Lixisenatid - Lixisenatide

Lixisenatid
Klinické údaje
Obchodní názvyLyxumia (EU), Adlyxin (USA)
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa617005
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Podkožní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Informační karta ECHA100.210.612 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC215H347N61Ó65S
Molární hmotnost4858.56 g · mol−1
3D model (JSmol )

Lixisenatid (jméno výrobku Lyxumia v Evropské unii a Adlyxin v USA a vyráběn společností Sanofi ) je injekční jednou denně Agonista receptoru GLP-1 pro léčbu cukrovka typu 2.

Lékařské použití

Lixisenatid se používá jako doplněk stravy a cvičení k léčbě cukrovka typu 2.[1] V Evropské unii je jeho použití omezeno na doplňkové inzulínová terapie.[2][3] Od roku 2017 není jasné, zda ovlivňují riziko úmrtí člověka.[4]

Je poskytována v autoinjektor obsahující čtrnáct dávek a je injikován subkutánně.[1]

Lixisenatid by neměl být používán pro lidi, kteří mají problémy s vyprazdňováním žaludku.[1] Lixisenatid zpomaluje vyprazdňování žaludku, což může změnit, jak rychle začnou působit jiné léky užívané ústy.[1]

Lixisenatid u neurodegenerativních onemocnění

Výsledky výzkumné práce, kterou provedli McClean PL a kol. prokázali, že agonisté receptoru GLP-1 liraglutid a lixisenatid, které jsou na trhu jako léčba diabetu typu 2, se slibují jako potenciální léčba Alzheimerovy choroby AD. Lixisenatid byl stejně účinný při nižší dávce ve srovnání s liraglutidem v některých měřených parametrech po deseti týdnech denních intraperitoneálních injekcí s liraglutidem (2,5 nebo 25 nmol / kg) nebo lixisenatidem (1 nebo 10 nmol / kg) nebo fyziologickým roztokem APP / PS1 myši ve věku, kdy se již vytvořily amyloidové plaky. Při analýze synaptické plasticity v hipokampu byl LTP silně zvýšen u myší APP / PS1 kterýmkoli léčivem, přičemž větší účinnosti bylo dosaženo u lixisenatidu. Snížení počtu synapsí pozorované u myší APP / PS1 bylo zabráněno těmito dvěma léky. Zatížení amyloidními plaky a husté pozitivní plakové množství konžské červeně v kůře byly oběma léky sníženy při všech dávkách. Chronická zánětlivá odezva (mikrogliální aktivace) byla také snížena všemi léčbami[5]Cai HY a kol. ve studii bylo prokázáno, že lixisenatid může snížit amyloidové plaky, neurofibrilární spletence a neurozánět v hipokampech 12měsíčních samic myší APP / PS1 / tau; aktivace signální dráhy PKA-CREB a inhibice p38-MAPK mohou být důležitými mechanismy v neuroprotektivní funkci lixisenatidu. Takže lixisenatid může mít potenciál být vyvinut jako nová terapie AD[6]Liu Wet al našel zajímavé výsledky při srovnání exendinu-4 (10 nmol / kg), liraglutidu (25 nmol / kg) a lixisenatidu (10 nmol / kg), bylo zjištěno, že exendin-4 nevykazoval při zvolené dávce žádné ochranné účinky , zatímco liraglutid i lixisenatid vykazovaly účinky při prevenci motorického poškození indukovaného MPTP (Rotarod, lokomoce v otevřeném poli, test katalepsie), snížení hladin tyrosinhydroxylázy (TH) (syntéza dopaminu) v substantia nigra a bazálních gangliích, snížení pro-apoptotické signální molekuly BAX a zvýšení antiapoptotické signální molekuly B-buněčného lymfomu-2. Předchozí výsledky ukazují, že jak liraglutid, tak lixisenatid jsou lepší než exendin-4, a obě léčiva se slibují jako nová léčba Parkinsonovy choroby[7]Další studie provedená Kerry Hunterem a kol. profiloval agonisty receptoru GLP-1 liraglutid a lixisenatid. Byla hodnocena kinetika přechodu hematoencefalickou bariérou (BBB), aktivace GLP-1R měřením hladin cAMP a fyziologické účinky v mozku na proliferaci neuronálních kmenových buněk a neurogenezi. Obě léky dokázaly překonat BBB. Lixisenatid překročil BBB při všech testovaných dávkách (2,5, 25 nebo 250 nmol / kg ip.), Měřeno 30 minut po injekci a při 2,5-25 nmol / kg ip. 3 hodiny po injekci. Lixisenatid také zvyšoval neurogenezi v mozku. Liraglutid překročil BBB při 25 a 250 nmol / kg ip. ale žádné zvýšení nebylo detekovatelné při 2,5 nmol / kg ip. 30 minut po injekci a při 250 nmol / kg ip. 3 hodiny po injekci. Liraglutid a lixisenatid zvýšily hladiny cAMP v mozku, přičemž lixisenatid byl účinnější. Předchozí výsledky naznačují, že tyto nové inkretinové analogy procházejí BBB a vykazují fyziologickou aktivitu a neurogenezi v mozku, což z nich činí dobré kandidáty pro použití jako léčba neurodegenerativních onemocnění[8]

Nepříznivé účinky

V asi 0,1% případů lidé měli anafylaktický reakce na lixisenatid a asi v 0,2% případů droga způsobila pankreatitida.[1] Použití s ​​inzulinem nebo sulfonylmočovinou může způsobit hypoglykemii.[1] V některých případech měli lidé bez onemocnění ledvin akutní poranění ledvin a u některých lidí se stávajícím onemocněním ledvin se stav zhoršil.[1] Protože lixisenatid je peptid lidé mohou a mají na to vyvinout imunitní odpověď, která nakonec učiní drogu neúčinnou; lidé, u kterých se vytvořily protilátky proti lixisenatidu, mívají v místě vpichu větší zánět.[1]

Nejméně 5% lidí mělo po užití lixisenatidu nevolnost, zvracení, průjem, bolesti hlavy nebo závratě.[1]

Mechanismus účinku

Lixisenatid je členem třídy Agonista receptoru peptidu-1 podobný glukagonu léky, z nichž každá aktivuje GLP-1 receptor. GLP-1 je hormon, který pomáhá pankreatické beta buňky vylučovat inzulín v reakci na vysokou hladinu cukru v krvi. Protože funguje jako normální hormon, vylučuje se inzulín pouze při vysoké hladině cukru v krvi. Stejně jako GLP-1 také zpomaluje vyprazdňování žaludku.[2]

Chemie

Lixisenatixe je a peptid vyrobený ze 44 aminokyselin, s amide skupina na jeho C konci.[1]

byl popsán jako „des-38-prolin-exendin-4 (Heloderma suspectum) - (1–39) -peptidylpenta-L-lysyl-L-lysinamid ", což znamená, že je odvozen od prvních 39 aminokyselin v sekvence peptidu exendin-4, který byl izolován od Gila netvor jed, s vynecháním prolin na pozici 38 a přidání šesti lysin zbytky. Jeho úplná sekvence je:[9]

H–Jeho –Gly –Glu –Gly–Thr –Phe –Thr–Ser –Asp –Leu –Ser–Lys –Gln –Se setkal –Glu – Glu – Glu–Ala –Val –Arg –Leu – Phe–Ile –Glu–Trp –Leu – Lys–Asn –Gly – Gly–Pro –Ser – Ser – Gly – Ala – Pro – Pro – Ser – Lys – Lys – Lys – Lys – Lys – Lys – NH2

Dějiny

Byl vytvořen společností Denmark Pharma A / S z Dánska;[10] v roce 2003 ji Zéland licencoval Sanofi který rozvinutý droga.[11] Lixisenatid byl schválen Evropskou komisí 1. února 2013.[2] Společnost Sanofi předložila smlouvu o mlčenlivosti v USA, která byla přijata ke kontrole americkým úřadem FDA v únoru 2013[12] ale po diskusích s FDA o údajích o kardiovaskulární bezpečnosti obsažených v balíčku (počínaje rokem 2008 požadoval FDA silnější údaje o bezpečnosti CV pro nové antidiabetické léky, po kontroverzi ohledně rizik Avandia )[13] Společnost Sanofi se rozhodla stáhnout NDA a počkat na výsledky studie fáze III, která měla být dokončena v roce 2015.[14][15] Vzhledem k tomu, že lék byl prvním agonistou GLP-1, kterého bylo možné užívat jednou denně, projekce prodeje v roce 2013 činily do roku 2018 500 milionů EUR ročně.[15] Společnost Sanofi znovu předložila žádost, kterou FDA přijala v září 2015, a do té doby ztratila náskok v oblasti antidiabetik na Novo Nordisk.[16] Lixisenatide obdržel schválení FDA 28. července 2016.[17]

V roce 2010 společnosti Zeland a Sanofi prodloužily licenční smlouvu, aby společnosti Sanofi umožnily vyvinout společnost kombinovaná terapie lixisenatidu s inzulín glargin, který byl v té době nejprodávanějším lékem společnosti Sanofi, s tržbami v roce 2009 kolem 3 miliard EUR.[18] Společnost Sanofi plánovala v tomto roce zahájit zkušební fázi III.[18] Společnost Sanofi předložila NDA v prosinci 2015 pro kombinaci s názvem LixiLan a byl zvažován stejným poradním výborem FDA pro endokrinologické a metabolické léky, který zvažoval lixisenatid jako jedinou látku.[19][20] V květnu 2016 hlasováním 12-2 hlasovalo několik členů výboru, kteří vyjádřili výhrady k plánům společnosti Sanofi nabídnout dvě pera s různým poměrem inzulínu glargin a lixisenatid - jedno pro lidi, kteří nikdy dříve inzulin nepoužívali a jedno pro lidi, kteří ; Rovněž existovaly obavy ohledně toho, jak zvládnout dávkování při přechodu lidí z režimu jednoho léku na kombinovaný lék.[19][21][22] V srpnu 2016 FDA řekl společnosti Sanofi, že odkládá konečné rozhodnutí o tři měsíce, a požádal společnost Sanofi o další údaje o tom, jak lidé používají dodávací zařízení.[23]

Patentová ochrana lixisenatidu vyprší v roce 2020.[24]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j "Souprava adlyxin-lixisenatid, injekce, roztok" Adlyxin-lixisenatid ". DailyMed. 11. ledna 2019. Citováno 7. září 2020.
  2. ^ A b C „Injekční roztok Lyxumia 10 mikrogramů - souhrn údajů o přípravku (SPC)“. UK Electronic Medicines Compendium. 2. května 2016. Citováno 21. září 2016.
  3. ^ „Lyxumia EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 7. září 2020.
  4. ^ Liu J, Li L, Deng K, Xu C, Busse JW, Vandvik PO a kol. (Červen 2017). „Inkretinová léčba a úmrtnost u pacientů s diabetem 2. typu: systematický přehled a metaanalýza“. BMJ. 357: j2499. doi:10.1136 / bmj.j2499. PMC  5463186. PMID  28596247.
  5. ^ McClean PL, Hölscher C (listopad 2014). „Lixisenatid, lék vyvinutý k léčbě cukrovky typu 2, vykazuje neuroprotektivní účinky u myšího modelu Alzheimerovy choroby“. Neurofarmakologie. 86: 241–58. doi:10.1016 / j.neuropharm.2014.07.015. PMID  25107586. S2CID  24550291.
  6. ^ Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, Qi JS (leden 2018). „Lixisenatid redukuje amyloidové plaky, neurofibrilární spletence a neurozánět u myšího modelu Alzheimerovy choroby s APP / PS1 / tau.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 495 (1): 1034–1040. doi:10.1016 / j.bbrc.2017.11.114. PMID  29175324.
  7. ^ Liu W, Jalewa J, Sharma M, Li G, Li L, Hölscher C (září 2015). „Neuroprotektivní účinky lixisenatidu a liraglutidu v myším modelu 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu na Parkinsonovu chorobu“ (PDF). Neurovědy. 303: 42–50. doi:10.1016 / j.neuroscience.2015.06.054. PMID  26141845. S2CID  35297066.
  8. ^ Hunter K, Hölscher C (březen 2012). „Léky vyvinuté k léčbě cukrovky, liraglutidu a lixisenatidu, k překročení hematoencefalické bariéry a zvýšení neurogeneze“. BMC Neuroscience. 13 (1): 33. doi:10.1186/1471-2202-13-33. PMC  3352246. PMID  22443187.
  9. ^ „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Doporučené INN: seznam 61“ (PDF). WHO Informace o drogách. 23 (1): 66f. 2009.
  10. ^ Christensen M, Knop FK, Holst JJ, Vilsboll T (srpen 2009). „Lixisenatid, nový agonista receptoru GLP-1 pro léčbu diabetes mellitus 2. typu“. Léky. 12 (8): 503–13. PMID  19629885.
  11. ^ Terry M (5. listopadu 2015). „Pokus o posílení klesajícího příjmu cukrovky Sanofi inkousty se zabývají společností Hanmi Pharma v hodnotě 4 2 ​​miliardy“. Bioprostor.
  12. ^ „Sanofi Nová aplikace léků pro lixisenatid přijata k posouzení FDA“. Drugs.com/PR Newsire. 19. února 2013.
  13. ^ Hughes S (3. července 2008). „Poradní výbor FDA doporučuje studie kardiovaskulární bezpečnosti pro léky na cukrovku“. Medscape.
  14. ^ Nainggolan L (12. září 2013). „Sanofi stahuje americké NDA pro agonistu GLP-1 lixisenatid“. Medscape.
  15. ^ A b Humphreys A (1. prosince 2013). „Reaching Epic Proportions 2013“. PharmaLive.
  16. ^ Taylor P (30. září 2015). „Sanofiho lixisenatid je zpět pod kontrolou FDA“. PM živě.
  17. ^ „FDA schvaluje Adlyxin k léčbě cukrovky 2. typu“. FDA. 28. července 2016. Citováno 28. července 2016.
  18. ^ A b "Zéland rozšiřuje licenci Lixisenatide o S-A". PMLive. 8. června 2010.
  19. ^ A b Farooq R (24. května 2016). „Sanofi SA (ADR) a cukrovka: věci nefungují“. Novinky v oblasti podnikových financí. Archivovány od originál 23. září 2016.
  20. ^ „FDA Briefing Document Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting“ (PDF). FDA. 25. května 2016.
  21. ^ Nainggolan L (25. srpna 2016). „Sanofi GLP-1 / Insulin Combo LixiLan čelí 3měsíční prodlevě v USA“. Medscape.
  22. ^ „Souhrnný zápis ze schůze poradního výboru pro endokrinologické a metabolické léky“ (PDF). FDA. 25. května 2016.
  23. ^ Staton T (21. srpna 2016). „Se zpožděním FDA ztrácí Sanofi náskok v diabetické kombinované rivalitě s Novo“. FiercePharma.
  24. ^ Elkinson S, Keating GM (březen 2013). "Lixisenatide: první globální schválení". Drogy. 73 (4): 383–91. doi:10.1007 / s40265-013-0033-3. PMID  23558600. S2CID  23612106.

externí odkazy

  • "Lixisenatid". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.