Leptin - Leptin

Nesmí být zaměňována s Lektin, Lecitin nebo Lepton.
LEP
Leptin.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyLEP, LEPD, OB, OBS, leptin
Externí IDOMIM: 164160 MGI: 104663 HomoloGene: 193 Genové karty: LEP
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro LEP
Genomické umístění pro LEP
Kapela7q32.1Start128,241,278 bp[1]
Konec128,257,629 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE LEP 207092 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3952

16846

Ensembl

ENSG00000174697

ENSMUSG00000059201

UniProt

P41159

P41160

RefSeq (mRNA)

NM_000230

NM_008493

RefSeq (protein)

NP_000221

NP_032519

Místo (UCSC)Chr 7: 128,24 - 128,26 MbChr 6: 29,06 - 29,07 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Leptin
PDB 1ax8 EBI.jpg
Struktura obézního proteinu leptin-E100.[5]
Identifikátory
SymbolLeptin
PfamPF02024
Pfam klanCL0053
InterProIPR000065
SCOP21ax8 / Rozsah / SUPFAM

Leptin (z řecký λεπτός leptos, „thin“) je a hormon převážně od tukové buňky a enterocyty v tenkém střevě, který pomáhá regulovat energetická bilance inhibicí hlad, což zase snižuje ukládání tuku v adipocyty. Leptin působí buněčné receptory v obloukovitý a ventromediální jádra, jakož i další části hypotalamus a dopaminergní neurony z ventrální tegmentální oblast, následně zprostředkování krmení.[6][7]

Ačkoli je regulace tukových zásob považována za primární funkci leptinu, hraje také roli v jiných fyziologických procesech, o čemž svědčí jeho mnoho syntetických míst jiných než tukových buněk a mnoho typů buněk mimo buňky hypotalamu leptinové receptory. Mnoho z těchto dalších funkcí ještě není zcela definováno.[8][9][10][11][12][13]

v obezita, dochází ke snížené citlivosti na leptin (podobně jako u leptinu) inzulín odpor v cukrovka typu 2 ), což má za následek neschopnost detekce sytost i přes vysoké zásoby energie a vysoké hladiny leptinu.[14]

Účinky

Hlavní články: Leptinový receptor a Energetický výdej
Dvě bílé myši, obě s podobně velkými ušima, černýma očima a růžovými nosy: Tělo myši vlevo je však asi třikrát větší než šířka myši normální velikosti vpravo.
Srovnání myši neschopné produkovat leptin, což má za následek obezita, konstantní hlad, a letargie (vlevo) a aktivní myš s normální hmotností (vpravo)

„Hormon výdaju energie“ leptin je tvořen převážně tukové buňky, a je tedy označen specifické pro tukové buňky. V kontextu jeho účinky, je důležité si uvědomit, že krátké popisující slova Přímo, centrální, a hlavní nejsou zaměnitelně používány. Pokud jde o hormon leptin, centrální vs. periferní se týká hypotalamus část mozku vs. nehypotalamická místo akce leptinu; přímý vs nepřímý označuje, zda v zprostředkovateli není žádný zprostředkovatel, nebo zda v něm je zprostředkovatel režim akce leptinu; a primární vs. sekundární je libovolný popis konkrétního funkce leptinu.[15]

Místo akce
Leptin působí přímo na leptinové receptory v buněčná membrána různých typů buňky v Lidské tělo zejména a v obratlovců obecně. Receptor leptinu se nachází na široké škále buněčných typů. Je to single-transmembránová doména cytokinový receptor typu I,[16] speciální třída cytokinové receptory. Dále leptin interaguje s ostatními hormony a energetické regulátory, nepřímo zprostředkování účinků: inzulín, glukagon, růstový faktor podobný inzulínu, růstový hormon, glukokortikoidy, cytokiny, a metabolity.[17]
Režim akce
The centrální místo akce (účinek) hormonu specifického pro tukové buňky leptinu je hypotalamus, součást mozek, který je součástí centrálního nervového systému. Nehypotalamické cíle leptinu jsou označovány jako obvodový cíle. Existuje rozdílný relativní význam interakcí leptinu s centrálním a periferním fyziologický státy a rozdíly mezi druhy.[17]
Funkce
The hlavní funkcí hormonu leptinu je regulace tuková tkáň mše prostřednictvím účinků zprostředkovaných centrálním hypotalamem na hlad, energie jídla použití, tělesné cvičení a energetická bilance. Mimo mozek, na periferii těla, leptiny sekundární funkce jsou: modulace energetického výdeje, modulace mezi fetálním a mateřským metabolismem, a to permisivního faktoru v pubertě, aktivátor imunitních buněk, aktivátor beta ostrůvkových buněk a růstový faktor.

Centrální nervový systém

U obratlovců nervový systém sestává ze dvou hlavních částí, centrální nervový systém (CNS) a periferní nervový systém (PNS). Primární účinek leptinů je v hypotalamus, součást centrálního nervového systému. Leptinové receptory jsou vyjádřený nejen v hypotalamu, ale také v jiných oblastech mozku, zejména v hipokampus. Některé leptinové receptory v mozku jsou tedy klasifikovány jako centrální (hypotalamus) a některé jako obvodový (bez hypotalamu).

Jak je dosud vědecky známo, obecné účinky leptinu na centrální nervový systém jsou:

  • Ukázalo se, že nedostatek leptinu mění mozkové proteiny a neuronální funkce obézních myší, které lze obnovit injekcí leptinu.[18]
  • Signalizace receptoru leptinu v hipokampu zvyšuje učení a paměť.[19] Bylo prokázáno, že léčba leptinem zlepšuje učení a paměť na zvířecích modelech.[19]
  • U lidí je nízko cirkulující plazmatický leptin spojován s kognitivními změnami spojenými s anorexií,[20] deprese a Alzheimerova choroba.[21]
  • Studie na transgenních myších modelech Alzheimerovy choroby ukázaly, že chronické podávání leptinu může zlepšit mozkovou patologii a zlepšit kognitivní výkon,[22] redukcí b-amyloidu a hyperfosforylovaného Tau,[23][24] dva charakteristické znaky Alzheimerovy patologie.

Obecně se předpokládá, že leptin vstupuje do mozku na choroidalis plexus kde intenzivní exprese formy molekuly leptinového receptoru může působit jako transportní mechanismus.[25]

Zvýšené úrovně melatonin způsobuje downregulaci leptinu,[26] zdá se však, že melatonin také zvyšuje hladiny leptinu v přítomnosti inzulín, což způsobuje snížení chuti k jídlu během spánku.[27] Částečná deprivace spánku byla také spojena se sníženou hladinou leptinu.[28]

Myši s diabetem typu 1 léčené leptinem nebo leptinem plus inzulín měly ve srovnání se samotným inzulinem lepší metabolické profily: hladina cukru v krvi tolik nekolísala; snížila se hladina cholesterolu; tvoří se méně tělesného tuku.[29]

Hypotalamus

Leptin působí receptory v bočním hypotalamus potlačit hlad a mediální hypotalamus stimulovat sytost.[30]

  • V laterálním hypotalamu inhibuje leptin hlad[31] podle
    • proti účinkům neuropeptid Y, silný promotor hladu vylučovaný buňkami ve střevech a v hypotalamu
    • proti účinkům anandamid, další silný promotor hladu, který se váže na stejné receptory jako THC
  • V mediálním hypotalamu stimuluje leptin sytost[32] podle
    • podpora syntézy a-MSH potlačující hlad

Léze v laterálním hypotalamu tedy způsobuje anorexii (kvůli nedostatku signálů hladu) a léze v mediálním hypotalamu způsobuje nadměrný hlad (kvůli nedostatku signálů o sytosti).[30]Tato inhibice chuti k jídlu je dlouhodobá, na rozdíl od rychlé inhibice hladu cholecystokinin (CCK) a pomalejší potlačení hladu mezi jídly zprostředkované PYY3-36. Absence leptinu (nebo jeho receptoru) vede k nekontrolovanému hladu a výsledné obezitě. Půst nebo dodržování velmi nízkokalorické stravy snižuje hladinu leptinu.[33][34][35][36] Hladiny leptinu se mění více, když klesá příjem potravy, než když se zvyšuje.[37] Dynamika leptinu v důsledku akutní změny energetické bilance může souviset s chutí k jídlu a nakonec spíše s příjmem potravy než s tukovými zásobami.[38][39]

  • Řídí příjem potravy a výdej energie působením na receptory v mediobazalu hypotalamus.[40]

Leptin se váže na neuropeptid Y (NPY) neurony v obloukovité jádro takovým způsobem, aby se snížila aktivita těchto neuronů. Leptin signalizuje do hypotalamu, který vyvolává pocit sytosti. Navíc signály leptinu mohou lidem usnadnit odolat pokušení potravin s vysokým obsahem kalorií.[41]

Aktivace receptoru leptinu inhibuje neuropeptid Y a aguti příbuzný peptid (AgRP) a aktivuje se Hormon stimulující α-melanocyty (a-MSH). Neurony NPY jsou klíčovým prvkem v regulaci hladu; malé dávky NPY injikované do mozků experimentálních zvířat stimulují krmení, zatímco selektivní destrukce neuronů NPY u myší způsobí jejich anorexii. Naopak, a-MSH je důležitým mediátorem sytosti a rozdíly v genu pro a-MSH receptor jsou spojeny s obezitou u lidí.

Leptin interaguje se šesti typy receptorů (Ob-Ra – Ob-Rf ​​nebo LepRa-LepRf), které jsou kódovány jediným genem, LEPR.[42] Ob-Rb je jediná izoforma receptoru, která může signalizovat intracelulárně přes JAK-STAT a MAPK dráhy přenosu signálu,[43] a je přítomen v hypotalamová jádra.[44]

Jakmile se leptin naváže na receptor Ob-Rb, aktivuje stat3, který je fosforylován a putuje do jádra, aby provedl změny v genové expresi, přičemž jedním z hlavních účinků je down-regulace exprese endokanabinoidy, zodpovědný za zvýšení hladu.[45] V reakci na leptin bylo prokázáno, že receptorové neurony se předělávají samy a mění počet a typy synapsí, které na ně střílejí.

Oběhový systém

Úloha leptinu / leptinových receptorů při modulaci T buňka aktivita a vrozený imunitní systém byly ukázány při experimentech s myší. Moduluje imunitní reakci na aterosklerózu, jejíž obezita je predispozicí a působí jako zmírňující faktor.[46][47]

Exogenní leptin může podporovat angiogeneze zvyšováním vaskulární endoteliální růstový faktor úrovně.

Hyperleptinémie produkovaná infuzí nebo přenosem genu adenoviru snižuje krevní tlak u potkanů.[48][49]

Leptinové mikroinjekce do jádro solitérního traktu Bylo prokázáno, že (NTS) vyvolávají sympatoexcitativní odpovědi a potencují kardiovaskulární reakce na aktivaci chemoreflexu.[50]

Fetální plíce

v fetální plic je leptin indukován v alveolárních intersticiálních fibroblastech („lipofibroblastech“) působením PTHrP vylučovaný formativním alveolárním epitelem (endoderm ) za mírného roztažení. Leptin z mezenchymu zase působí zpět na epitel na leptinovém receptoru neseném v alveolárních pneumocytech typu II a indukuje expresi povrchově aktivní látky, která je jednou z hlavních funkcí těchto pneumocytů typu II.[51]

Rozmnožovací systém

Ovulační cyklus

U myší a v menší míře u lidí je leptin vyžadován pro muže a ženy plodnost. Ovulační cykly u žen jsou spojeny s energetickou bilancí (pozitivní nebo negativní v závislosti na tom, zda žena ztrácí nebo přibírá na váze) a energetickým tokem (kolik energie je spotřebováno a vynaloženo) mnohem více než energetickým stavem (hladiny tuku). Když je energetická bilance vysoce negativní (což znamená, že žena hladoví) nebo energetický tok je velmi vysoký (což znamená, že žena cvičí na extrémních úrovních, ale stále spotřebovává dostatek kalorií), cyklus vaječníků se zastaví a ženy přestanou menstruovat. Pouze pokud má žena extrémně nízké procento tělesného tuku, má energetický stav vliv na menstruaci. Hladiny leptinu mimo ideální rozmezí mohou mít negativní vliv na kvalitu a výsledek vajec během in vitro oplodnění.[52] Leptin se podílí na reprodukci stimulací hormon uvolňující gonadotropin z hypotalamus.[53]

Těhotenství

Placenta produkuje leptin.[54] Hladina leptinu stoupá během těhotenství a klesá po porodu. Leptin je také exprimován ve fetálních membránách a děložní tkáni. Kontrakce dělohy jsou inhibovány leptinem.[55] Leptin hraje roli v hyperemesis gravidarum (těžké ranní nevolnost těhotenství),[56] v syndrom polycystických vaječníků[57] a hypotalamový leptin se podílí na růstu kostí u myší.[58]

Laktace

Imunoreaktivní leptin byl nalezen v lidském mateřském mléce; a leptin z mateřského mléka byl nalezen v krvi kojených kojenců.[59]

Puberta

Leptin spolu s kisspeptin řídí nástup puberty.[60] Vysoké hladiny leptinu, jak je obvykle pozorováno u obézních žen, mohou spustit neuroendokrinní kaskádu, což vede k časné menarché.[61] To může nakonec vést ke zkrácení postava tak jako estrogen sekrece začíná během menarché a způsobuje předčasné uzavření epifýzy.

Kost

V roce 2000 byla identifikována role leptinu v regulaci kostní hmoty.[62] Leptin může ovlivnit kostní metabolismus prostřednictvím přímé signalizace z mozku. Leptin klesá spongiózní kost, ale zvyšuje se kortikální kost. Tato „kortikálně-spongiózní dichotomie“ může představovat mechanismus pro zvětšení velikosti kostí, a tím i odolnost kostí, aby bylo možné zvládnout zvýšenou tělesnou hmotnost.[63]

Kostní metabolismus lze regulovat centrálním odtokem sympatiku, protože sympatické cesty inervují kostní tkáň.[64] Řada molekul signalizujících mozek (neuropeptidy a neurotransmitery ) byly nalezeny v kostech, včetně adrenalin, noradrenalin, serotonin, peptid související s genem kalcitoninu, vazoaktivní intestinální peptid a neuropeptid Y.[64][65] Leptin se váže na své receptory v hypotalamu, kde působí prostřednictvím podpůrný nervový systém k regulaci kostního metabolismu.[66] Leptin může také působit přímo na kostní metabolismus prostřednictvím rovnováhy mezi příjmem energie a cestou IGF-I.[63][67] Existuje potenciál pro léčbu onemocnění formování kostí - jako je například poškození hojení zlomenin - leptinem.[68]

Imunitní systém

Faktory, které akutně ovlivňují hladinu leptinu, jsou také faktory, které ovlivňují další markery zánětu, např. Testosteron, spánek, emoční stres, kalorické omezení a hladinu tělesného tuku. I když je dobře prokázáno, že leptin se podílí na regulaci zánětlivé Odezva,[69][70][71] dále se předpokládalo, že úlohou leptinu jako zánětlivého markeru je reagovat specificky na zánětlivé reakce odvozené z tukové tkáně cytokiny.

Z hlediska struktury i funkce se leptin podobá IL-6 a je členem cytokinu nadčeleď.[5][70][72] Zdá se, že cirkulující leptin ovlivňuje Osa HPA, což naznačuje roli leptinu ve stresové reakci.[73] Zvýšené koncentrace leptinu jsou spojeny se zvýšeným počtem bílých krvinek u mužů i žen.[74]

Podobně jako u chronického zánětu jsou chronicky zvýšené hladiny leptinu spojeny s obezitou, přejídáním a zánětlivými chorobami, včetně hypertenze, metabolický syndrom, a kardiovaskulární onemocnění. I když je leptin spojován s hmotou tělesného tuku, velikost jednotlivých tukových buněk a projev přejídání, je zajímavé, že na něj nemá vliv cvičení (pro srovnání, IL-6 se uvolňuje v reakci na svalové kontrakce ). Spekuluje se tedy, že leptin reaguje specificky na zánět odvozený z tukové tkáně.[75] Leptin je pro-angiogenní, prozánětlivý a mitogenní faktor, jehož účinky jsou posíleny přeslechy s cytokiny rodiny IL-1 u rakoviny.[76]

Celkově vzato zvýšení hladin leptinu (v reakci na kalorický příjem) funguje jako mechanismus akutní prozánětlivé odpovědi, aby se zabránilo nadměrnému buněčnému stresu vyvolanému přejídáním. Když vysoký kalorický příjem přetíží schopnost tukových buněk zvětšovat se nebo nárůst počtu v kroku s kalorickým příjmem vede následná stresová reakce k zánětu na buněčné úrovni a ektopickému ukládání tuku, tj. nezdravému ukládání tělesného tuku ve vnitřních orgánech, tepnách a / nebo svalech. Zvýšení inzulínu v reakci na kalorickou zátěž vyvolává na dávce závislý vzestup leptinu, což je účinek potencovaný vysokými hladinami kortizolu.[77] (Tento vztah inzulín-leptin je zvláště podobný účinku inzulínu na zvýšení exprese genu IL-6 a sekrece z preadipocyty způsobem závislým na čase a dávce.)[78] Dále bylo pozorováno, že plazmatické koncentrace leptinu postupně rostou, když acipimox se podává jako prevence lipolýza, souběžná hypokalorická dieta a hubnutí bez ohledu na to.[79] Zdá se, že taková zjištění prokazují vysokou kalorickou zátěž nad kapacitami skladovacích rychlostí tukových buněk a vedou ke stresovým reakcím, které vyvolávají zvýšení leptinu, který pak funguje jako stopová mezera signalizující zánět odvozený z tukové tkáně pro ukončení příjmu potravy, aby se zabránilo tukové tkáni -odvodil zánět od dosažení zvýšené úrovně. Tato reakce pak může chránit před škodlivým procesem ukládání mimoděložního tuku, což snad vysvětluje souvislost mezi chronicky zvýšenými hladinami leptinu a ukládáním mimoděložního tuku u obézních jedinců.[80]

Leptin zvyšuje produkci leukocytů působením na hemopoetickou niku, což je cesta, která je aktivnější u sedavých myší a lidí ve srovnání s fyzicky aktivními jedinci.[47]

Umístění genu a struktura hormonu

The Ob (Lep) gen (Ob pro obézní, Lep pro leptin) se nachází na chromozom 7 u lidí.[81] Lidský leptin je 16-kDa protein o 167 aminokyselinách.

Mutace

Lidský mutantní leptin byl poprvé popsán v roce 1997,[82] a následně bylo popsáno šest dalších mutací. Všichni postižení pocházeli z východních zemí; a všichni měli varianty leptinu, které nebyly detekovány standardní imunoreaktivní technikou, takže hladiny leptinu byly nízké nebo nedetekovatelné. Poslední popsaná osmá mutace zaznamenaná v lednu 2015 u dítěte s tureckými rodiči je v tom jedinečná je detekováno standardní imunoreaktivní technikou, kde jsou hladiny leptinu zvýšené; ale leptin nezapne leptinový receptor, proto má pacient funkční nedostatek leptinu.[83] Těchto osm mutací způsobuje extrémní obezitu v dětství, s hyperfágie.[83]

Nesmysl

A nesmyslná mutace v genu pro leptin, který vede k a stop kodon a nedostatek produkce leptinu byl poprvé pozorován u myší. V myším genu je arginin-105 kódován CGA a vyžaduje pouze jednu změnu nukleotidů k ​​vytvoření stop kodonu TGA. Odpovídající aminokyselina u lidí je kódována sekvencí CGG a vyžadovala by změnu dvou nukleotidů za vzniku stop kodonu, což je mnohem méně pravděpodobné.[12]

Posun rámu

Recesivní mutace posunu snímků což vedlo ke snížení leptinu bylo pozorováno u dvou příbuzný děti s juvenilní obezitou. Studie z roku 2001 na 13 lidech s heterozygotní mutací posunu snímků známou jako delta-G133 zjistila, že měli nižší hladiny leptinu v krvi než kontroly. U těchto jedinců došlo ke zvýšené míře obezity, přičemž 76% mělo BMI vyšší než 30 ve srovnání s 26% v kontrolní skupině.[84]

Polymorfismy

Hodnocení ekvivalentu lidského genomu (HuGE) v roce 2004 zkoumalo studie vztahu mezi genetickými mutacemi ovlivňujícími regulaci leptinu a obezitou. Posoudili běžný polymorfismus v genu pro leptin (A19G; frekvence 0,46), tři mutace v leptinový receptor gen (Q223R, K109R a K656N) a dvě mutace v PPARG gen (P12A a C161T). Nenašli žádnou souvislost mezi žádným z polymorfismů a obezitou.[85]

Studie z roku 2006 zjistila souvislost mezi běžným genotypem LEP-2548 G / A a morbidní obezitou v Tchajwanští domorodci,[86][87] ale metaanalýza z roku 2014 ne,[87] tento polymorfismus však byl spojen s přírůstkem hmotnosti u pacientů užívajících antipsychotika.[88][89][90]

Polymorfismus LEP-2548 G / A byl spojen se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty,[91] gestační diabetes,[92] a osteoporóza.[93]

Byly nalezeny další vzácné polymorfismy, ale jejich souvislost s obezitou není konzistentní.[85]

Přechod

Jediný případ homozygotů transverzní mutace genu kódujícího leptin byla hlášena v lednu 2015.[83] Vede k funkčnímu nedostatku leptinu s vysokými hladinami leptinu v oběhu. Přenos (c.298G → T) se změnil kyselina asparagová na tyrosin na pozici 100 (str. D100Y). Mutantní leptin se nemohl vázat ani aktivovat leptinový receptor in vitro, ani u myší s nedostatkem leptinu in vivo. Bylo zjištěno u dvouletého chlapce s extrémní obezitou s opakovanými ušními a plicními infekcemi. Léčba metreleptinem vedla k „rychlé změně stravovacího chování, snížení denního příjmu energie a výraznému úbytku hmotnosti“.[83]

Stránky syntézy

Leptin se produkuje primárně v adipocytech bílá tuková tkáň. Vyrábí také společnost hnědá tuková tkáň, placenta (syncytiotrofoblasty), vaječníky, kosterní sval, žaludek (spodní část fundické žlázy ), prsní epitelové buňky, kostní dřeň,[17]hlavní buňky žaludku a Buňky P / D1.[94]

Hladiny v krvi

Leptin cirkuluje v krvi ve volné formě a váže se na bílkoviny.[95]

Fyziologické variace

Hladiny leptinu se s tukovou hmotou mění exponenciálně, ne lineárně.[96][97] Hladiny leptinu v krvi jsou vyšší mezi půlnocí a časným ránem, což možná potlačuje chuť k jídlu během noci.[98] Denní rytmus hladin leptinu v krvi lze upravit časováním jídla.[99]

Za konkrétních podmínek

U lidí je vidět mnoho případů, kdy se leptin odděluje od striktní role komunikace stavu výživy mezi tělem a mozkem a již nekoreluje s hladinami tělesného tuku:

V mutacích

Všechny známé mutace leptinu kromě jedné jsou spojeny s nízkými až nedetekovatelnými imunoreaktivními hladinami leptinu v krvi. Výjimkou je mutantní leptin hlášený v lednu 2015, který není funkční, ale je detekován standardními imunoreaktivními metodami. Bylo zjištěno, u masivně obézní2 1⁄2-letý chlapec, který měl vysoké hladiny cirkulujícího leptinu, které neměly žádný účinek na leptinové receptory, takže měl funkční nedostatek leptinu.[83]

Role v nemoci

Obezita

Leptin a Ghrelin na regulaci metabolismu

Ačkoli leptin snižuje chuť k jídlu jako cirkulující signál, obézní jedinci obecně vykazují vyšší cirkulující koncentraci leptinu než jedinci s normální hmotností kvůli jejich vyšší procento tělesného tuku.[13] Tito lidé vykazují podobnou rezistenci vůči leptinu rezistence na inzulin v cukrovka typu 2, přičemž zvýšené hladiny nedokázaly ovládat hlad a upravovat jejich váhu. Bylo vysvětleno několik vysvětlení. Důležitým přispěvatelem k leptinové rezistenci jsou změny v signalizaci leptinových receptorů, zejména v obloukovité jádro nedostatek nebo velké změny samotného leptinového receptoru však nejsou považovány za hlavní příčinu. Triglyceridy přejezd přes hematoencefalická bariéra (BBB) ​​může vyvolat leptinovou a inzulínovou rezistenci v hypotalamu.[19] Triglyceridy mohou také narušit transport leptinu přes BBB.[19]

Studie o leptinu mozkomíšní mok Hladiny (CSF) poskytují důkazy o snížení leptinu překračujícího BBB a dosahujícího cílů souvisejících s obezitou, jako je hypotalamus, u obézních lidí.[116] U lidí bylo pozorováno, že poměr leptinu v mozkomíšním moku ve srovnání s krví je nižší u obézních lidí než u lidí s normální hmotností.[117] Důvodem může být vysoká úroveň triglyceridy ovlivnění transportu leptinu přes BBB nebo v důsledku nasycení transportéru leptinu.[116] Přestože u obézních lidí jsou patrné deficity v přenosu leptinu z plazmy do mozkomíšního moku, stále se zjistilo, že mají o 30% více leptinu v mozkomíšním moku než chudí jedinci.[117] Tyto vyšší hladiny mozkomíšního moku nedokážou zabránit jejich obezitě. Vzhledem k tomu, že se množství a kvalita leptinových receptorů v hypotalamu jeví jako normální u většiny obézních lidí (jak vyplývá ze studií leptin-mRNA),[118] je pravděpodobné, že rezistence na leptin u těchto jedinců je způsobena deficitem post leptinového receptoru, podobně jako defekt post-inzulinového receptoru pozorovaný u diabetu typu 2.[119]

Když se leptin váže na leptinový receptor, aktivuje řadu drah. Rezistence na leptin může být způsobena defekty v jedné nebo více částech tohoto procesu, zejména v JAK /STAT cesta. Myši s mutací v genu pro leptinový receptor, která brání aktivaci STAT3 jsou obézní a vykazují hyperfágii. The PI3K Dráha může být také zapojena do leptinové rezistence, jak bylo prokázáno u myší umělým blokováním signalizace PI3K. Dráha PI3K je také aktivována inzulinovým receptorem, a je proto důležitou oblastí, kde leptin a inzulín působí společně jako součást energetické homeostázy. Dráha inzulínu-pI3K může způsobit POMC neurony, aby se staly necitlivými na leptin hyperpolarizace.[120]

Je známo, že s leptinem interaguje amylin, hormon podílející se na vyprazdňování žaludku a vytváření pocitu plnosti. Když byl obézním potkanům rezistentním na leptin podáván jak leptin, tak amylin, byl pozorován trvalý úbytek hmotnosti. Vzhledem ke své zjevné schopnosti zvrátit rezistenci na leptin byl amylin navržen jako možná léčba obezity.[121]

Bylo navrženo, že hlavní úlohou leptinu je působit jako signál hladovění, když jsou hladiny nízké, což pomáhá udržovat tukové zásoby pro přežití v době hladovění, spíše než signál sytosti, aby se zabránilo přejídání. Hladiny leptinu signalizují, když má zvíře dostatek uložené energie na to, aby ji kromě získávání potravy utratilo v pronásledování.[120][122] To by znamenalo, že rezistence na leptin u obézních lidí je běžnou součástí fyziologie savců a možná by mohla poskytnout výhodu přežití.[123] Leptinová rezistence (v kombinaci s inzulínovou rezistencí a přírůstkem hmotnosti) je pozorována u potkanů ​​poté, co jim byl poskytnut neomezený přístup k chutným a energeticky bohatým potravinám.[124] Tento účinek se zvrátí, když se zvířata vrátí na nízkoenergetickou stravu.[125] To může mít také evoluční výhodu: umožnění efektivního skladování energie, když je jídla dostatek, by bylo výhodné v populacích, kde může být často nedostatek jídla.[126]

A výstřelek stravy, Rosedaleova strava je založen na představách o tom, jak může leptin ovlivnit váhu. Je založen na nezdravé vědě a prodáván s nevídanými tvrzeními o zdravotních přínosech.[127]

Role při osteoartróze s obezitou

Obezita a osteoartróza

Osteoartróza a obezita spolu úzce souvisí. Obezita je jedním z nejdůležitějších preventivních faktorů pro rozvoj osteoartrózy.

Původně byl vztah mezi osteoartrózou a obezitou považován za výlučně biomechanicky založený, podle kterého nadváha způsobila rychlejší opotřebení kloubu. Dnes si však uvědomujeme, že existuje také metabolická složka, která vysvětluje, proč je obezita rizikovým faktorem pro osteoartrózu, a to nejen pro klouby nesoucí váhu (například kolena), ale také pro klouby, které nemají váhu (například , ruce).[128] V důsledku toho se ukázalo, že snižování tělesného tuku snižuje osteoartrózu ve větší míře než samotné hubnutí.[129] Tato metabolická složka souvisí s uvolňováním systémových faktorů prozánětlivé povahy tukovými tkáněmi, které jsou často kriticky spojeny s rozvojem osteoartrózy.[130][131][132][133][134]

Deregulovaná produkce adipokinů a zánětlivých mediátorů, hyperlipidémie a zvýšení systémového oxidačního stresu jsou tedy stavy často spojené s obezitou, které mohou upřednostňovat degeneraci kloubů. Kromě toho se na vývoji, údržbě a fungování implikuje mnoho regulačních faktorů, a to jak tukových tkání, tak chrupavek a dalších kloubních tkání. Změny těchto faktorů mohou být další spojnicí mezi obezitou a osteoartrózou.

Leptin a osteoartróza

Adipocyty interagují s jinými buňkami produkcí a vylučováním různých signálních molekul, včetně buněčných signálních proteinů známých jako adipokiny. Některé adipokiny lze považovat za hormony, protože regulují funkce orgánů na dálku a několik z nich se konkrétně podílí na fyziopatologii kloubních onemocnění. Zejména existuje jeden, leptin, který je v posledních letech středem pozornosti výzkumu.

Hladiny cirkulujícího leptinu pozitivně korelují s indexem tělesné hmotnosti (BMI), konkrétněji s tukovou hmotou, a obézní jedinci mají vyšší hladiny leptinu v krevním oběhu ve srovnání s neobézními jedinci.[13] U obézních jedinců zvýšené hladiny leptinu v oběhu vyvolávají nežádoucí reakce, to znamená, že nedochází ke sníženému příjmu potravy nebo ztrátě tělesné hmotnosti, protože existuje rezistence na leptin (odkaz 9). Kromě funkce regulace energetické homeostázy plní leptin roli i v dalších fyziologických funkcích, jako je neuroendokrinní komunikace, reprodukce, angiogeneze a tvorba kostí. V poslední době byl leptin uznáván jako cytokinový faktor a také s pleiotropními účinky také v imunitní odpovědi a zánětu.[135][136][137][138] Například leptin lze nalézt v synoviální tekutině v korelaci s indexem tělesné hmotnosti a leptinové receptory jsou exprimovány v chrupavce, kde leptin zprostředkovává a moduluje mnoho zánětlivých reakcí, které mohou poškodit chrupavku a další kloubní tkáně. Leptin se tak ukázal jako kandidát na propojení obezity a osteoartrózy a slouží jako zjevný cíl jako nutriční léčba osteoartrózy.

Stejně jako v plazmě hladiny leptinu v synoviální tekutině pozitivně korelují s BMI.[139][140][141][142] Leptin synoviální tekutiny je syntetizován alespoň částečně v kloubu a může částečně pocházet z oběhu. Ukázalo se, že leptin je produkován chondrocyty i jinými tkáněmi v kloubech, včetně synoviální tkáně, osteofytů, menisku a kostí.[139][140][143][144][145][146] Infrapatelární tuková podložka umístěná extrasynoviálně v kolenním kloubu také sousedí se synoviální membránou a chrupavkou a v poslední době je vysoce ceněna jako důležitý zdroj leptinu, stejně jako dalších adipokinů a mediátorů, které přispívají k patogenezi osteoartrózy [146][147][148][149]

Riziko utrpení osteoartrózy lze snížit s hubnutím. Toto snížení rizika souvisí částečně se snížením zátěže kloubu, ale také se snížením tukové hmoty, centrální tukové tkáně a zánětem nízké úrovně spojeným s obezitou a systémovými faktory.

Tento rostoucí důkaz ukazuje na leptin jako faktor degradace chrupavky v patogenezi osteoartrózy a jako potenciální biomarker v progresi onemocnění, což naznačuje, že leptin, stejně jako regulační a signální mechanismy, mohou být novým a slibným cílem v léčba osteoartrózy, zejména u obézních pacientů.

Obézní jedinci jsou náchylní k rozvoji osteoartrózy, a to nejen kvůli nadměrnému mechanickému zatížení, ale také kvůli nadměrné expresi rozpustných faktorů, to znamená leptinu a prozánětlivých cytokinů, které přispívají k zánětu kloubů a destrukci chrupavky. Proto jsou obézní jedinci v pozměněném stavu kvůli metabolické nedostatečnosti, která vyžaduje zvláštní výživovou léčbu schopnou normalizovat produkci leptinu a snižovat systematický zánět nízké úrovně, aby se snížil škodlivý dopad těchto systematických mediátorů na zdraví kloubů.

Existují doplňky výživy a farmakologické látky schopné tyto faktory řídit a zlepšit oba stavy.

Terapeutické použití

Leptin

Leptin byl schválen ve Spojených státech v roce 2014 pro použití při vrozeném nedostatku leptinu a generalizován lipodystrofie.[150]

Analogický metreleptin

Hlavní článek: Metreleptin

An analog of human leptin metreleptin (trade names Myalept, Myalepta) was first approved in Japan in 2013, and in the United States in February 2014 and in Europe in 2018. In the US it is indicated as a treatment for complications of leptin deficiency, and for the diabetes and hypertriglyceridemie associated with congenital or acquired generalized lipodystrophy.[151][152] In Europe based on EMA, metreleptin should be used in addition to diet to treat lipodystrophy, where patients have loss of fatty tissue under the skin and build-up of fat elsewhere in the body such as in the liver and muscles. The medicine is used in adults and children above the age of 2 years with generalised lipodystrophy (Berardinelli-Seip syndrome a Lawrence syndrome ); and in adults and children above the age of 12 years with partial lipodystrophy (počítaje v to Barraquer-Simons syndrome ), when standard treatments have failed.[153]

The National Health Service in England will commission metreleptin treatment for all with congenital leptin deficiency regardless of age beginning on April 1, 2019.[154]

Dějiny

The leptine was discovered by Jeffrey Friedman in 1994 after several decades of research conducted by others institutions since 1950 on obese mouse models [155]

Identification of the encoding gene

In 1949, a non-obese mouse colony being studied at the Jacksonova laboratoř produced a strain of obese offspring, suggesting that a mutation had occurred in a hormone regulating hunger and energy expenditure. Mice homozygous for the so-called ob mutation (ob/ob) ate voraciously and were massively obese.[156] In the 1960s, a second mutation causing obesity and a similar phenotype was identified by Douglas Coleman, also at the Jackson Laboratory, and was named diabetes (db), as both ob/ob and db/db were obese.[157][158][159] V roce 1990 Rudolph Leibel a Jeffrey M. Friedman reported mapping of the db gen.[160][161][162]

Consistent with Coleman's and Leibel's hypothesis, several subsequent studies from Leibel's and Friedman's labs and other groups confirmed that the ob gene encoded a novel hormone that circulated in blood and that could suppress food intake and body weight in ob and wild type mice, but not in db mice.[8][9][10][11]

In 1994, Friedman's laboratory reported the identification of the gene.[159] V roce 1995 Jose F. Caro 's laboratory provided evidence that the mutations in the mouse ob gene did not occur in humans. Furthermore, since ob gene expression was increased, not decreased, in human obesity, it suggested resistance to leptin to be a possibility.[12] Na návrh Roger Guillemin, Friedman named this new hormone "leptin" from the Greek lepto meaning thin.[8][163] Leptin was the first fat cell-derived hormone (adipokine ) to be discovered.[164]

Subsequent studies in 1995 confirmed that the db gene encodes the leptin receptor, and that it is expressed in the hypotalamus, a region of the brain known to regulate the sensation of hunger and body weight.[165][166][167][168]

Recognition of scientific advances

Coleman and Friedman have been awarded numerous prizes acknowledging their roles in discovery of leptin, including the Mezinárodní cena Nadace Gairdner (2005),[169] the Shawova cena (2009),[170] the Laskerova cena,[171] the Cena BBVA Foundation Frontiers of Knowledge[172] a Mezinárodní cena krále Faisala,[173] Leibel has not received the same level of recognition from the discovery because he was omitted as a co-author of a scientific paper published by Friedman that reported the discovery of the gene. The various theories surrounding Friedman's omission of Leibel and others as co-authors of this paper have been presented in a number of publications, including Ellen Ruppel Shell ’s 2002 book The Hungry Gene.[174][175]

The discovery of leptin also is documented in a series of books including Fat: Fighting the Obesity Epidemic by Robert Pool,[176] The Hungry Gene by Ellen Ruppel Shell, and Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting podle Gina Kolata.[177][178] Fat: Fighting the Obesity Epidemic a Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting review the work in the Friedman laboratory that led to the cloning of the ob gene, while The Hungry Gene draws attention to the contributions of Leibel.[Citace je zapotřebí ]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000174697 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000059201 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgay LM, Clawson DK, DiMarchi RD, Furman TC, Hale JE, Hsiung HM, Schoner BE, Smith DP, Zhang XY, Wery JP, Schevitz RW (May 1997). "Crystal structure of the obese protein leptin-E100". Příroda. 387 (6629): 206–09. Bibcode:1997Natur.387..206Z. doi:10.1038/387206a0. PMID  9144295. S2CID  716518.
  6. ^ Brennan AM, Mantzoros CS (2006). "Drug Insight: the role of leptin in human physiology and pathophysiology – emerging clinical applications". Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2 (6): 318–27. doi:10.1038/ncpendmet0196. PMID  16932309. S2CID  13118779.
  7. ^ Bouret S, Levin BE, Ozanne SE (January 2015). "Gene-environment interactions controlling energy and glucose homeostasis and the developmental origins of obesity". Physiological Reviews. 95 (1): 47–82. doi:10.1152/physrev.00007.2014. PMC  4281588. PMID  25540138.
  8. ^ A b C Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, Lallone RL, Burley SK, Friedman JM (July 1995). "Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene". Věda. 269 (5223): 543–46. Bibcode:1995Sci...269..543H. doi:10.1126/science.7624777. PMID  7624777.
  9. ^ A b Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P (July 1995). "Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks". Věda. 269 (5223): 546–49. Bibcode:1995Sci...269..546C. doi:10.1126/science.7624778. PMID  7624778.
  10. ^ A b Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, Collins F (July 1995). "Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice". Věda. 269 (5223): 540–43. Bibcode:1995Sci...269..540P. doi:10.1126/science.7624776. PMID  7624776.
  11. ^ A b Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, Fei H, Kim S, Lallone R, Ranganathan S (November 1995). "Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects". Nat. Med. 1 (11): 1155–61. doi:10.1038/nm1195-1155. PMID  7584987. S2CID  19066834.
  12. ^ A b C Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Magosin SA, Bauer TL, Rosato EL, Colberg J, Caro JF (June 1995). „Důkazy proti předčasnému stop kodonu nebo absenci mRNA obézního genu u lidské obezity“. J. Clin. Investovat. 95 (6): 2986–88. doi:10.1172/JCI118007. PMC  295988. PMID  7769141.
  13. ^ A b C Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL (1996). "Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans". N. Engl. J. Med. 334 (5): 292–95. doi:10.1056/NEJM199602013340503. PMID  8532024.
  14. ^ Pan H, Guo J, Su Z (May 2014). "Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity". Fyziologie a chování. 130: 157–69. doi:10.1016/j.physbeh.2014.04.003. PMID  24726399. S2CID  12502104.
  15. ^ Mantzoros CS (1999). "The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence". Ann. Internovat. Med. 130 (8): 671–80. doi:10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014. PMID  10215564.
  16. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (2008). "Leptin signaling in breast cancer: an overview". Journal of Cellular Biochemistry. 105 (4): 956–64. doi:10.1002/jcb.21911. PMID  18821585. S2CID  25572220.
  17. ^ A b C Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA (2002). "Leptin: a review of its peripheral actions and interactions". Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 26 (11): 1407–33. doi:10.1038/sj.ijo.0802142. PMID  12439643. S2CID  6611022.
  18. ^ Farr SA, Banks WA, Morley JE (June 2006). "Effects of leptin on memory processing". Peptidy. 27 (6): 1420–25. doi:10.1016/j.peptides.2005.10.006. PMID  16293343. S2CID  42496027.
  19. ^ A b C d Forny-Germano L, De Felice FG, Vieira M (2019). "The Role of Leptin and Adiponectin in Obesity-Associated Cognitive Decline and Alzheimer's Disease". Frontiers in Neuroscience. 12: 1027. doi:10.3389/fnins.2018.01027. PMC  6340072. PMID  30692905.
  20. ^ Casanueva FF, Dieguez C, Popovic V, Peino R, Considine RV, Caro JF (April 1997). "Serum immunoreactive leptin concentrations in patients with anorexia nervosa before and after partial weight recovery". Biochem. Mol. Med. 60 (2): 116–20. doi:10.1006/bmme.1996.2564. PMID  9169091.
  21. ^ Lieb W, Beiser AS, Vasan RS, Tan ZS, Au R, Harris TB, Roubenoff R, Auerbach S, DeCarli C, Wolf PA, Seshadri S (December 2009). "Association of plasma leptin levels with incident Alzheimer disease and MRI measures of brain aging". JAMA. 302 (23): 2565–72. doi:10.1001/jama.2009.1836. PMC  2838501. PMID  20009056.
  22. ^ Greco SJ, Bryan KJ, Sarkar S, Zhu X, Smith MA, Ashford JW, Johnston JM, Tezapsidis N, Casadesus G (2010). "Leptin reduces pathology and improves memory in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease". J. Alzheimers Dis. 19 (4): 1155–67. doi:10.3233/JAD-2010-1308. PMC  2862270. PMID  20308782.
  23. ^ Doherty GH, Beccano-Kelly D, Yan SD, Gunn-Moore FJ, Harvey J (January 2013). "Leptin prevents hippocampal synaptic disruption and neuronal cell death induced by amyloid β". Neurobiol. Stárnutí. 34 (1): 226–37. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.003. PMID  22921154. S2CID  24676545.
  24. ^ Greco SJ, Sarkar S, Johnston JM, Tezapsidis N (February 2009). "Leptin regulates tau phosphorylation and amyloid through AMPK in neuronal cells". Biochem. Biophys. Res. Commun. 380 (1): 98–104. doi:10.1016/j.bbrc.2009.01.041. PMC  2657956. PMID  19166821.
  25. ^ Lynn RB, Cao GY, Considine RV, Hyde TM, Caro JF (February 1996). "Autoradiographic localization of leptin binding in the choroid plexus of ob/ob and db/db mice". Biochem. Biophys. Res. Commun. 219 (3): 884–89. doi:10.1006/bbrc.1996.0328. PMID  8645274.
  26. ^ Kus I, Sarsilmaz M, Colakoglu N, Kukne A, Ozen OA, Yilmaz B, Kelestimur H (2004). "Pinealectomy increases and exogenous melatonin decreases leptin production in rat anterior pituitary cells: an immunohistochemical study". Physiol Res. 53 (4): 403–08. PMID  15311999.
  27. ^ Alonso-Vale MI, Andreotti S, Peres SB, Anhê GF, das Neves Borges-Silva C, Neto JC, Lima FB (April 2005). "Melatonin enhances leptin expression by rat adipocytes in the presence of insulin". Dopoledne. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 288 (4): E805–12. doi:10.1152/ajpendo.00478.2004. PMID  15572654. S2CID  187830.
  28. ^ Copinschi G (2005). "Metabolic and endocrine effects of sleep deprivation". Essential Psychopharmacology. 6 (6): 341–47. PMID  16459757.
  29. ^ Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, Wenner BR, Bain JR, Charron MJ, Newgard CB, Unger RH (March 2010). "Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107 (11): 4813–19. Bibcode:2010PNAS..107.4813W. doi:10.1073/pnas.0909422107. PMC  2841945. PMID  20194735. Shrnutí ležel – medicinenet.com.
  30. ^ A b Elmquist JK, Elias CF, Saper CB (Feb 1999). "From lesions to leptin: hypothalamic control of food intake and body weight". Neuron. 22 (2): 221–32. doi:10.1016/S0896-6273(00)81084-3. PMID  10069329. S2CID  1712670.
  31. ^ Elias CF, Aschkenasi C, Lee C, Kelly J, Ahima RS, Bjorbaek C, Flier JS, Saper CB, Elmquist JK (Aug 1999). "Leptin differentially regulates NPY and POMC neurons projecting to the lateral hypothalamic area". Neuron. 23 (4): 775–86. doi:10.1016/S0896-6273(01)80035-0. PMID  10482243. S2CID  18748215.
  32. ^ Fekete C, Légrádi G, Mihály E, Huang QH, Tatro JB, Rand WM, Emerson CH, Lechan RM (Feb 2000). "alpha-Melanocyte-stimulating hormone is contained in nerve terminals innervating thyrotropin-releasing hormone-synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone gene expression". The Journal of Neuroscience. 20 (4): 1550–58. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-04-01550.2000. PMC  6772359. PMID  10662844.
  33. ^ Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ (1998). "Changes of serum leptin and endocrine and metabolic parameters after 7 days of energy restriction in men and women". Metab. Clin. Exp. 47 (4): 429–34. doi:10.1016/S0026-0495(98)90055-5. PMID  9550541.
  34. ^ Pratley RE, Nicolson M, Bogardus C, Ravussin E (1997). "Plasma leptin responses to fasting in Pima Indians". Dopoledne. J. Physiol. 273 (3 Pt 1): E644–49. doi:10.1152/ajpendo.1997.273.3.E644. PMID  9316457.
  35. ^ Weigle DS, Duell PB, Connor WE, Steiner RA, Soules MR, Kuijper JL (February 1997). "Effect of fasting, refeeding, and dietary fat restriction on plasma leptin levels" (PDF). J. Clin. Endokrinol. Metab. 82 (2): 561–65. doi:10.1210/jc.82.2.561. hdl:1773/4373. PMID  9024254.
  36. ^ Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS (January 1998). "Short- and long-term changes in serum leptin dieting obese women: effects of caloric restriction and weight loss". J. Clin. Endokrinol. Metab. 83 (1): 214–18. doi:10.1210/jcem.83.1.4494. PMID  9435444.
  37. ^ Chin-Chance C, Polonsky KS, Schoeller DA (2000). "Twenty-four-hour leptin levels respond to cumulative short-term energy imbalance and predict subsequent intake". J. Clin. Endokrinol. Metab. 85 (8): 2685–91. doi:10.1210/jc.85.8.2685. PMID  10946866.
  38. ^ Keim NL, Stern JS, Havel PJ (1998). "Relation between circulating leptin concentrations and appetite during a prolonged, moderate energy deficit in women". Dopoledne. J. Clin. Nutr. 68 (4): 794–801. doi:10.1093/ajcn/68.4.794. PMID  9771856.
  39. ^ Mars M, de Graaf C, de Groot CP, van Rossum CT, Kok FJ (2006). "Fasting leptin and appetite responses induced by a 4-day 65%-energy-restricted diet". International Journal of Obesity. 30 (1): 122–28. doi:10.1038/sj.ijo.0803070. PMID  16158086. S2CID  6769226.
  40. ^ Williams KW, Scott MM, Elmquist JK (March 2009). "From observation to experimentation: leptin action in the mediobasal hypothalamus". Dopoledne. J. Clin. Nutr. 89 (3): 985S–90S. doi:10.3945/ajcn.2008.26788D. PMC  2667659. PMID  19176744.
  41. ^ Baicy K, London ED, Monterosso J, Wong ML, Delibasi T, Sharma A, Licinio J (November 2007). "Leptin replacement alters brain response to food cues in genetically leptin-deficient adults". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 (46): 18276–79. Bibcode:2007PNAS..10418276B. doi:10.1073/pnas.0706481104. PMC  2084333. PMID  17986612. Shrnutí ležel – WebMD.
  42. ^ Wang MY, Zhou YT, Newgard CB, Unger RH (August 1996). "A novel leptin receptor isoform in rat". FEBS Lett. 392 (2): 87–90. doi:10.1016/0014-5793(96)00790-9. PMID  8772180. S2CID  28037249.
  43. ^ Malendowicz W, Rucinski M, Macchi C, Spinazzi R, Ziolkowska A, Nussdorfer GG, Kwias Z (October 2006). "Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat". Int. J. Mol. Med. 18 (4): 615–18. doi:10.3892/ijmm.18.4.615. PMID  16964413.
  44. ^ "LepRb antibody (commercial site)". Archivovány od originál dne 14.07.2011. Citováno 2009-01-07.
  45. ^ Di Marzo V (2008). "The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes". Diabetologia. 51 (8): 1356–67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID  18563385. S2CID  21487407.
  46. ^ Taleb S, Herbin O, Ait-Oufella H, Verreth W, Gourdy P, Barateau V, Merval R, Esposito B, Clément K, Holvoet P, Tedgui A, Mallat Z (2007). "Defective leptin/leptin receptor signaling improves regulatory T cell immune response and protects mice from atherosclerosis". Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27 (12): 2691–98. doi:10.1161/ATVBAHA.107.149567. PMID  17690315. S2CID  17955869.
  47. ^ A b Frodermann, Vanessa; Rohde, David; Courties, Gabriel; Severe, Nicolas; Schloss, Maximilian J.; Amatullah, Hajera; McAlpine, Cameron S.; Cremer, Sebastian; Hoyer, Friedrich F.; Ji, Fei; van Koeverden, Ian D. (2019-11-07). "Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells". Přírodní medicína. 25 (11): 1761–1771. doi:10.1038/s41591-019-0633-x. ISSN  1078-8956. PMC  6858591. PMID  31700184.
  48. ^ Zhang W, Telemaque S, Augustyniak RA, Anderson P, Thomas GD, An J, Wang Z, Newgard CB, Victor RG (2010). "Adenovirus-mediated leptin expression normalises hypertension associated with diet-induced obesity". J Neuroendocrinol. 22 (3): 175–80. doi:10.1111/j.1365-2826.2010.01953.x. PMID  20059648. S2CID  25716300.
  49. ^ Knight WD, Seth R, Boron J, Overton JM (2009). "Short-term physiological hyperleptinemia decreases arterial blood pressure". Regul Pept. 154 (1–3): 60–68. doi:10.1016/j.regpep.2009.02.001. PMID  19323984. S2CID  3221720.
  50. ^ Ciriello J, Moreau JM (November 2012). "Systemic administration of leptin potentiates the response of neurons in the nucleus of the solitary tract to chemoreceptor activation in the rat". Journal of Neuroscience. 229: 88–99. doi:10.1016/j.neuroscience.2012.10.065. PMID  23159310. S2CID  22852202.
  51. ^ Torday JS, Rehan VK (October 2006). "Up-regulation of fetal rat lung parathyroid hormone-related protein gene regulatory network down-regulates the Sonic Hedgehog/Wnt/beta-catenin gene regulatory network". Pediatr. Res. 60 (4): 382–88. doi:10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03. PMID  16940239. S2CID  21101408.
  52. ^ Anifandis G, Koutselini E, Louridas K, Liakopoulos V, Leivaditis K, Mantzavinos T, Sioutopoulou D, Vamvakopoulos N (April 2005). "Estradiol and leptin as conditional prognostic IVF markers". Reprodukce. 129 (4): 531–34. doi:10.1530/rep.1.00567. PMID  15798029.
  53. ^ Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). "Vztah mezi střevními a tukovými hormony a rozmnožováním". Hučení. Reprod. Aktualizace. 20 (2): 153–74. doi:10.1093 / humupd / dmt033. PMID  24173881. S2CID  18645125.
  54. ^ Zhao J, Townsend KL, Schulz LC, Kunz TH, Li C, Widmaier EP (2004). "Leptin receptor expression increases in placenta, but not hypothalamus, during gestation in Mus musculus and Myotis lucifugus". Placenta. 25 (8–9): 712–22. doi:10.1016/j.placenta.2004.01.017. PMID  15450389.
  55. ^ Moynihan AT, Hehir MP, Glavey SV, Smith TJ, Morrison JJ (2006). "Inhibitory effect of leptin on human uterine contractility in vitro". Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 195 (2): 504–09. doi:10.1016/j.ajog.2006.01.106. PMID  16647683.
  56. ^ Aka N, Atalay S, Sayharman S, Kiliç D, Köse G, Küçüközkan T (2006). "Leptin and leptin receptor levels in pregnant women with hyperemesis gravidarum". The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology. 46 (4): 274–77. doi:10.1111/j.1479-828X.2006.00590.x. PMID  16866785. S2CID  72562308.
  57. ^ Cervero A, Domínguez F, Horcajadas JA, Quiñonero A, Pellicer A, Simón C (2006). "The role of the leptin in reproduction". Aktuální názor v porodnictví a gynekologii. 18 (3): 297–303. doi:10.1097/01.gco.0000193004.35287.89. PMID  16735830. S2CID  7681765.
  58. ^ Iwaniec UT, Boghossian S, Lapke PD, Turner RT, Kalra SP (2007). "Central leptin gene therapy corrects skeletal abnormalities in leptin-deficient ob/ob mice". Peptidy. 28 (5): 1012–19. doi:10.1016/j.peptides.2007.02.001. PMC  1986832. PMID  17346852.
  59. ^ Casabiell X, Piñeiro V, Tomé MA, Peinó R, Diéguez C, Casanueva FF (1997). "Presence of leptin in colostrum and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the regulation of neonatal food intake". J. Clin. Endokrinol. Metab. 82 (12): 4270–73. doi:10.1210/jcem.82.12.4590. PMID  9398752.
  60. ^ Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M (2013). "Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins". Horm Behav. 64 (2): 187–94. doi:10.1016/j.yhbeh.2013.01.014. PMID  23998663. S2CID  27078496.
  61. ^ Matkovic V, Ilich JZ, Skugor M, Badenhop NE, Goel P, Clairmont A, Klisovic D, Nahhas RW, Landoll JD (October 1997). "Leptin is inversely related to age at menarche in human females". J. Clin. Endokrinol. Metab. 82 (10): 3239–45. doi:10.1210/jc.82.10.3239. PMID  9329346.
  62. ^ Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, Shen J, Vinson C, Rueger JM, Karsenty G (January 2000). "Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass". Buňka. 100 (2): 197–207. doi:10.1016/S0092-8674(00)81558-5. PMID  10660043. S2CID  17873790.
  63. ^ A b Hamrick MW, Ferrari SL (July 2008). "Leptin and the sympathetic connection of fat to bone". Osteoporos Int. 19 (7): 905–12. doi:10.1007/s00198-007-0487-9. PMID  17924050. S2CID  8825233.
  64. ^ A b Allison SJ, Herzog H (2006). "NPY and bone". EXS. Experientia Supplementum. 95 (95): 171–82. doi:10.1007/3-7643-7417-9_13. ISBN  3-7643-7155-2. PMID  16383006.
  65. ^ Gordeladze JO, Reseland JE (March 2003). "A unified model for the action of leptin on bone turnover". J. Cell. Biochem. 88 (4): 706–12. doi:10.1002/jcb.10385. PMID  12577304. S2CID  35669344.
  66. ^ Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R, Liu X, Zhao L, Parker KL, Armstrong D, Ducy P, Karsenty G (November 2002). "Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system". Buňka. 111 (3): 305–17. doi:10.1016/S0092-8674(02)01049-8. PMID  12419242. S2CID  11171580.
  67. ^ Martin A, David V, Malaval L, Lafage-Proust MH, Vico L, Thomas T (2007). "Opposite effects of leptin on bone metabolism: a dose-dependent balance related to energy intake and insulin-like growth factor-I pathway". Endokrinologie. 148 (7): 3419–25. doi:10.1210/en.2006-1541. PMID  17431002.
  68. ^ Rőszer T, Józsa T, Kiss-Tóth ED, De Clerck N, Balogh L (April 2014). "Leptin receptor deficient diabetic (db/db) mice are compromised in postnatal bone regeneration". Cell and Tissue Research. 356 (1): 195–206. doi:10.1007/s00441-013-1768-6. PMID  24343796. S2CID  2422805.
  69. ^ Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI (August 1998). "Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression". Příroda. 394 (6696): 897–901. Bibcode:1998Natur.394..897L. doi:10.1038/29795. PMID  9732873. S2CID  4431600.
  70. ^ A b Fantuzzi G, Faggioni R (October 2000). "Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis". J. Leukoc. Biol. 68 (4): 437–46. PMID  11037963.
  71. ^ Caldefie-Chezet F, Poulin A, Tridon A, Sion B, Vasson MP (March 2001). "Leptin: a potential regulator of polymorphonuclear neutrophil bactericidal action?". J. Leukoc. Biol. 69 (3): 414–18. PMID  11261788.
  72. ^ Madej T, Boguski MS, Bryant SH (October 1995). "Threading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine". FEBS Lett. 373 (1): 13–18. CiteSeerX  10.1.1.467.3817. doi:10.1016/0014-5793(95)00977-H. PMID  7589424. S2CID  25961554.
  73. ^ Heiman ML, Ahima RS, Craft LS, Schoner B, Stephens TW, Flier JS (September 1997). "Leptin inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in response to stress". Endokrinologie. 138 (9): 3859–63. doi:10.1210/en.138.9.3859. PMID  9275075.
  74. ^ Mabuchi T, Yatsuya H, Tamakoshi K, Otsuka R, Nagasawa N, Zhang H, Murata C, Wada K, Ishikawa M, Hori Y, Kondo T, Hashimoto S, Toyoshima H (2005). "Association between serum leptin concentration and white blood cell count in middle-aged Japanese men and women". Diabetes Metab. Res. Rev. 21 (5): 441–47. doi:10.1002/dmrr.540. PMID  15724240. S2CID  10320501.
  75. ^ Hamilton BS, Paglia D, Kwan AY, Deitel M (September 1995). "Increased obese mRNA expression in omental fat cells from massively obese humans". Nat. Med. 1 (9): 953–56. doi:10.1038/nm0995-953. PMID  7585224. S2CID  24211050.
  76. ^ Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP (January 2009). "IL-1 family in breast cancer: potential interplay with leptin and other adipocytokines". FEBS Lett. 583 (2): 259–65. doi:10.1016/j.febslet.2008.12.030. PMID  19111549. S2CID  30801028.
  77. ^ Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT, Englaro P, Heinze E, Rascher W, Teller W, Tornqvist H, Hauner H (October 1996). "Insulin and cortisol promote leptin production in cultured human fat cells". Cukrovka. 45 (10): 1435–38. doi:10.2337/diabetes.45.10.1435. PMID  8826983.
  78. ^ LaPensee CR, Hugo ER, Ben-Jonathan N (November 2008). "Insulin stimulates interleukin-6 expression and release in LS14 human adipocytes through multiple signaling pathways". Endokrinologie. 149 (11): 5415–22. doi:10.1210/en.2008-0549. PMC  2584585. PMID  18617614.
  79. ^ Worm D, Vinten J, Vaag A, Henriksen JE, Beck-Nielsen H (September 2000). "The nicotinic acid analogue acipimox increases plasma leptin and decreases free fatty acids in type 2 diabetic patients". Eur. J. Endocrinol. 143 (3): 389–95. doi:10.1530/eje.0.1430389. PMID  11022182.
  80. ^ A b Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV (November 1996). "Leptin: the tale of an obesity gene". Cukrovka. 45 (11): 1455–62. doi:10.2337/diab.45.11.1455. PMID  8866547. S2CID  5142768.
  81. ^ Green ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, Chua SC, Leibel RL, Weissenbach J, Friedman JM (August 1995). "The human obese (OB) gene: RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7". Genome Res. 5 (1): 5–12. doi:10.1101/gr.5.1.5. PMID  8717050.
  82. ^ Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O'Rahilly S (1997). "Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans". Příroda. 387 (6636): 903–08. Bibcode:1997Natur.387..903M. doi:10.1038/43185. PMID  9202122. S2CID  205032762.
  83. ^ A b C d E Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, Vatter P, Gierschik P, Moepps B, Fischer-Posovszky P (Jan 2015). "Biologically Inactive Leptin and Early-Onset Extreme Obesity". N. Engl. J. Med. 372 (1): 48–54. doi:10.1056/NEJMoa1406653. PMID  25551525.
  84. ^ Farooqi, I. Sadaf; Keogh, Julia M.; Kamath, Sri; Jones, Sarah; Gibson, William T.; Trussell, Rebecca; Jebb, Susan A.; Lip, Gregory Y. H.; O'Rahilly, Stephen (November 1, 2001). "Partial leptin deficiency and human adiposity". Příroda. 414 (6859): 34–35. Bibcode:2001Natur.414...34F. doi:10.1038/35102112. ISSN  0028-0836. PMID  11689931. S2CID  4344492.
  85. ^ A b Paracchini V, Pedotti P, Taioli E (2005). "Genetics of leptin and obesity: a HuGE review". Dopoledne. J. Epidemiol. 162 (2): 101–14. doi:10.1093/aje/kwi174. PMID  15972940.
  86. ^ Wang TN, Huang MC, Chang WT, Ko AM, Tsai EM, Liu CS, Lee CH, Ko YC (February 2006). "G-2548A polymorphism of the leptin gene is correlated with extreme obesity in Taiwanese aborigines". Obesity (Silver Spring). 14 (2): 183–87. doi:10.1038/oby.2006.23. PMID  16571841. S2CID  24231672.
  87. ^ A b Zhang L, Lu M, Yuan L, Lai W, Wang Y (2014). "[Association of leptin gene-2548 G/A polymorphism with obesity: a meta-analysis]". Wei Sheng Yan Jiu (v čínštině). 43 (1): 128–32. PMID  24564125.
  88. ^ Templeman LA, Reynolds GP, Arranz B, San L (April 2005). "Polymorphisms of the 5-HT2C receptor and leptin genes are associated with antipsychotic drug-induced weight gain in Caucasian subjects with a first-episode psychosis". Farmakogenetická genomika. 15 (4): 195–200. doi:10.1097/01213011-200504000-00002. PMID  15864111. S2CID  10584758.
  89. ^ Kang SG, Lee HJ, Park YM, Choi JE, Han C, Kim YK, Kim SH, Lee MS, Joe SH, Jung IK, Kim L (2008). "Possible association between the -2548A/G polymorphism of the leptin gene and olanzapine-induced weight gain". Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie. 32 (1): 160–63. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.08.002. PMID  17804136. S2CID  53181942.
  90. ^ Wu R, Zhao J, Shao P, Ou J, Chang M (2011). "Genetic predictors of antipsychotic-induced weight gain: a case-matched multi-gene study". Zhong Nan da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 36 (8): 720–73. doi:10.3969/j.issn.1672-7347.2011.08.003. PMID  21937795.
  91. ^ Ribeiro R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, Lobo F, Lopes C, Medeiros R (2004). "Overexpressing leptin genetic polymorphism (−2548 G/A) is associated with susceptibility to prostate cancer and risk of advanced disease". Prostata. 59 (3): 268–74. doi:10.1002/pros.20004. PMID  15042602. S2CID  22787605.
  92. ^ Vaskú JA, Vaskú A, Dostálová Z, Bienert P (2006). "Association of leptin genetic polymorphism -2548 G/A with gestational diabetes mellitus". Genes Nutr. 1 (2): 117–23. doi:10.1007/BF02829953. PMC  3454683. PMID  18850205.
  93. ^ Ye XL, Lu CF (Oct 2013). "Association of polymorphisms in the leptin and leptin receptor genes with inflammatory mediators in patients with osteoporosis". Endocrine. 44 (2): 481–88. doi:10.1007/s12020-013-9899-9. PMID  23460508. S2CID  19769251.
  94. ^ Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau JP, Bortoluzzi MN, Moizo L, Lehy T, Guerre-Millo M, Le Marchand-Brustel Y, Lewin MJ (August 1998). "The stomach is a source of leptin". Příroda. 394 (6695): 790–93. Bibcode:1998Natur.394..790B. doi:10.1038/29547. PMID  9723619. S2CID  4367948.
  95. ^ Sinha MK, Opentanova I, Ohannesian JP, Kolaczynski JW, Heiman ML, Hale J, Becker GW, Bowsher RR, Stephens TW, Caro JF (September 1996). "Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting". J. Clin. Investovat. 98 (6): 1277–82. doi:10.1172/JCI118913. PMC  507552. PMID  8823291.
  96. ^ Lönnqvist F, Arner P, Nordfors L, Schalling M (1995). "Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects". Nat. Med. 1 (9): 950–53. doi:10.1038/nm0995-950. PMID  7585223. S2CID  2661056.
  97. ^ Madej T (1998). "Considerations in the use of lipid-based drug products". J Intraven Nurs. 21 (6): 326. PMID  10392096.
  98. ^ Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Magosin S, Marco C, Caro JF (March 1996). "Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects". J. Clin. Investovat. 97 (5): 1344–47. doi:10.1172/JCI118551. PMC  507189. PMID  8636448.
  99. ^ Schoeller DA, Cella LK, Sinha MK, Caro JF (October 1997). "Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing". J. Clin. Investovat. 100 (7): 1882–87. doi:10.1172/JCI119717. PMC  508375. PMID  9312190.
  100. ^ Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, Flier JS (July 1996). "Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting". Příroda. 382 (6588): 250–52. Bibcode:1996Natur.382..250A. doi:10.1038/382250a0. PMID  8717038. S2CID  4331304.
  101. ^ Friedman JM (March 2009). "Leptin at 14 y of age: an ongoing story". Dopoledne. J. Clin. Nutr. 89 (3): 973S–79S. doi:10.3945/ajcn.2008.26788B. PMC  2667654. PMID  19190071.
  102. ^ Chan JL, Heist K, DePaoli AM, Veldhuis JD, Mantzoros CS (May 2003). "The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men". J. Clin. Investovat. 111 (9): 1409–21. doi:10.1172/JCI17490. PMC  154448. PMID  12727933.
  103. ^ Kolaczynski JW, Considine RV, Ohannesian J, Marco C, Opentanova I, Nyce MR, Myint M, Caro JF (November 1996). "Responses of leptin to short-term fasting and refeeding in humans: a link with ketogenesis but not ketones themselves". Cukrovka. 45 (11): 1511–15. doi:10.2337/diab.45.11.1511. PMID  8866554. S2CID  27173749.
  104. ^ Kolaczynski JW, Ohannesian JP, Considine RV, Marco CC, Caro JF (November 1996). "Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans". J. Clin. Endokrinol. Metab. 81 (11): 4162–65. doi:10.1210/JCEM.81.11.8923877. PMID  8923877.
  105. ^ Copinschi G, Leproult R, Spiegel K (2014). "The Important Role of Sleep in Metabolism". Jak metabolismus kontroluje střevo a mozek. Hranice výzkumu hormonů. 42. pp. 59–72. doi:10.1159/000358858. ISBN  978-3-318-02638-2. PMID  24732925.
  106. ^ Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E (June 2007). "The metabolic consequences of sleep deprivation". Sleep Med Rev. 11 (3): 163–78. doi:10.1016/j.smrv.2007.01.002. PMC  1991337. PMID  17442599.
  107. ^ Otsuka R, Yatsuya H, Tamakoshi K, Matsushita K, Wada K, Toyoshima H (October 2006). "psychological stress and serum leptin concentrations in Japanese men". Obesity (Silver Spring). 14 (10): 1832–38. doi:10.1038/oby.2006.211. PMID  17062814. S2CID  6208047.
  108. ^ de Salles BF, Simão R, Fleck SJ, Dias I, Kraemer-Aguiar LG, Bouskela E (July 2010). "Effects of resistance training on cytokines". Int J Sports Med. 31 (7): 441–50. doi:10.1055/s-0030-1251994. PMID  20432196.
  109. ^ Hickey MS, Considine RV, Israel RG, Mahar TL, McCammon MR, Tyndall GL, Houmard JA, Caro JF (November 1996). "Leptin is related to body fat content in male distance runners". Dopoledne. J. Physiol. 271 (5 Pt 1): E938–40. doi:10.1152/ajpendo.1996.271.5.E938. PMID  8944684.
  110. ^ Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, Tyndall GL, Midgette JB, Gavigan KE, Weidner ML, McCammon MR, Israel RG, Caro JF (April 1997). "Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans". Dopoledne. J. Physiol. 272 (4 Pt 1): E562–66. doi:10.1152/ajpendo.1997.272.4.E562. PMID  9142875.
  111. ^ Ahima RS, Flier JS (2000). "Leptin". Annu. Rev. Physiol. 62 (1): 413–37. doi:10.1146/annurev.physiol.62.1.413. PMID  10845097.
  112. ^ Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Henry R, Mudaliar SR, Olefsky J, Caro JF (May 1996). "Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro". Cukrovka. 45 (5): 699–701. doi:10.2337/diabetes.45.5.699. PMID  8621027.
  113. ^ Considine RV, Nyce MR, Kolaczynski JW, Zhang PL, Ohannesian JP, Moore JH, Fox JW, Caro JF (May 1997). "Dexamethasone stimulates leptin release from human adipocytes: unexpected inhibition by insulin". J. Cell. Biochem. 65 (2): 254–58. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(199705)65:2<254::AID-JCB10>3.0.CO;2-I. PMID  9136082.
  114. ^ Zirlik S, Hauck T, Fuchs FS, Neurath MF, Konturek PC, Harsch IA (February 2011). "Leptin, Obestatin and Apelin levels in patients with obstructive sleep apnoea syndrome". Med. Sci. Monit. 17 (3): CR159–64. doi:10.12659/MSM.881450. PMC  3524733. PMID  21358603.
  115. ^ Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, Kuehnlein PP, Fuchs FS, Pour Schahin S, Wiest GH, Hahn EG, Lohmann T, Ficker JH (August 2003). "Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment". Eur. Respir. J. 22 (2): 251–57. doi:10.1183/09031936.03.00010103. PMID  12952256. S2CID  7924198.
  116. ^ A b Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, Rohner-Jeanrenaud F (2013). "Improved leptin sensitivity as a potential candidate responsible for the spontaneous food restriction of the Lou/C rat". PLOS ONE. 8 (9): e73452. Bibcode:2013PLoSO...873452V. doi:10.1371/journal.pone.0073452. PMC  3765307. PMID  24039946.
  117. ^ A b Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, Lynn RB, Zhang PL, Sinha MK, Considine RV (20 July 1996). "Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance". Lanceta. 348 (9021): 159–61. doi:10.1016/S0140-6736(96)03173-X. PMID  8684156. S2CID  22084041.
  118. ^ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (1996). "The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations". Cukrovka. 45 (7): 992–94. doi:10.2337/diabetes.45.7.992. PMID  8666155.
  119. ^ Considine RV, Caro JF (November 1997). "Leptin and the regulation of body weight". Int. J. Biochem. Cell Biol. 29 (11): 1255–72. doi:10.1016/S1357-2725(97)00050-2. PMID  9451823.
  120. ^ A b Oswal A, Yeo G (February 2010). "Leptin and the control of body weight: a review of its diverse central targets, signaling mechanisms, and role in the pathogenesis of obesity". Obesity (Silver Spring). 18 (2): 221–29. doi:10.1038/oby.2009.228. PMID  19644451. S2CID  9158376.
  121. ^ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, Anderson CM, Parkes DG, Baron AD (May 2008). "Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (20): 7257–62. Bibcode:2008PNAS..105.7257R. doi:10.1073/pnas.0706473105. PMC  2438237. PMID  18458326.
  122. ^ Banks WA, Farr SA, Morley JE (June 2006). "The effects of high fat diets on the blood-brain barrier transport of leptin: failure or adaptation?". Physiol. Chovat se. 88 (3): 244–48. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.037. PMID  16781741. S2CID  37806313.
  123. ^ Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). "Mechanisms of leptin action and leptin resistance". Annu. Rev. Physiol. 70 (1): 537–56. doi:10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707. PMID  17937601. S2CID  7572231.
  124. ^ Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L (December 2001). "Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance". Cukrovka. 50 (12): 2786–91. doi:10.2337/diabetes.50.12.2786. PMID  11723062.
  125. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, Glavas MM, Grayson BE, Perello M, Nillni EA, Grove KL, Cowley MA (March 2007). "Diet-induced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons". Cell Metab. 5 (3): 181–94. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.004. PMID  17339026.
  126. ^ Obici S, Rossetti L (December 2003). "Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance". Endokrinologie. 144 (12): 5172–78. doi:10.1210/en.2003-0999. PMID  12970158.
  127. ^ Harriet Hall (2 June 2015). "The Rosedale Diet: Here We Go Again". Vědecká medicína.
  128. ^ Yusuf E, Nelissen RG, Ioan-Facsinay A, Stojanovic-Susulic V, DeGroot J, van Osch G, Middeldorp S, Huizinga TW, Kloppenburg M (2010). "Association between weight or body mass index and hand osteoarthritis: a systematic review". Annals of the Revmatic Diseases. 69 (4): 761–65. doi:10.1136/ard.2008.106930. hdl:1765/17588. PMID  19487215. S2CID  43044428.
  129. ^ Sowers MR, Karvonen-Gutierrez CA (2010). "The evolving role of obesity in knee osteoarthritis". Aktuální názor na revmatologii. 22 (5): 533–37. doi:10.1097/BOR.0b013e32833b4682. PMC  3291123. PMID  20485173.
  130. ^ Aspden RM, Scheven BA, Hutchison JD (2001). "Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism". Lanceta. 357 (9262): 1118–20. doi:10.1016 / S0140-6736 (00) 04264-1. PMID  11297982. S2CID  21487529.
  131. ^ Pottie P, Presle N, Terlain B, Netter P, Mainard D, Berenbaum F (2006). „Obezita a osteoartróza: složitější, než se předpokládalo!“. Annals of the Revmatic Diseases. 65 (11): 1403–05. doi:10.1136 / ard.2006.061994. PMC  1798356. PMID  17038451.
  132. ^ Griffin TM, Guilak F (2008). „Proč je obezita spojena s osteoartrózou? Poznatky z myších modelů obezity“. Biorheologie. 45 (3–4): 387–98. doi:10.3233 / BIR-2008-0485. PMC  2748656. PMID  18836239.
  133. ^ Masuko K, Murata M, Suematsu N, Okamoto K, Yudoh K, Nakamura H, Kato T (2009). „Metabolický aspekt osteoartrózy: lipidy jako možný přispěvatel do patogeneze degradace chrupavky“. Klinická a experimentální revmatologie. 27 (2): 347–53. PMID  19473582.
  134. ^ Hu PF, Bao JP, Wu LD (2011). „Vznikající role adipokinů v osteoartróze: narativní přehled“. Zprávy o molekulární biologii. 38 (2): 873–78. doi:10.1007 / s11033-010-0179-r. PMID  20480243. S2CID  1801387.
  135. ^ Coppari R, Bjørbæk C (2012). „Leptin se vrátil: jeho mechanismus účinku a potenciál pro léčbu cukrovky“. Recenze přírody. Objev drog. 11 (9): 692–708. doi:10.1038 / nrd3757. PMC  4019022. PMID  22935803.
  136. ^ Gualillo O (2007). "Další důkazy o zapojení leptinu do homeostáz chrupavky". Osteoartróza a chrupavka. 15 (8): 857–60. doi:10.1016 / j.joca.2007.04.015. PMID  17560812.
  137. ^ Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (2011). „Adipokiny při zánětu a metabolických onemocněních“. Recenze přírody. Imunologie. 11 (2): 85–97. doi:10.1038 / nri2921. PMC  3518031. PMID  21252989.
  138. ^ Scotece M, Conde J, Vuolteenaho K, Koskinen A, López V, Gómez-Reino J, Lago F, Moilanen E, Gualillo O (2014). "Adipokiny jako lékové cíle při onemocnění kloubů a kostí". Objev drog dnes. 19 (3): 241–58. doi:10.1016 / j.drudis.2013.07.012. PMID  23906693.
  139. ^ A b Dumond H, Presle N, Terlain B, Mainard D, Loeuille D, Netter P, Pottie P (2003). "Důkazy o klíčové roli leptinu při osteoartróze". Artritida a revmatismus. 48 (11): 3118–29. doi:10.1002 / čl. 11303. PMID  14613274.
  140. ^ A b Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, Stefanou N, Papatheodorou L, Ioannou M, Tsezou A (2007). „Diferenciální exprese leptinu a mRNA izoformy leptinového receptoru (Ob-Rb) mezi pokročilou a minimálně ovlivněnou osteoartritickou chrupavkou; účinek na metabolismus chrupavky“. Osteoartróza a chrupavka. 15 (8): 872–83. doi:10.1016 / j.joca.2007.01.018. PMID  17350295.
  141. ^ Vuolteenaho K, Koskinen A, Moilanen T, Moilanen E (2012). „U obézních pacientů s osteoartrózou se zvyšují hladiny leptinu a snižují se jeho negativní regulátory, SOCS-3 a sOb-R: souvislost mezi obezitou a osteoartrózou.“ Annals of the Revmatic Diseases. 71 (11): 1912–13. doi:10.1136 / annrheumdis-2011-201242. PMID  22689314. S2CID  37657650.
  142. ^ Gandhi R, Takahashi M, Syed K, Davey JR, Mahomed NN (2010). "Vztah mezi tělesným habitusem a hladinami společného leptinu v populaci osteoartrózy kolene". Journal of Orthopedic Research. 28 (3): 329–33. doi:10.1002 / jor.21000. PMID  19780190. S2CID  30527738.
  143. ^ Presle N, Pottie P, Dumond H, Guillaume C, Lapicque F, Pallu S, Mainard D, Netter P, Terlain B (2006). „Diferenciální distribuce adipokinů mezi sérem a synoviální tekutinou u pacientů s osteoartritidou. Příspěvek kloubních tkání k jejich artikulární produkci“. Osteoartróza a chrupavka. 14 (7): 690–95. doi:10.1016 / j.joca.2006.01.009. PMID  16527497.
  144. ^ Morroni M, De Matteis R, Palumbo C, Ferretti M, Villa I, Rubinacci A, Cinti S, Marotti G (2004). "In vivo exprese leptinu v chrupavkových a kostních buňkách rostoucích krys a dospělých lidí". Anatomy Journal. 205 (4): 291–96. doi:10.1111 / j.0021-8782.2004.00333.x. PMC  1571344. PMID  15447688.
  145. ^ Järvinen K, Vuolteenaho K, Nieminen R, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E (2008). „Selektivní inhibitor iNOS 1400W zvyšuje antikatabolický IL-10 a snižuje destruktivní MMP-10 v OA chrupavce. Přehled účinků 1400W na zánětlivé mediátory produkované OA chrupavkou, jak bylo zjištěno pomocí pole proteinových protilátek“. Klinická a experimentální revmatologie. 26 (2): 275–82. PMID  18565249.
  146. ^ A b Distel E, Cadoudal T, Durant S, Poignard A, Chevalier X, Benelli C (2009). „Infrapatelární tuková podložka u osteoartrózy kolene: důležitý zdroj interleukinu-6 a jeho rozpustného receptoru“. Artritida a revmatismus. 60 (11): 3374–77. doi:10,1002 / článek 24881. PMID  19877065.
  147. ^ Clockaerts S, Bastiaansen-Jenniskens YM, Runhaar J, Van Osch GJ, Van Offel JF, Verhaar JA, De Clerck LS, Somville J (2010). „Infrapatelární tuková podložka by měla být považována za aktivní osteoartritickou kloubní tkáň: přehled příběhu“. Osteoartróza a chrupavka. 18 (7): 876–82. doi:10.1016 / j.joca.2010.03.014. PMID  20417297.
  148. ^ Klein-Wieringa IR, Kloppenburg M, Bastiaansen-Jenniskens YM, Yusuf E, Kwekkeboom JC, El-Bannoudi H, Nelissen RG, Zuurmond A, Stojanovic-Susulic V, Van Osch GJ, Toes RE, Ioan-Facsinay A (2011). „Infrapatelární tuková podložka u pacientů s osteoartrózou má zánětlivý fenotyp“. Annals of the Revmatic Diseases. 70 (5): 851–57. doi:10.1136 / ard.2010.140046. PMID  21242232. S2CID  23009219.
  149. ^ Hui W, Litherland GJ, Elias MS, Kitson GI, Cawston TE, Rowan AD, Young DA (2012). „Leptin produkovaný kloubní bílou tukovou tkání indukuje degradaci chrupavky upregulací a aktivací matrixových metaloproteináz“. Annals of the Revmatic Diseases. 71 (3): 455–62. doi:10.1136 / annrheumdis-2011-200372. PMID  22072016. S2CID  29600605.
  150. ^ Sinha G (2014). „Terapie leptinem získává souhlas FDA“. Nat. Biotechnol. 32 (4): 300–02. doi:10.1038 / nbt0414-300b. PMID  24714458. S2CID  205267285.
  151. ^ Chou K, Perry CM (2013). "Metreleptin: první globální schválení". Drogy. 73 (9): 989–97. doi:10.1007 / s40265-013-0074-7. PMID  23740412. S2CID  7740045.
  152. ^ „FDA schvaluje Myalept k léčbě vzácných metabolických onemocnění“. FDA. 25. února 2014. Citováno 30. dubna 2014.
  153. ^ "Myalepta | Evropská agentura pro léčivé přípravky". www.ema.europa.eu. 2018-09-17. Citováno 2019-01-09.
  154. ^ "NHS Anglie» Metreleptin pro vrozený nedostatek leptinu (všechny věkové kategorie) ". www.england.nhs.uk. Citováno 2019-01-18.
  155. ^ „Rockefellerova univerzita» Sté výročí nemocnice “. centennial.rucares.org. Citováno 2018-10-11.
  156. ^ Dickie MM, Lane PW (1957). „Plus dopis Royovi Robinsonovi 7. 7. 70“. Myší novinky Lett. (17): 52.
  157. ^ Bahary N, Siegel DA, Walsh J, Zhang Y, Leopold L, Leibel R, Proenca R, Friedman JM (září 1993). "Mikrodisekce proximálního myšího chromozomu 6: identifikace RFLP těsně spojená s OB mutací". Mamm. Genom. 4 (9): 511–15. doi:10.1007 / BF00364786. PMID  7906968. S2CID  2130385.
  158. ^ Friedman JM, Leibel RL, Siegel DS, Walsh J, Bahary N (prosinec 1991). Msgstr "Molekulární mapování myší ob mutace". Genomika. 11 (4): 1054–62. doi:10.1016 / 0888-7543 (91) 90032-A. PMID  1686014.
  159. ^ A b Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (prosinec 1994). "Poziční klonování myšího obézního genu a jeho lidského homologu". Příroda. 372 (6505): 425–32. Bibcode:1994Natur.372..425Z. doi:10.1038 / 372425a0. PMID  7984236. S2CID  4359725.
  160. ^ Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (leden 1990). „Genetická variace a výživa v obezitě: přístupy k molekulární genetice obezity1“. Genetické variace a výživa v obezitě: přístupy k molekulární genetice obezity. Světová výživa Nutr. Světový přehled výživy a dietetiky. 63. str. 90–101. doi:10.1159/000418501. ISBN  978-3-8055-5126-7. PMID  1973864.
  161. ^ Bahary N, Leibel RL, Joseph L, Friedman JM (listopad 1990). "Molekulární mapování mutace myši db". Proc Natl Acad Sci USA. 87 (21): 8642–46. Bibcode:1990PNAS ... 87,8642B. doi:10.1073 / pnas.87.21.8642. PMC  55013. PMID  1978328.
  162. ^ Leibel RL, Bahary N, Friedman JM (leden 1993). "Strategie pro molekulárně genetickou analýzu obezity u lidí". Crit Rev Food Sci Nutr. 33 (4–5): 351–58. doi:10.1080/10408399309527632. PMID  8357496.
  163. ^ Neill USA (1. října 2010). „Skákání po leptinu: Cenu Alberta Laskera za základní lékařský výzkum za rok 2010 získali Douglas Coleman a Jeffrey M. Friedman“. Journal of Clinical Investigation. 120 (10): 3413–18. doi:10,1172 / JCI45094. PMC  2947251.
  164. ^ Conde J, Scotece M, Gómez R, López V, Gómez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O (2011). „Adipokiny: Biofaktory z bílé tukové tkáně. Složitý uzel mezi záněty, metabolizmem a imunitou“. Biofaktory. 37 (6): 413–20. doi:10,1002 / biof.185. PMID  22038756.
  165. ^ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, Richards GJ, Campfield LA, Clark FT, Deeds J, Muir C, Sanker S, Moriarty A, Moore KJ, Smutko JS, Mays GG, Wool EA , Monroe CA, Tepper RI (prosinec 1995). "Identifikace a expresní klonování leptinového receptoru, OB-R". Buňka. 83 (7): 1263–71. doi:10.1016/0092-8674(95)90151-5. PMID  8548812. S2CID  6534085.
  166. ^ Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ, Lakey ND, Culpepper J, Moore KJ, Breitbart RE, Duyk GM, Tepper RI, Morgenstern JP (únor 1996). „Důkaz, že gen pro diabetes kóduje leptinový receptor: identifikace mutace v genu pro leptinový receptor u db / db myší“. Buňka. 84 (3): 491–95. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81294-5. PMID  8608603. S2CID  13885070.
  167. ^ Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, Lee JI, Friedman JM (únor 1996). "Abnormální sestřih leptinového receptoru u diabetických myší". Příroda. 379 (6566): 632–65. Bibcode:1996 Natur.379..632L. doi:10.1038 / 379632a0. PMID  8628397. S2CID  4359340.
  168. ^ Chua SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Liu SM, Tartaglia L, Leibel RL (únor 1996). "Fenotypy myšího diabetu a potkaních tuků v důsledku mutací v OB (leptinovém) receptoru". Věda. 271 (5251): 994–96. Bibcode:1996Sci ... 271..994C. doi:10.1126 / science.271.5251.994. PMID  8584938. S2CID  33646952.
  169. ^ Bonner J (2005). „Jeffrey Friedman, objevitel leptinu, získává ocenění Gairdner, Passano Awards“. Newswire. Rockefellerova univerzita. Archivovány od originál dne 29. 8. 2013. Citováno 2013-08-08.
  170. ^ „Jeffrey Friedman dostává Cenu Shawa za objev leptinu“. News-Medical.net. 2009.
  171. ^ „The Lasker Foundation - 2010 Awards“. Laskerova nadace. 2010.
  172. ^ „Ocenění BBVA Foundation Frontiers of Knowledge“. Nadace BBVA. 2012. Archivovány od originál dne 06.10.2016. Citováno 2013-08-08.
  173. ^ „KFF - KFIP - Vítězové 2013 - Medicína“. Nadace krále Faisala. 2013.
  174. ^ Shell E (1. ledna 2002). "Na špičce". The Hungry Gene: The Inside Story of the Obesity Industry. Atlantický měsíční tisk. ISBN  978-1-4223-5243-4.[stránka potřebná ]
  175. ^ Shell E (2002). "Hlad". The Hungry Gene: The Inside Story of the Obesity Industry. Atlantický měsíční tisk. ISBN  978-1-4223-5243-4.[stránka potřebná ]
  176. ^ Pool R (2001). Tuk: boj proti epidemii obezity. New York: Oxford University Press. ISBN  978-0-19-511853-7.[stránka potřebná ]
  177. ^ Kolata GB (2007). Přehodnocení hubnutí: nová věda o hubnutí - a mýty a realita dietinu. New York: Farrar. ISBN  978-0-374-10398-9.[stránka potřebná ]
  178. ^ Castracane VD, Henson MC (2006). „Obézní (ob / ob) myš a objev leptinu“. V Castracane VD, Henson MC (eds.). Leptin. Endokrinní aktualizace. 25. s. 1–9. doi:10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN  978-0-387-31415-0.

externí odkazy