Endotelin 2 - Endothelin 2 - Wikipedia

EDN2
Identifikátory
AliasyEDN2, ET2, PPET2, ET-2, endotelin 2
Externí IDOMIM: 131241 MGI: 95284 HomoloGene: 1477 Genové karty: EDN2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for EDN2
Genomic location for EDN2
Kapela1p34.2Start41,478,775 bp[1]
Konec41,484,683 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1907

13615

Ensembl

ENSG00000127129

ENSMUSG00000028635

UniProt

P20800

P22389

RefSeq (mRNA)

NM_001956
NM_001302269

NM_007902

RefSeq (protein)

NP_001289198
NP_001947

NP_031928

Místo (UCSC)Chr 1: 41,48 - 41,48 MbChr 4: 120,16 - 120,17 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Endotelin 2 (ET-2) je protein kódovaný EDN2 gen u lidí. Poprvé to objevil v roce 1988 Yanagisawa a tým[5] a patří do tříčlenné rodiny endotelin peptid izoformy (ET-1, ET-2, ET-3 ), které stahují krevní cévy. ET-2 je kódován geny samostatně chromozomy k jeho izoformám a je produkován hlavně ve vaskulárních endoteliální buňky ledvin, placenty, dělohy, srdce, centrálního nervového systému a střeva.[6] Stává se přítomen v krvi zvířat a lidí v množstvích od 0,3 pg / ml do 3 pg / ml.[7] ET-2 působí vazbou na dva různé Receptory spojené s G-proteinem (GCPR) receptor endotelinu A. (EDNRA) a receptor endotelinu B. (EDNRB).[8]

Funkce

Protože ET-2 má velmi podobné homologie na ET-1, lišící se pouze ve dvou aminokyseliny (s Trp6 a Leu7 místo Leu6 a Met7[7]) často se předpokládalo, že oba endoteliny jsou si podobné v syntetické dráze a mechanismu účinku.[9] Vzhledem k tomu, že ET-1 je v těle hojný, zatímco ET-2 je téměř nezjistitelný, byl výzkum ET-1 pohodlnější, tento předpoklad znamenal, že ET-2 je relativně nedostatečně prozkoumán. Stejně tak byly provedeny omezené studie s použitím VIC, a vazoaktivní intestinální peptid a peptid ekvivalentní ET-2 u myší.[7]

Nedávné výzkumné důkazy však naznačují odlišné role a vlastnosti ET-2. Na rozdíl od ostatních endotelinů, ET-2 knokaut myši (s genem EDN2 globálně odstraněným z jejich genetického kódu) jsou zpomaleny v růstu, hypoglykemické, hypotermické a mají ketonemii, což vede k časné úmrtnosti. Tyto rozdíly mezi ET-1 a ET-2 lze připsat odlišné genové expresi a syntéze různých peptidů pomocí enzymy konvertující endotelin (ECE).[7]

ET-2 je silný vazokonstriktor a podílí se na fyziologii vaječníků, stejně jako na onemocněních srdce, imunologie a rakoviny.[7]

Klinický význam

Prasknutí folikulu vaječníku

Ovulace nastává kolem 14. dne člověka menstruační cyklus a týká se uvolnění vajíčka, charakterizovaného prasknutím preovulačního systému ovariální folikul. Tento proces je řízen změnami estrogenem regulované zpětné vazby na osa hypotalamus-hypofýza-gonadální, což vedlo k nárůstu Luteinizační hormon který vede k prasknutí folikulů. [10] Pro ovulaci existuje komplexní molekulární dialog, který zahrnuje koordinovanou expresi mnoha klíčových proteinů, včetně ET-2.[11]

Ve folikulu je exprese ET-2 omezena na skupinu produkující steroidy stromální buňky volala granulózní buňky, kde jeho produkce přechodně vrcholí v závěrečných fázích před ovulací (periovulační fáze). U myší dochází k nárůstu ET-2 přibližně dvě hodiny před ovulací, což se považuje za jednu z hnacích sil pro prasknutí folikulu. Velká část našeho současného chápání ET-2 a jeho role během ovulace pochází z experimentů na hlodavcích. Existují však určité mezidruhové nesrovnalosti, přičemž mezi myší a skotem byly zjištěny výrazné rozdíly vaječník.[7]

Jsou diskutovány mechanismy, které jsou základem protržení folikulů vyvolaných ET-2, přičemž většina teorií naznačuje mechanickou cestu kontrakce. Předpokládá se, že ET-2 působí na folikul vazbou na a stimuluje EDNRA, která je konstitutivně exprimována na vnější vrstvě buňky theca (jiný typ stromální buňky produkující steroidy). To způsobuje buňky hladkého svalstva obklopující vaječník ke kontrakci.[11] Tato vrstva hladkého svalstva zapouzdřuje vaječník, ale chybí v místě, kde oocyt je vyloučen a vytváří oblast s nízkým povrchovým napětím, které oslabuje stěnu folikulu a podporuje uvolňování vajíčka.[7]

ET-2 se také váže na a aktivuje EDNRB, který je konstitutivně exprimován buňkami granulózy a theca interna. O roli signalizace ET-2 na tomto receptoru se vedou kontroverze. Některé studie naznačují, že aktivace EDNRB pomocí ET-2 reguluje folikulární rupturu antagonizujícími účinky stimulace EDNRA. Alternativně může EDNRB vyvolat prasknutí folikulu indukcí oxid dusnatý signalizace. Výsledkem je místní vazodilatace, což přispívá ke zvýšení tlaku folikulární tekutiny pozorované v periovulační fázi.[11]

Kardiovaskulární systém

ET-2, stejně jako ET-1, má roli v modulaci vaskulárního tónu.[7] To může mít důsledky pro kontrolu krevního tlaku. Specifický EDN2 genový polymorfismus byl korelován s esenciální hypertenze a alternativní studie prokázaly asociace mezi určitými vzácnými polymorfismy ET-2 a nižšími diastolickými tlaky v krvi.[7] Bylo prokázáno, že gen ET-2 se segreguje s krevním tlakem ve studiích na hlodavcích; potenciální důvod odkazu.[12]

Avšak transgenní krysy exprimující lidský gen ET-2 pod kontrolou lidského endotelinu promotér jsou normotenzní (krevní tlak v normálním rozmezí), přestože tyto studie naznačují, že nadměrná exprese ET-2 vede k glomeruloskleróza.[7][12] To naznačuje, že je zapotřebí dalšího zkoumání úlohy ET-2 v krevním tlaku.

Jako silné pozitivum inotropní, endotelin-2 má vliv na lidský myokard, a proto se ukázalo, že antagonisté endotelinu-2 zlepšují toleranci zátěže a inhibují klinické zhoršení Plicní Hypertenze.[7] ET-2 vykazuje pozitivní výsledek chronotropní a proarytmický účinky. Studie prokázala významnou asociaci specifického polymorfismu genu EDN2 se zvýšeným výskytem fibrilace síní u pacientů s Hypertrofické kardiomyopatie.[12] Celkově důkazy naznačují, že ET-2 by mohl modulovat vaskulární tonus, morfologii tkání a remodelaci.[12]

Invaze buněk prsu

Od zpráv o zvýšené expresi ET-2 u člověka rakovina prsu (2002), roste zájem o ET-2 v rakovině patogeneze.[7] Existuje zvýšená exprese „endotelinové osy“ skládající se z 21 aminokyselinových peptidů (ET-1, ET-2 a ET-3), dvou GPCR a dvou aktivujících peptidáz v invazivní rakovina prsu.[13] Tato zvýšená exprese není vidět v neinvazivní tkáni.[13] To dále podporují pozorování pacientů biopsie, exprese endotelinu je spojena specificky s oblastmi nádor které jsou invazivní a jsou častější u celých nádorů s lymfovaskulární invazí (tj. invaze rakovinných buněk do lymfatického systému).[13]

In vitro, když jsou stimulovány buněčné linie nádoru prsu s endoteliny, fenotyp se stává invazivní.[13] Může být stimulována invaze přes umělou membránu, zvláště pokud je kultivována v přítomnosti makrofágy.[13] Souvislost mezi endoteliny, špatnou prognózou a invazí naznačuje, že osa endotelinu je zajímavým terapeutickým cílem pro léčbu invazivního karcinomu prsu.[13]

Nádor prsu mikroprostředí je zvláště hypoxický což mu umožňuje modulovat expresi mnoha „protinádorových“ genů včetně endotelinů. Toto hypoxické prostředí lze replikovat in vitro, což vede ke zvýšené expresi ET-2 buňkami nádoru prsu.[13] Tato zvýšená exprese ET-2 poskytuje nádoru autokrinní ochrana před hypoxií apoptóza umožňující růst nádoru.[13] Další výzkum používající myši s nádory prsu v hypoxických podmínkách ukázal, že přidání ET-2 zvýšilo přežití nádorových buněk, což naznačuje, že upregulace ET-2 v hypoxických nádorech může vysvětlovat zvýšený invazivní potenciál a horší prognózu než jejich dobře okysličené protějšky.[7]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000127129 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028635 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y a kol. (Březen 1988). "Nový silný vazokonstrikční peptid produkovaný vaskulárními endoteliálními buňkami". Příroda. 332 (6163): 411–5. Bibcode:1988Natur.332..411Y. doi:10.1038 / 332411a0. PMID  2451132. S2CID  4308549.
  6. ^ "Endothelin 2 - přehled | Témata ScienceDirect". www.sciencedirect.com. Citováno 2020-09-30.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m Ling L, Maguire JJ, Davenport AP (leden 2013). „Endothelin-2, zapomenutá izoforma: objevující se role v kardiovaskulárním systému, vývoji vaječníků, imunologii a rakovině“. British Journal of Pharmacology. 168 (2): 283–95. doi:10.1111 / j.1476-5381.2011.01786.x. PMC  3572556. PMID  22118774.
  8. ^ Nakas-Ićindić E, Zaciragić A, Hadzović A, Avdagić N (červenec 2004). "Endotelin ve zdraví a nemoci". Bosenský časopis základních lékařských věd. 4 (3): 31–4. doi:10.17305 / bjbms.2004.3381. PMC  7245481. PMID  15629009.
  9. ^ Binz N, Rakoczy EP, Ali Rahman IS, Vagaja NN, Lai CM (2016-08-02). Knut S (ed.). „Biomarkery pro diabetickou retinopatii - mohl by být endotelin 2 součástí odpovědi?“. PLOS ONE. 11 (8): e0160442. Bibcode:2016PLoSO..1160442B. doi:10.1371 / journal.pone.0160442. PMC  4970817. PMID  27482904.
  10. ^ Robker RL, Hennebold JD, Russell DL (září 2018). „Koordinace ovulace a zrání oocytů: dobré vajíčko ve správný čas“. Endokrinologie. 159 (9): 3209–3218. doi:10.1210 / cs.2018-00485. PMC  6456964. PMID  30010832.
  11. ^ A b C Ko C, Meidan R, Bridges PJ (říjen 2012). „Proč dva endoteliny a dva receptory pro ovulaci a luteální regulaci?“. Humanitní vědy. 91 (13–14): 501–6. doi:10.1016 / j.lfs.2012.05.010. PMID  22677434.
  12. ^ A b C d Krämer BK, Ittner KP, Beyer ME, Hoffmeister HM, Riegger GA (01.11.1997). "Cirkulační a myokardiální účinky endotelinu". Journal of Molecular Medicine. 75 (11–12): 886–90. doi:10,1007 / s001090050180. PMID  9428621. S2CID  8300313.
  13. ^ A b C d E F G h Grimshaw MJ (květen 2005). "Endoteliny při invazi nádorových buněk prsu". Dopisy o rakovině. 222 (2): 129–38. doi:10.1016 / j.canlet.2004.08.029. PMID  15863261.

Další čtení