Abaloparatid - Abaloparatide

Abaloparatid
Klinické údaje
Obchodní názvyTymlos
Ostatní jménaBA058, BIM-44058
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa617038
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Subkutánní injekce
ATC kód
  • Žádný
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC174H299N56Ó49
Molární hmotnost3959.649 g · mol−1
3D model (JSmol )

Abaloparatid (jméno značky Tymlos) je protein související s hormony příštítných tělísek (PTHrP) analogický lék používaný k léčbě osteoporóza. Jako související droga teriparatid a na rozdíl od bisfosfonáty, to je anabolický (tj. růst kostí) agent.[1]

V roce 2017 bylo schváleno k léčbě postmenopauzální osteoporózy ve Spojených státech.

Lékařské použití

Abaloparatid je indikován k léčbě postmenopauzálních žen s osteoporózou, u nichž je vysoké riziko zlomenin kostí.[2]

Vedlejší efekty

Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené více než 2% subjektů v klinických studiích patří hyperkalciurie, závratě, nevolnost, bolesti hlavy, palpitace, únava, bolesti v horní části břicha a vertigo.[3]

Předklinické studie odhalily, že systémové denní podávání abaloparatidu vede ke zvýšení výskytu osteosarkomu u hlodavců v závislosti na dávce a čase.[4] Není však známo, zda abaloparatid-SC způsobí u lidí osteosarkom. Užívání abaloparatidu se tedy nedoporučuje u jedinců se zvýšeným rizikem osteosarkomu. Jeho použití se navíc nedoporučuje po dobu delší než 2 roky během života pacienta.[3][5]

Farmakologie

Abaloparatid je syntetický analog PTHrP s 34 aminokyselinami. Má 41% homologii s parathormonem (PTH) (1–34) a 76% homologii s parathormonem souvisejícím s proteinem (PTHrP) (1–34).[6] Funguje jako anabolické činidlo pro kost, prostřednictvím selektivní aktivace receptor parathormonu 1 (PTH1R), a Receptor spojený s G proteinem (GPCR) exprimovaný v osteoblastech a osteocytech. Abaloparatid přednostně váže RG konformační stav PTH1R, což zase vyvolává přechodnou downstream cyklickou signalizační reakci AMP směrem k anaboličtější signální cestě.[7][8]

Dějiny

Předklinické studie

Abaloropatid byl známý jako BIM-44058, když byl poprvé objeven v Ipsenu, a jako BA058, zatímco byl vyvíjen. Anabolické účinky abaloparatidu na kosti byly prokázány ve dvou preklinických studiích prováděných na potkanech s ovariektomií. Obě studie prokázaly zvýšený objem a hustotu kortikálních a trabekulárních kostí a zlepšení trabekulární mikroarchitektury v vertebrálních a nevertebrálních kostech po krátkodobém[9] a dlouhodobé[10] denní subkutánní injekce abaloparatidu ve srovnání s kontrolami. Nedávné studie ukázaly na dávce závislé zvýšení kostní hmoty a síly při dlouhodobé léčbě abalorapatidem.[11] Bylo však také zjištěno, že prodloužená léčba abalorapatidem-SC vede ke zvýšenému výskytu osteosarkom.[4] Dosud neexistují žádné důkazy o zvýšeném riziku kostních nádorů v důsledku prodlouženého systémového podávání u lidí. Na základě předklinických údajů FDA nedoporučuje používat abaloparatid-SC po dobu delší než 2 roky nebo u pacientů s anamnézou Pagetovy choroby a / nebo jiných stavů, které zvyšují riziko vzniku osteosarkom.[3]

Klinické testy

Studie fáze II byly zahájeny v roce 2008. Byla provedena 24týdenní randomizovaná studie u postmenopauzálních žen s osteoporózou (n = 222), která hodnotila změny hustoty kostní hmoty (BMD) jako primární cílový parametr.[12] Významné zvýšení BMD při dávkách 40 a 80 μg bylo zjištěno v bederní páteři, stehenní kosti a kyčlích účastníků léčených abaloparatidem ve srovnání s placebem. Abaloparatid navíc vykazoval vynikající anabolické účinky na boky ve srovnání s teriparatid.[13]

Ve studii fáze III (2011–2014) srovnávací studie s abaloparatidem v oblasti vertebrálních koncových bodů (ACTIVE) byla v 18měsíční randomizované multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnocena dlouhodobá účinnost abaloparatidu ve srovnání s placebem a teriparatid u 2 463 postmenopauzálních žen (± 69 let).[14] U žen, které dostávaly injekce abaloparatidu denně, došlo ve srovnání s placebem k podstatnému snížení výskytu zlomenin. Navíc bylo u abaloparatidu ve srovnání s placebem pozorováno větší zvýšení BMD po 6, 12 a 18 měsících v páteři, kyčlích a femorálních kostech. teriparatid - léčené subjekty.[15]

Účastníci, kteří ve studii ACTIVE absolvovali 18 měsíců abaloparatidu nebo placeba, byli pozváni k účasti v rozšířené otevřené studii - studii ACTIVExtend (2012–2016).[16] Subjekty (n = 1139) dostaly další 2 roky v dávce 70 mg alendronát, Doplnění vitaminu D (400 až 800 IU) a vápníku (500–1000 mg) denně. Kombinovaná léčba abaloparatidem a alendronátem významně snížila výskyt vertebrálních a nevertebrálních zlomenin.[17]

Očekává se, že v prvním čtvrtletí roku 2018 bude zahájena klinická studie hodnotící účinnost abaloparatidu při změně hustoty kostní hmoty páteře (BMD) u mužů. Pokud bude úspěšná, chce Radius Health předložit sNDA k rozšíření používání abaloparatidu-SC na léčit muže s osteoporózou.[18]

Kromě injekční formy abaloparatidu, a transdermální náplast je také ve vývoji.[1]

Komercializace

Abaloparatide-SC vyrábí společnost Radius Health, Inc. (RDUS ), biomedicínská společnost se sídlem ve Walthamu v Massachusetts. Společnost uvedla, že tržby za abaloparatid činily ve třetím čtvrtletí roku 2017 3,5 milionu USD.[18] Společnost oznámila čistou ztrátu ve třetím čtvrtletí roku 2017 ve výši 57,8 milionu USD, neboli 1,31 USD na akcii, ve srovnání s 19,2 miliony USD ve stejném čtvrtletí roku 2016.[19] Čistá ztráta s největší pravděpodobností odráží značné náklady spojené s přípravou a uvedením abaloparatidu na americký trh v květnu 2017.

V červenci 2017 společnost Radius Health licencovala práva společnosti Teijin Limited na výrobu a komercializaci abaloparatidu-SC v Japonsku. Teijin vyvíjí abaloparatid-SC po dohodě s Ipsen Pharma S.A.S. a provádí klinickou studii fáze III u japonských pacientů s osteoporózou.[20]

Informace o předpisech

Společnost Radius Health podala žádost o registraci (MAA) v listopadu 2015,[21] který byl potvrzen v prosinci 2015 a stále podléhá regulačnímu posouzení Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA). Stejně jako v červenci 2017 vydal výbor CHMP druhý seznam nevyřešených otázek ke dni 180, který Radius s výborem CHMP řeší.[18]

V únoru 2016 byl NDA podán FDA, Radius NDA pro abaloparatid-SC byl přijat v květnu 2016.[22] Datum zákona o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) bylo původně uděleno 30. března 2016, ale poté bylo prodlouženo do 30. června 2017.[23] Jak již bylo uvedeno, injekce abaloparatidu byla schválena pro použití při postmenopauzální osteoporóze 28. dubna 2017.[5]

Duševní vlastnictví

Radius Health v současné době vlastní tři patenty na abaloparatide-SC s daty vypršení platnosti od 2027-2028.[24] Patenty se týkají složení léčiva (US 8148333) a způsobů podávání léků (US 7803770 B2 a US 8748382-B2).

Teijin bylo uděleno použití duševního vlastnictví Radius Health v červenci 2017, k vývoji, výrobě a komercializaci abaloparatide-sc v Japonsku.

Reference

  1. ^ A b Spreitzer H (18. ledna 2016). „Neue Wirkstoffe - Abaloparatid“. Österreichische Apothekerzeitung (v němčině) (2/2016): 12.
  2. ^ „Snapshot s drogami: Tymlos“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 09.02.2019. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  3. ^ A b C „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products“. www.accessdata.fda.gov. Citováno 2017-11-03.
  4. ^ A b Jolette J, Attalla B, Varela A, Long GG, Mellal N, Trimm S a kol. (Červen 2017). „Srovnání výskytu kostních nádorů u potkanů ​​chronicky exponovaných selektivnímu agonistovi receptoru PTH typu 1 abaloparatidu nebo PTH (1-34)“. Regulační toxikologie a farmakologie. 86: 356–365. doi:10.1016 / j.yrtph.2017.04.001. PMID  28389324.
  5. ^ A b „FDA schvaluje přípravek Radius Health TYMLOS (abaloparatid), prostředek pro tvorbu kostí pro léčbu postmenopauzálních žen s osteoporózou s vysokým rizikem zlomenin“ (Tisková zpráva). Radius Inc. 28. dubna 2017. Archivovány od originál dne 2017-11-04. Citováno 2017-11-03.
  6. ^ Tella SH, Kommalapati A, Correa R (květen 2017). „Profil abaloparatidu a jeho potenciál v léčbě postmenopauzální osteoporózy“. Cureus. 9 (5): e1300. doi:10,7759 / Cureus.1300. PMC  5493470. PMID  28680788.
  7. ^ Pioszak AA, Parker NR, Gardella TJ, Xu HE (říjen 2009). „Strukturální základ pro vazbu proteinu souvisejícího s parathormonem na receptor parathormonu a návrh konformně selektivních peptidů“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (41): 28382–91. doi:10.1074 / jbc.M109.022905. PMC  2788887. PMID  19674967.
  8. ^ Tay D, Cremers S, Bilezikian JP (únor 2018). „Optimální dávkování a dodávání parathormonu a jeho analogů pro osteoporózu a hypoparatyreózu - překlad farmakologie“. British Journal of Clinical Pharmacology. 84 (2): 252–267. doi:10.1111 / bcp.13455. PMC  5777439. PMID  29049872.
  9. ^ Bahar H, Gallacher K, Downall J, Nelson CA, Shomali M, Hattersley G (listopad 2016). „Šest týdnů denní léčby abaloparatidem zvýšilo minerální hustotu, mikroarchitekturu a sílu vertebrálních a femorálních kostí u Ovariectomized Osteopenic Rats“. Kalcifikovaná tkáňová mezinárodní. 99 (5): 489–499. doi:10.1007 / s00223-016-0171-1. PMC  5055567. PMID  27395059.
  10. ^ Varela A, Chouinard L, Lesage E, Smith SY, Hattersley G (leden 2017). „Jeden rok abaloparatidu, selektivního aktivátoru receptoru PTH1, zvýšené tvorby kostí a kostní hmoty u osteopenických ovariektomizovaných krys bez zvýšení kostní resorpce“. Journal of Bone and Mineral Research. 32 (1): 24–33. doi:10,1002 / jbmr.3003. PMID  27748532.
  11. ^ Varela A, Chouinard L, Lesage E, Guldberg R, Smith SY, Kostenuik PJ, Hattersley G (únor 2017). „Jeden rok abaloparatidu, selektivního peptidového aktivátoru receptoru PTH1, zvýšil kostní hmotu a sílu u potkanů ​​s ovariektomií“. Kost. 95: 143–150. doi:10.1016 / j.bone.2016.11.027. PMID  27894941.
  12. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00542425 pro „Studii zjišťování dávky fáze 2 k vyhodnocení účinků BA058 při léčbě postmenopauzálních žen s osteoporózou“ na ClinicalTrials.gov
  13. ^ Leder BZ, O'Dea LS, Zanchetta JR, Kumar P, Banks K, McKay K a kol. (Únor 2015). „Účinky abaloparatidu, analogu lidského peptidu souvisejícího s hormonem parathormonu, na kostní minerální hustotu u postmenopauzálních žen s osteoporózou“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 100 (2): 697–706. doi:10.1210 / jc.2014-3718. PMID  25393645.
  14. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01343004 pro „Fázi III ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti BA058 pro prevenci fraktur u postmenopauzálních žen“ na ClinicalTrials.gov
  15. ^ Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, Williams GC, Lau E, Russo LA a kol. (Srpen 2016). „Vliv Abaloparatide vs. Placebo na nové zlomeniny obratlů u postmenopauzálních žen s osteoporózou: randomizovaná klinická studie“. JAMA. 316 (7): 722–33. doi:10.1001 / jama.2016.11136. PMID  27533157.
  16. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01657162 pro „Twenty Four Month Extension Study of BA058-05-003“ na ClinicalTrials.gov
  17. ^ Cosman F Miller PD, Williams GC, Hattersley G, Hu MY, Valter I a kol. (Únor 2017). „Osmnáctiměsíční léčba subkutánním abakolparatidem následovaná 6měsíční léčbou alendronátem u postmenopauzálních žen s osteoporózou: výsledky studie ACTIVExtend“. Mayo Clinic Proceedings. 92 (2): 200–210. doi:10.1016 / j.mayocp.2016.10.009. PMID  28160873.
  18. ^ A b C Inc., Radius Health. „Radius Health Reports Financial Quarter 2017 Financial and Operating Results and Provides Business Update“. GlobeNewswire News Room. Citováno 2017-11-03.
  19. ^ „Radius Health Reports Financial Quarter 2017 Financial and Operating Results and Provides Business Update“. Yahoo Finance (Tisková zpráva). GlobeNewswire. 2. listopadu 2017. Archivovány od originál dne 2017-11-07. Citováno 2017-11-03.
  20. ^ „Radius Health oznamuje licenční a vývojovou dohodu pro Abaloparatide-SC se společností Teijin Limited v Japonsku“ (Tisková zpráva). Citováno 2017-11-03.
  21. ^ „Společnost Radius Health předložila žádost o registraci léčivého přípravku Abaloparatide-SC pro léčbu postmenopauzální osteoporózy v Evropě“ (Tisková zpráva). Citováno 2017-11-03.
  22. ^ „Radius oznamuje přijetí FDA pro podání nové aplikace léku pro Abaloparatide-SC pro léčbu postmenopauzálních žen s osteoporózou“ (Tisková zpráva). Citováno 2017-11-04.
  23. ^ „Schvalovací dopis NDA“. FDA. 27.dubna 2017.
  24. ^ "Abaloparatid | Patenty | Vypršení platnosti | Vypršení platnosti | Data |". PharmaCompass.com. Citováno 2017-11-03.

externí odkazy

  • "Abaloparatide". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.