na konci 80. let začali vědci syntetizovat strukturně podobné látky podobné kokainu a funkčně podobné látkám CART, aby našli léky, které by mohly pomoci léčit poruchy příjmu potravy i zneužívání kokainu. Chemicky tyto látky patří fenyltropany.[25]

CART receptor

Předpokládaný cíl receptoru pro CART dosud nebyl identifikován od roku 2011,[26] nicméně in vitro studie silně naznačují, že se CART váže na konkrétní Receptor spojený s G proteinem spojený s Gi / Go, což má za následek zvýšení ERK uvolnění uvnitř buňky.[26][27][28][29]

Několik fragmentů CART bylo testováno, aby se pokusilo odhalit farmakofor,[30][31] ale přírodní spojovací produkty CART (55–102) a CART (62–102) mají stále nejvyšší aktivitu, přičemž se předpokládá, že snížená aktivita menších fragmentů naznačuje, že je preferována kompaktní struktura zachovávající všechny tři disulfidové vazby CART.[32]

Viz také

Reference

  1. ^ Douglass J, Daoud S (březen 1996). "Charakterizace lidské cDNA a genomové DNA kódující CART: transkript regulovaný kokainem a amfetaminem". Gen. 169 (2): 241–5. doi:10.1016/0378-1119(96)88651-3. PMID  8647455.
  2. ^ Kristensen P, soudce ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS, Clausen JT, Jensen PB, Madsen OD, Vrang N, Larsen PJ, Hastrup S (květen 1998). „Hypothalamic CART je nový anorektický peptid regulovaný leptinem“. Příroda. 393 (6680): 72–6. Bibcode:1998 Natur.393 ... 72 tis. doi:10.1038/29993. PMID  9590691. S2CID  4427258.
  3. ^ Zhang M, Han L, Xu Y (listopad 2011). "Role kokainem a amfetaminem regulovaného transkriptu v centrálním nervovém systému". Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 39 (6): 586–92. doi:10.1111 / j.1440-1681.2011.05642.x. PMID  22077697. S2CID  25134612.
  4. ^ Kuhar MJ, Adams S, Dominguez G, Jaworski J, Balkan B (únor 2002). "CART peptidy". Neuropeptidy. 36 (1): 1–8. doi:10.1054 / npep.2002.0887. PMID  12147208. S2CID  7079530.
  5. ^ Kimmel HL, Gong W, Vechia SD, Hunter RG, Kuhar MJ (srpen 2000). „Intraventrální injekce tegmentální oblasti potkaního kokainu a amfetaminem regulovaný transkriptový peptid 55-102 indukuje pohybovou aktivitu a podporuje preference podmíněného místa“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 294 (2): 784–92. PMID  10900261.
  6. ^ Murphy KG (červenec 2005). „Diskutovat o roli kokainem a amfetaminem regulovaného přepisu (CART) při kontrole chuti k jídlu“. Stručná funkce Genomic Proteomic. 4 (2): 95–111. doi:10.1093 / bfgp / 4.2.95. PMID  16102267.
  7. ^ de Lartigue G, Dimaline R, Varro A, Dockray GJ (březen 2007). „Transkript regulovaný kokainem a amfetaminem: stimulace exprese ve vagálních aferentních neuronech potkanů ​​cholecystokininem a suprese ghrelinem“. Journal of Neuroscience. 27 (11): 2876–82. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5508-06.2007. PMID  17360909.
  8. ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Pirník Z, Kiss A, Zelezná B (2008). „Synergický účinek peptidu CART (transkript regulovaný kokainem a amfetaminem) a cholecystokininu na regulaci příjmu potravy u hubených myší“. BMC Neuroscience. 9: 101. doi:10.1186/1471-2202-9-101. PMC  2587474. PMID  18939974.
  9. ^ Hubert GW, Jones DC, Moffett MC, Rogge G, Kuhar MJ (leden 2008). „CART peptidy jako modulátory dopaminu a psychostimulantů a interakce s mezolimbickým dopaminergním systémem“. Biochemická farmakologie. 75 (1): 57–62. doi:10.1016 / j.bcp.2007.07.028. PMC  3804336. PMID  17854774.
  10. ^ Rogge GA, Jones DC, Green T, Nestler E, Kuhar MJ (leden 2009). "Regulace exprese peptidu CART pomocí CREB v potkaních nucleus accumbens in vivo". Výzkum mozku. 1251: 42–52. doi:10.1016 / j.brainres.2008.11.011. PMC  2734444. PMID  19046951.
  11. ^ Fagergren P, Hurd Y (září 2007). "CART exprese mRNA u opice potkana a lidského mozku: význam pro zneužívání kokainu". Fyziologie a chování. 92 (1–2): 218–25. doi:10.1016 / j.physbeh.2007.05.027. PMID  17631364. S2CID  11245593.
  12. ^ Vicentic A, Jones DC (únor 2007). „Systém CART (přepis regulovaný kokainem a amfetaminem) v chuti k jídlu a drogové závislosti“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (2): 499–506. doi:10.1124 / jpet.105.091512. PMID  16840648. S2CID  14212763.
  13. ^ Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (říjen 2008). "CART peptidy: regulátory tělesné hmotnosti, odměny a další funkce". Recenze přírody. Neurovědy. 9 (10): 747–58. doi:10.1038 / nrn2493. PMC  4418456. PMID  18802445.
  14. ^ Keller PA, Compan V, Bockaert J, Giacobino JP, Charnay Y, Bouras C, Assimacopoulos-Jeannet F (červen 2006). "Charakterizace a lokalizace vazebných míst transkriptu (CART) regulovaných kokainem a amfetaminem". Peptidy. 27 (6): 1328–34. doi:10.1016 / j.peptides.2005.10.016. PMID  16309793. S2CID  27440114.
  15. ^ Wierup N, Kuhar M, Nilsson BO, Mulder H, Ekblad E, Sundler F (únor 2004). „Transkript regulovaný kokainem a amfetaminem (CART) je během vývoje krysy exprimován v několika typech ostrůvkových buněk“. J. Histochem. Cytochem. 52 (2): 169–77. doi:10.1177/002215540405200204. PMID  14729868.
  16. ^ Kay JN, De la Huerta I, Kim IJ, Zhang Y, Yamagata M, Chu MW a kol. (Květen 2011). „Gangliové buňky sítnice se zřetelnými směrovými preferencemi se liší v molekulární identitě, struktuře a centrálních projekcích“. The Journal of Neuroscience. 31 (21): 7753–62. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0907-11.2011. PMC  3108146. PMID  21613488.
  17. ^ Dandekar MP, Singru PS, Kokare DM, Lechan RM, Thim L, Clausen JT, Subhedar NK (duben 2008). „Důležitost transkriptového peptidu regulovaného kokainem a amfetaminem v centrálním jádru amygdaly pro anxiogenní reakce vyvolané vysazením ethanolu“. Neuropsychofarmakologie. 33 (5): 1127–36. doi:10.1038 / sj.npp.1301516. PMID  17637604.
  18. ^ Couceyro PR, Evans C, McKinzie A, Mitchell D, Dube M, Hagshenas L, White FJ, Douglass J, Richards WG, Bannon AW (prosinec 2005). „Peptidy regulované transkriptem (CART) regulované kokainem a amfetaminem modulují pohybové a motivační vlastnosti psychostimulantů“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (3): 1091–100. doi:10.1124 / jpet.105.091678. PMID  16099925. S2CID  15989891.
  19. ^ Kuhar MJ, Jaworski JN, Hubert GW, Philpot KB, Dominguez G (2005). „Transkriptové peptidy regulované kokainem a amfetaminem hrají roli při zneužívání drog a jsou potenciálními terapeutickými cíli“. AAPS J. 7 (1): E259–65. doi:10.1208 / aapsj070125. PMC  2751515. PMID  16146347.
  20. ^ Yu C, Zhou X, Fu Q, Peng Q, Oh KW, Hu Z (2017). „Nový pohled na roli CART v odměně za kokain: Zapojení CaMKII a signalizace spojené s inhibičním G-proteinem“. Hranice v buněčné neurovědě. 11: 244. doi:10.3389 / fncel.2017.00244. PMC  5559471. PMID  28860971.
  21. ^ Nakhate KT, Kokare DM, Singru PS, Subhedar NK (červen 2011). „Centrální regulace chování při krmení během sociální izolace krysy: důkazy o roli endogenního systému CART“. Int J Obes (Lond). 35 (6): 773–84. doi:10.1038 / ijo.2010.231. PMID  21060312.
  22. ^ Dandekar MP, Singru PS, Kokare DM, Subhedar NK (duben 2009). „Transkriptový peptid regulovaný kokainem a amfetaminem hraje roli v projevech deprese: sociální izolace a čichové bulktomické modely odhalují sjednocující principy“. Neuropsychofarmakologie. 34 (5): 1288–300. doi:10.1038 / npp.2008.201. PMID  19005467.
  23. ^ Upadhya MA, Nakhate KT, Kokare DM, Singh U, Singru PS, Subhedar NK (březen 2012). „CART peptid ve skořápce nucleus accumbens působí po směru dopaminu a zprostředkovává odměnu a posílení morfinu“. Neurofarmakologie. 62 (4): 1823–33. doi:10.1016 / j.neuropharm.2011.12.004. PMID  22186082. S2CID  10500678.
  24. ^ Bharne AP, Borkar CD, Bodakuntla S, Lahiri M, Subhedar NK, Kokare DM (2016). „Prokognitivní působení CART je zprostředkováno prostřednictvím ERK v hipokampu“. Hippocampus. 26 (10): 1313–27. doi:10,1002 / hipo.22608. PMID  27258934. S2CID  4876304.
  25. ^ „Studie o kokainu odhalují nové léky proti závislosti; jak mozek reguluje hlad“. ScienceDaily LLC. 27. října 1997. Citováno 11. února 2009.
  26. ^ A b Lin Y, Hall RA, Kuhar MJ (říjen 2011). „CART peptidová stimulace signalizace zprostředkované G proteinem v diferencovaných buňkách PC12: identifikace PACAP 6-38 jako antagonisty CART receptoru“. Neuropeptidy. 45 (5): 351–8. doi:10.1016 / j.npep.2011.07.006. PMC  3170513. PMID  21855138.
  27. ^ Lakatos A, Prinster S, Vicentic A, Hall RA, Kuhar MJ (2005). „Peptid regulovaný transkriptem (CART) regulovaný kokainem a amfetaminem aktivuje dráhu extracelulární signálně regulované kinázy (ERK) v buňkách AtT20 prostřednictvím domnělých receptorů spojených s G-proteinem“. Neurovědy Dopisy. 384 (1–2): 198–202. doi:10.1016 / j.neulet.2005.04.072. PMID  15908120. S2CID  16175568.
  28. ^ Vicentic A, Lakatos A, Kuhar MJ (prosinec 2005). „CART (transkript regulovaný kokainem a amfetaminem) peptidové receptory: specifická vazba v buňkách AtT20“. European Journal of Pharmacology. 528 (1–3): 188–9. doi:10.1016 / j.ejphar.2005.11.041. PMID  16330022.
  29. ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Sloncová E, Elbert T, Slaninová J, Zelezná B (březen 2007). „Vazba specifická pro peptid regulovaný transkriptem (CART) regulovaný kokainem a amfetaminem v buňkách feochromocytomu PC12“. European Journal of Pharmacology. 559 (2–3): 109–14. doi:10.1016 / j.ejphar.2006.12.014. PMID  17292884.
  30. ^ Bannon AW, Seda J, Carmouche M, Francis JM, Jarosinski MA, Douglass J (prosinec 2001). „Několik behaviorálních účinků kokainem a amfetaminem regulovaných transkriptů (CART) peptidů u myší: CART 42-89 a CART 49-89 se liší v účinnosti a aktivitě“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 299 (3): 1021–6. PMID  11714891.
  31. ^ Dylag T, Kotlinská J, Rafalski P, Pachuta A, Silberring J (srpen 2006). "Aktivita peptidových fragmentů CART". Peptidy. 27 (8): 1926–33. doi:10.1016 / j.peptides.2005.10.025. PMID  16730858. S2CID  2659119.
  32. ^ Maixnerová J, Hlavácek J, Blokesová D, Kowalczyk W, Elbert T, Sanda M, Blechová M, Zelezná B, Slaninová J, Maletínská L (říjen 2007). "Vztah mezi strukturou a aktivitou peptidových fragmentů CART (transkript regulovaný kokainem a amfetaminem)". Peptidy. 28 (10): 1945–53. doi:10.1016 / j.peptides.2007.07.022. PMID  17766010. S2CID  40284900.

externí odkazy