Polyestradiol fosfát - Polyestradiol phosphate
Kosterní struktura polyestradiolfosfátu (nahoře) a model s míčkem a hůlkou z estradiol fosfát (jeden monomer polyestradiol fosfátu) (dole) | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Estradurin, estradurin |
Ostatní jména | ŘÍZ; Polymer estradiol fosfátu; Polymer estradiolu 17p-fosfátu; Polymer estradiolu s kyselinou fosforečnou; Leo-114 |
AHFS /Drugs.com | Mezinárodní názvy drog |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Intramuskulární injekce[1][2] |
Třída drog | Estrogen; Estrogen esteru |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | IM: Vysoká |
Vazba na bílkoviny | Estradiol: ~ 98% (až albumin a SHBG )[3][4][1] |
Metabolismus | Hlavně v játra, v menší míře v ledviny, pohlavní žlázy, a sval (podle fosfatázy )[1] |
Metabolity | Estradiol, kyselina fosforečná, a metabolity estradiolu[5][6] |
Odstranění poločas rozpadu | PEP: 70 dní (10 týdnů)[7] Estradiol: 1–2 hodiny[8] |
Vylučování | Moč (tak jako konjugáty )[1] |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem SID | |
DrugBank | |
ChemSpider |
|
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | (C18H23Ó4P)n (n = proměnná; n = 13) |
Molární hmotnost | Polymer: Variabilní Opakujte jednotku: 334,347 g / mol |
Bod tání | 195 až 202 ° C (383 až 396 ° F) |
(ověřit) |
Polyestradiol fosfát (ŘÍZ), prodávané pod značkou Estradurin, je estrogen léky, které se používají především při léčbě rakovina prostaty u mužů.[1][9][2][10] Používá se také k léčbě žen rakovina prsu, jako součást hormonální terapie k léčbě nízké hladiny estrogenu a menopauzální příznaky, a jako součást feminizující hormonální terapie pro transgender ženy.[1][11] Je to dáno injekce do svalu jednou za čtyři týdny.[1][2][12]
Běžný vedlejší efekty PEP zahrnují bolest hlavy, citlivost prsou, vývoj prsou, feminizace, sexuální dysfunkce, neplodnost, a vaginální krvácení.[1][2] PEP je syntetický estrogen a proto je agonista z estrogenový receptor, biologický cíl z estrogeny jako estradiol.[2][6][5] Je to estrogen esteru ve formě a polymer a je extrémně dlouhotrvající proléčivo z estradiol v těle.[2][12][5][6] Čas potřebný k tomu, aby bylo 50% dávky PEP vyloučeno z těla je více než dva měsíce.[7] Protože PEP funguje přeměnou na estradiol, považuje se to za přírodní a bioidentický forma estrogenu.[5][2] The bezpečnost profil uživatele parenterální estradiol estery, jako je PEP, se výrazně zlepšily ve srovnání se syntetickými ústní estrogeny jako ethinylestradiol a diethylstilbestrol.[2]
PEP byl objeven kolem roku 1953 a byl zaveden pro lékařské použití v USA Spojené státy v roce 1957.[12][13][14] Spolu s estradiol undecylát a estradiol valerát, byl často používán ve Spojených státech a Evropa jako parenterální forma estrogenu k léčbě mužů s rakovinou prostaty.[15] Ve Spojených státech však již není k dispozici.[13][16]
Lékařské použití
PEP se používá jako intramuskulární injekce pro estrogenová terapie rakoviny prostaty u mužů.[1][2] Používá se také k léčbě rakovina prsu u žen, které jsou nejméně 5 let postmenopauzální.[1][17][18] Kromě toho se PEP používá v hormonální substituční terapie pro nízké hladiny estrogenu kvůli hypogonadismus nebo menopauza u žen.[1] Používá se také v feminizující hormonální terapie pro transgender ženy.[11][19] PEP je forma vysoká dávka estrogenu terapie.[2] Po injekci velmi pomalu uvolňuje aktivní látku estradiol po dobu nejméně několika měsíců.[20][7]
PEP byl srovnáván s kombinovaná androgenní blokáda (KABINA; kastrace Plus flutamid ) k léčbě rakoviny prostaty u velkého randomizovaného klinické hodnocení z 915 pacientů.[21][22] Po 18,5 měsících nebyl žádný rozdíl přežití nebo kardiovaskulární toxicita mezi těmito dvěma způsoby léčby.[21][22] Tato zjištění tomu nasvědčují parenterální formy estradiolu mohou mít podobné účinnost a bezpečnost ve vztahu k androgenní deprivační terapie (ADT) při léčbě rakoviny prostaty.[21][22] Estrogeny mohou mít navíc oproti ADT významné výhody, pokud jde o úbytek kostní hmoty a zlomeniny, návaly horka, sexuální funkce, a kvalita života, stejně jako značná úspora nákladů u parenterálních forem estradiolu ve srovnání s GnRH analog terapie.[21][22] Na druhou stranu, citlivost prsou a gynekomastie u estrogenů se vyskytují velmi vysokou rychlostí, zatímco výskyt je nízký u kastrace a CAB.[23] Gynekomastie s estrogeny je však obecně jen mírná až středně závažná a obvykle je jen mírně nepříjemná.[2] Navíc lze předcházet gynekomastii způsobené estrogeny profylaktický ozáření prsů nebo je možné je léčit amputace prsu.[2]
PEP byl studován pro léčbu rakoviny prostaty v dávkách 160 mg / měsíc (tři studie) a 240 mg / měsíc (čtyři studie).[24] V dávce 160 mg / měsíc PEP neúplně potlačuje testosteron úrovně, nedosáhne-li kastrátového rozsahu a je výrazně horší než orchiektomie při zpomalení progrese onemocnění.[24][2] Naopak, PEP v dávce 240 mg / měsíc vede k větší supresi testosteronu do rozsahu kastrát podobně jako orchiektomie a je ekvivalentní orchiektomii v účinnosti.[24][2]
U rakoviny prostaty u mužů se PEP obvykle podává v dávce 80 až 320 mg každé 4 týdny po dobu prvních 2 až 3 měsíců, aby se rychle zvýšila hladina estradiolu.[1] Poté se pro udržení hladiny estradiolu dávka upravuje obvykle na 40 až 160 mg každé 4 týdny na základě klinických nálezů a laboratorních parametrů.[1] U rakoviny prsu a nízkých hladin estrogenu u žen je dávka 40 až 80 mg každé 4 týdny.[1] U transgender žen je dávka 80 až 160 mg každé 4 týdny.[11][19][25][5]
Dostupné formuláře
PEP se dodává ve formě prášku nebo vodný roztok v lahvičky a ampule samostatně nebo v kombinaci s mepivakain a / nebo nikotinamid (vitamin B3 ) pro správu prostřednictvím intramuskulární injekce.[1][26][27] Mepivakain je a lokální anestetikum a používá se k zamezení a pocit pálení během injekce PEP.[1] Jedna injekční lahvička / ampulka estradurinu obsahuje 80 mg PEP, 5 mg mepivakain-hydrochloridu, 40 mg nikotinamidu a 2 ml vody.[27]
Kontraindikace
The kontraindikace PEP jsou do značné míry stejné jako u estradiolu a zahrnují:[1][28][29][30][31]
- Přecitlivělost na PEP, mepivakain nebo jiné přísady
- Známý, předchozí nebo podezřelý rakovina prsu nebo jiný závislé na estrogenu maligní nádory (např., rakovina endometria )
- Vaginální krvácení neznámé příčiny nebo neléčené hyperplazie endometria
- Trombóza a související, včetně aktivních tromboflebitida, bývalý nebo současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie ), aktivní nebo nedávný arteriální tromboembolismus (např., angina pectoris, infarkt myokardu ) nebo známé trombofilie (např., nedostatek proteinu C., nedostatek proteinu S., nedostatek antitrombinu )
- Těžká arytmie, hypotenze, hypertenze nebo poruchy metabolismu lipidů
- Cerebrovaskulární příhody (tj., mrtvice )
- Akutní onemocnění jater nebo dříve potvrzeno nemoc jater, s neobvyklými jaterní funkční testy nebo žloutenka (např., Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom )
- Těžká jaterní dysfunkce
- Další včetně porfyrie, srpkovitá anémie, otoskleróza nebo myasthenia gravis
- Těhotenství, laktace, a kojení
Vedlejší efekty
Systematické studie z vedlejší efekty PEP chybí.[1] Předpokládá se však, že jeho vedlejší účinky jsou totožné s vedlejšími účinky estradiol a další estradiol estery.[1] Nežádoucí účinky PEP jsou částečně závislé na pohlaví.[1] Zahrnují se časté nebo časté (> 10%) nežádoucí účinky bolest hlavy, bolest břicha, nevolnost, vyrážka, svědění, ztráta libida, erektilní dysfunkce, citlivost prsou, gynekomastie, feminizace, demasculinizace, neplodnost, a vaginální krvácení nebo špinění.[1][32] Mezi nežádoucí účinky, které se vyskytnou příležitostně nebo méně často (0,1–1%), patří sodík a zadržování vody, otok, přecitlivělost, napětí prsou, Deprese, závrať, vizuální poruchy, bušení srdce, dyspepsie, erythema nodosum, kopřivka, a bolest na hrudi.[1] Všechny ostatní vedlejší účinky PEP jsou považovány za vzácné.[1]
Vzácné (<0,1%) vedlejší účinky PEP jsou považovány za zahrnuté přibývání na váze, snížená tolerance glukózy, nálada Změny (euforie nebo Deprese ), nervozita, únava, bolest hlavy, migréna nesnášenlivost kontaktní čočky, hypertenze, trombóza, tromboflebitida, tromboembolismus, srdeční selhání, infarkt myokardu, zvracení, nadýmání, cholestatická žloutenka, cholelitiáza, přechodné zvýšení v transaminázy a bilirubin, erythema multiforme, hyperpigmentace, svalové křeče, dysmenorea, vaginální výtok, předmenstruační příznaky, zvětšení prsou, atrofie varlat, alergické reakce (např., kopřivka, bronchiální astma, anafylaktický šok ) kvůli mepivakain, a reakce v místě vpichu (např., bolest, sterilní abscesy, zánětlivé infiltráty ).[1]
Tak jako tromboembolický a další kardiovaskulární komplikace jsou spojeny hlavně s syntetický ústní estrogeny jako ethinylestradiol a diethylstilbestrol, vyskytují se mnohem méně často u parenterální bioidentické formy estrogenu, jako je PEP.[1][2]
Kardiovaskulární účinky
PEP má minimální nežádoucí účinky na koagulační faktory a předpokládá se, že zvyšuje riziko krevní sraženiny málo nebo vůbec.[33][34] A to navzdory skutečnosti, že hladiny estradiolu mohou při léčbě vysokou dávkou PEP (320 mg / měsíc) dosáhnout vysokých koncentrací až 700 pg / ml.[35] Je to také na rozdíl od perorálních syntetických estrogenů, jako jsou diethylstilbestrol a ethinylestradiol, které produkují výrazné zvýšení koagulačních faktorů a vysokou míru krevních sraženin při vysokých dávkách používaných k dosažení kastrátové hladiny testosteronu u rakoviny prostaty.[33][34][6] Rozdíl mezi těmito dvěma typy terapií je způsoben bioidentický a parenterální povaha PEP a její minimální vliv na syntéza jaterních proteinů.[33][34][6] PEP může ve skutečnosti snížit riziko vzniku krevních sraženin v důsledku snížení hladiny určitých prokoagulačních proteinů.[33][34] Ačkoli PEP nezvyšuje produkci jater ani hladinu prokoagulačních faktorů, bylo zjištěno, že významně snižuje hladiny antikoagulačních látek antitrombin III, což může naznačovat potenciální riziko tromboembolický a kardiovaskulární komplikace.[2] Na druhou stranu PEP významně zvyšuje hladinu HDL cholesterol a výrazně snižuje hladinu LDL cholesterol, změny, proti kterým se předpokládá ochrana ischemická choroba srdeční.[2] Ukazuje se, že PEP může mít příznivé účinky na kardiovaskulární zdraví při nižších dávkách (např. 160 mg / den) kvůli jeho příznivým účinkům na hladiny HDL a LDL cholesterolu, ale tyto jsou při vyšších dávkách (např. 240 mg / den) zastíněny na nepříznivé účinky závislé na dávce hemostáza, konkrétně hladiny antitrombinu III.[2]
Malé počáteční pilotní studie PEP pro rakovinu prostaty u mužů nezjistily při léčbě žádnou kardiovaskulární toxicitu.[33] Zdá se, že dávka PEP 160 mg / měsíc konkrétně nezvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací.[2] Ve skutečnosti byly při této dávce pozorovány potenciální příznivé účinky na kardiovaskulární úmrtnost.[2] Ve velkých studiích se však následně zjistilo, že PEP při vyšší dávce 240 mg / měsíc významně zvyšuje kardiovaskulární systém nemocnost ve vztahu k Modulátory GnRH a orchiektomie u mužů léčených na rakovinu prostaty.[33][34][2] Zvýšení kardiovaskulární morbidity při léčbě PEP je způsobeno zvýšením nefatálních kardiovaskulárních příhod, včetně ischemická choroba srdeční a srdeční dekompenzace konkrétně srdeční selhání.[34][36][37] Naopak nebylo zjištěno, že by PEP významně zvyšoval kardiovaskulární systém úmrtnost vzhledem k modulátorům GnRH a orchiektomii.[33][34] Navíc bylo v jedné velké studii randomizováno numericky více pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním do skupiny PEP (17,1% vs. 14,5%; význam není uveden), což mohlo přispět ke zvýšenému výskytu kardiovaskulární morbidity pozorované u PEP.[34] V každém případě některé studie zjistily, že zvýšená kardiovaskulární morbidita s PEP se omezuje hlavně na první jeden nebo dva roky léčby, zatímco jedna studie zjistila trvale zvýšenou kardiovaskulární morbiditu po dobu tří let léčby.[33] Analýza podélných rizik, která se předpokládá na více než 10 let, naznačuje, že kardiovaskulární rizika PEP lze při dlouhodobé léčbě zvrátit a že terapie může nakonec vést k významně sníženému kardiovaskulárnímu riziku ve srovnání s modulátory GnRH a orchiektomií, i když to nebylo potvrzeno.[33]
Kardiovaskulární toxicita PEP je mnohem menší než toxicita perorálních syntetických estrogenů, jako je diethylstilbestrol a ethinylestradiol, což zvyšuje riziko žilní a arteriální tromboembolismus, následně zvýšit riziko přechodný ischemický záchvat, cévní mozková příhoda (mrtvice) a infarkt myokardu (infarkt) a vedou k podstatnému zvýšení kardiovaskulární úmrtnosti.[33][34] Předpokládá se, že relativně minimální kardiovaskulární toxicita parenterálních forem estradiolu, jako je PEP a transdermální náplasti s vysokou dávkou estradiolu,[38] je způsobeno jejich absencí účinku na jaterní koagulační faktory.[33][34]
Předávkovat
Akutní toxicita studie neprokázaly riziko akutních vedlejších účinků u předávkovat PEP.[1] The střední smrtelná dávka (LD50) PEP u myší je přibližně 700 mg / kg.[39] PEP byl podáván v celkových množstvích 2 000 až 3 000 mg po dobu několika měsíců u pacientů s rakovinou bez toxicita pozorováno.[39] Nejpravděpodobnější známka předávkování je reverzibilní feminizace, jmenovitě gynekomastie.[1] jiný příznaky estrogenu předávkování může zahrnovat nevolnost, zvracení, nadýmání, zvýšená váha, zadržování vody, citlivost prsou, vaginální výtok, těžké nohy, a křeče v nohou.[28] Tyto vedlejší účinky lze snížit snížením dávky estrogenu.[28] Neexistuje žádný konkrétní protijed pro předávkování PEP.[1] Léčba předávkování PEP by měla být založena na příznaky.[1]
Interakce
Známý potenciál interakce PEP jsou většinou stejné jako u estradiolu a zahrnují:[1]
- Cytochrom P450 inhibitory, zejména z CYP3A4, může snížit metabolismus estradiolu a tím zvyšovat hladinu estradiolu; příklady zahrnují antiinfektiva (např., erythromycin, klarithromycin, ketokonazol, itrakonazol ), cimetidin, a grepový džus[1][40]
- Cytochrom P450 induktory, zejména CYP3A4, může indukovat metabolismus estradiolu a tím snižovat hladiny estradiolu; příklady zahrnují antikonvulziva (např., fenobarbital, karbamazepin, fenytoin ), antiinfektiva (rifampicin, rifabutin, nevirapin, a efavirenz ), a Třezalka tečkovaná; navíc, zatímco ritonavir a nelfinavir jsou známé jako silné inhibitory, mají indukční účinek v kombinaci s steroidní hormony[1]
- Určitý antibiotika (např., ampicilin, tetracykliny ) může snížit hladinu estradiolu omezením enterohepatální recirkulace estradiolu[1]
- Paracetamol (acetaminofen), jistě beta-blokátory (např., metoprolol ), a nějaký benzodiazepiny může zvýšit účinky PEP[1]
- The koagulace -propagační účinky PEP mohou zvýšit účinky kyselina aminokapronová[1]
- Polystyren fosfát může snížit účinky antikoagulancia[1]
- Estrogeny se zvyšují globulin vázající tyroxin úrovně a může mít za následek zvýšení celkového hormon štítné žlázy hladiny (ale ne hladiny volného hormonu štítné žlázy v euthyroid Jednotlivci);[41] interpretace testy funkce štítné žlázy měl by to zvážit[1]
- Kvůli snížená tolerance glukózy, může existovat vliv na potřebu inzulín nebo orálně antidiabetické léky[1]
- PEP může snížit účinky fibráty (např., bezafibrát ) a jisté nesteroidní protizánětlivé léky (např., fenazon )[1]
- Souběžné používání hepatotoxický léky, zejména dantrolen, může zvýšit riziko hepatotoxicity[1]
- Inhibitory fosfatázy jako levamisol může inhibovat štěpení PEP na estradiol
Interakce s PEP mohou být menší než u perorálních estrogenů kvůli nedostatku první průchod skrz játra.[1]
Farmakologie
Farmakodynamika
PEP je estradiolester ve formě a polymer a je extrémně dlouhotrvající proléčivo z estradiol.[2][7][5][6] Jako takový je to estrogen, nebo agonista z estrogenové receptory.[2][6][5] PEP má antigonadotropní a funkční antiandrogenní účinky způsobené jeho estrogenní aktivitou.[35] Jediný opakovat jednotku PEP, což odpovídá estradiol fosfát (minus OH2), je asi o 23% vyšší molekulární váha než estradiol kvůli přítomnosti jeho C17β fosfát ester.[42][15] Protože PEP je proléčivo estradiolu, považuje se za a přírodní a bioidentický forma estrogenu.[5]
PEP je silný inhibitor několika enzymy, počítaje v to kyselá fosfatáza, alkalická fosfatáza, a hyaluronidáza, in vitro.[43][44][45] S ohledem na skutečnost, že fosfatázy, které štěpí PEP na estradiol a kyselinu fosforečnou, jsou přítomny ve většině tkání v těle, bylo řečeno, že dlouhá eliminační poločas a pomalé uvolňování PEP jsou poněkud překvapivé.[46] Předpokládá se, že PEP může inhibovat svůj vlastní metabolismus.[46]
Estrogen | Formulář | Dávka (mg) | Doba trvání dávky (mg) | ||
---|---|---|---|---|---|
EPD | CICD | ||||
Estradiol | Vod. soln. | ? | – | <1 d | |
Solný olej | 40–60 | – | 1–2 ≈ 1–2 d | ||
Vod. susp. | ? | 3.5 | 0,5–2 ≈ 2–7 d; 3,5 ≈> 5 d | ||
Microsph. | ? | – | 1 ≈ 30 d | ||
Estradiol benzoát | Solný olej | 25–35 | – | 1,66 ≈ 2–3 dny; 5 ≈ 3–6 d | |
Vod. susp. | 20 | – | 10 ≈ 16–21 d | ||
Emulze | ? | – | 10 ≈ 14–21 d | ||
Estradiol dipropionát | Solný olej | 25–30 | – | 5 ≈ 5–8 d | |
Estradiol valerát | Solný olej | 20–30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21–28 d | |
Estradiol benz. butyrát | Solný olej | ? | 10 | 10 ≈ 21 d | |
Estradiol cypionát | Solný olej | 20–30 | – | 5 ≈ 11–14 d | |
Vod. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14–24 d | ||
Estradiol enanthate | Solný olej | ? | 5–10 | 10 ≈ 20–30 d | |
Estradiol dienanthát | Solný olej | ? | – | 7,5 ≈> 40 d | |
Estradiol undecylát | Solný olej | ? | – | 10–20 ≈ 40–60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Polyestradiol fosfát | Vod. soln. | 40–60 | – | 40 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 d; 160 ≈ 120 d | |
Estrone | Solný olej | ? | – | 1–2 ≈ 2–3 d | |
Vod. susp. | ? | – | 0,1–2 ≈ 2–7 dní | ||
Estriol | Solný olej | ? | – | 1–2 ≈ 1–4 d | |
Polyestriol fosfát | Vod. soln. | ? | – | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 d | |
Poznámky a zdroje Poznámky: Všechno vodné suspenze jsou z mikrokrystalický velikost částic. Estradiol výroba během menstruační cyklus je 30–640 µg / d (6,4–8,6 mg celkem za měsíc nebo cyklus). The vaginální epitel zrání dávka estradiol benzoát nebo estradiol valerát bylo hlášeno jako 5 až 7 mg / týden. Efektivní dávka inhibující ovulaci z estradiol undecylát je 20–30 mg / měsíc. Zdroje: Viz šablona. |
- Hladiny hormonů s polyestradiol fosfát intramuskulární injekcí
Antigonadotropní účinky
PEP má antigonadotropní účinky způsobené jeho estrogenní aktivitou.[36] Bylo zjištěno, že potlačuje hladinu testosteronu u mužů o 55%, 75% a 85% při intramuskulárních dávkách 80, 160 a 240 mg každé 4 týdny.[46] Bylo zjištěno, že jediná intramuskulární injekce 320 mg PEP u mužů potlačuje hladiny testosteronu v rozmezí kastrátů (<50 ng / dl) během 3 týdnů.[7] To bylo spojeno s hladinami cirkulujícího estradiolu jen něco málo přes 200 pg / ml.[35] Potlačení hladin testosteronu, kterého lze dosáhnout pomocí PEP, je stejné jako potlačení orchiektomie.[48] Avšak k dosažení takových koncentrací testosteronu, které jsou v průměru asi 15 ng / dl, byly nutné vyšší koncentrace estradiolu kolem 500 pg / ml.[35][48][49] To bylo spojeno s dávkou intramuskulárního 320 mg PEP každé čtyři týdny a došlo k němu po 90 dnech léčby.[35] Bylo však také hlášeno, že 240 mg PEP každé čtyři týdny nakonec potlačuje hladinu testosteronu v rozmezí kastrátů.[50][51]
Mechanismus účinku u rakoviny prostaty
Růst rakoviny prostaty je obecně stimulován dihydrotestosteron (DHT), a pokud rakovina není odolný proti kastraci, lze léčit zbavit ji androgenů. Estradiol produkuje své terapeutické výhody hlavně námahou negativní zpětná vazba na osa hypotalamus – hypofýza – gonadální.[36][46][7] To blokuje vylučování z luteinizační hormon, což zase snižuje testosteron Výroba v Leydigovy buňky z testy.[36][46][7] Estradiol také snižuje volné procento testosteronu zvýšením globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) úrovně.[7] Kromě toho vystavuje přímo cytotoxicita na buňkách rakoviny prostaty.[52][20]
Rozdíly od jiných estrogenů
Faktory | Perorální estrogenyA | Parenterální estrogenyb |
---|---|---|
Faktor VII | Zvyšuje | Žádná změna |
Faktor VIII aktivita | Zvyšuje | Žádná změna |
Antitrombin III aktivita | Snižuje se | Snižuje se |
Protrombinový fragment 1 + 2 | Zvyšuje | Žádná změna |
Rezistence na aktivovaný protein C. | Zvyšuje | Žádná změna |
Fibrinogen | Snižuje se | Žádná změna |
Poznámky pod čarou: A = Např., DES, EE. b = PEP. Zdroje: [34] |
Estrogeny mají účinky na syntéza jaterních proteinů, včetně na syntéza z plazmatické proteiny, koagulační faktory, lipoproteiny, a triglyceridy.[48] Tyto účinky mohou mít za následek zvýšené riziko tromboembolický a kardiovaskulární komplikace, které mohou vést ke zvýšení úmrtnost.[48] Studie zjistily výrazně zvýšené 5leté riziko kardiovaskulární úmrtnosti o 14 až 26% u mužů léčených perorálními syntetickými estrogeny, jako je ethinylestradiol a diethylstilbestrol pro rakovinu prostaty.[48] Přestože orální syntetické estrogeny mají silný vliv na syntézu jaterních bílkovin, účinky parenterálních bioidentických estrogenů, jako je PEP, na syntézu jaterních proteinů jsou poměrně slabé nebo dokonce zcela odstraněny.[48] Je to proto, že první průchod skrz játra perorálnímu podávání se vyhneme a protože bioidentické estrogeny jsou účinně inaktivovány v játrech.[48] Podle toho má PEP minimální dopad na játra v dávce až alespoň 240 mg / měsíc.[53]
Studie zjistila, že zatímco intramuskulární PEP v dávce 320 mg / měsíc zvýšila hladiny SHBG na 166% u mužů s rakovinou prostaty, kombinace intramuskulárního polyestradiol-fosfátu 80 mg / měsíc a 150 µg / den perorálně podávaného ethinylestradiolu zvýšila hladiny SHBG na 617%, což je téměř Osminásobný rozdíl ve zvýšení a téměř čtyřnásobný rozdíl v absolutních hladinách mezi dvěma režimy léčby.[35][7][54] Navíc, zatímco ve skupině s pouze PEP nebyly žádné kardiovaskulární komplikace, ve skupině, která byla také léčena ethinylestradiolem, došlo v průběhu roku k 25% výskytu kardiovaskulárních komplikací.[7] Další studie nezjistila žádnou změnu v hladinách koagulační faktor VII, protein zvláště důležitý v kardiovaskulárních vedlejších účincích estrogenů, s 240 mg / měsíc intramuskulárního PEP.[53] Tato zjištění ukazují obrovský dopad syntetických orálních estrogenů, jako je ethinylestradiol, na produkci jaterních proteinů ve srovnání s parenterálními bioidentickými formami estrogenu, jako je PEP.[7]
Původně se PEP při léčbě rakoviny prostaty typicky používal v dávce 80 mg měsíčně v kombinaci se 150 μg perorálně podávaného ethinylestradiolu denně.[46][55] Bylo zjištěno, že tato kombinace způsobuje značný výskyt kardiovaskulární toxicity,[48] a tato toxicita byla v některých publikacích nevhodně přičítána PEP.[56] Následující výzkum ukázal, že toxicita není způsobena PEP, ale spíše složkou ethinylestradiolu.[57][46][48]
Studie zjistila, že léčba intramuskulárním PEP vedoucí k hladinám estradiolu kolem 400 pg / ml u mužů s rakovinou prostaty neovlivnila růstový hormon nebo růstový faktor podobný inzulínu 1 úrovně, zatímco přidání orální ethinylestradiol významně zvýšily hladiny růstového hormonu a snížily hladiny růstového faktoru 1 podobného inzulínu.[58][59]
Farmakokinetika
PEP má velmi dlouhou dobu a je podáván intramuskulární injekcí jednou za 4 týdny.[35] U mužů vede počáteční intramuskulární injekce PEP k rychlému vzestupu hladin estradiolu měřeného po 24 hodinách, po kterém následuje pomalé a postupné další zvyšování hladin až do nejméně 28. dne (času další injekce).[35] Následné injekce vedou k progresivní a značné akumulaci hladin estradiolu po dobu nejméně 6 měsíců.[35] Zlý eliminační poločas Bylo zjištěno, že PEP je 70 dní (10 týdnů) s jednou intramuskulární dávkou 320 mg léku.[7] The tmax (doba do maximálních koncentrací) estradiolu byla přibližně 16 dní.[7] PEP má a doba trvání přibližně 1 měsíc s jednou dávkou 40 mg, 2 měsíce s 80 mg a 4 měsíce s 160 mg.[60]</ref>[61][62][63][39]
PEP dosáhne krevní oběh během několika hodin po injekci (90% po 24 hodinách), kde cirkuluje a hromadí se v retikuloendoteliální systém.[52] Estradiol tedy je rozštěpený z polymeru o fosfatázy, i když velmi pomalu.[64] Hladiny estradiolu u mužů s intramuskulárními injekcemi PEP jednou za 4 týdny byly přibližně 350 pg / ml se 160 mg, 450 pg / ml s 240 mg a téměř 700 pg / ml s 320 mg, vše měřeno po 6 měsících léčby.[35] S měsíčními injekcemi ustálený stav koncentrací estradiolu je dosaženo po 6 až 12 měsících.[52] Estradiol je metabolizován primárně v játra podle CYP3A4 a další cytochrom P450 enzymy a je metabolizován v menší míře v extrahepatálních tkáních.[20][1] The metabolity jsou hlavně vylučován v moč přes ledviny.[1]
První studie zjistily, že dávka 80 mg PEP každé 4 týdny rychle produkovala relativně vysoké průměrné hladiny estradiolu asi 400 až 800 pg / ml.[65] Tyto hladiny jsou podobné hladinám 100 mg estradiol-undecylátu každý měsíc, u nichž bylo zjištěno, že produkují hladiny estradiolu kolem 500 až 600 pg / ml.[66][67] Ve výsledku bylo dříve řečeno, že 80 mg PEP za měsíc a 100 mg estradiol-undecylátu za měsíc jsou zhruba ekvivalentní.[68][69][7] Následné studie však ukázaly, že tato dávka PEP ve skutečnosti dosahuje mnohem nižších hladin estradiolu, než bylo původně prokázáno.[35]
Chemie
PEP je syntetický estrane steroid a C17p kyselina fosforečná (fosfát) ester z estradiol (estradiol 17β-fosfát ) ve formě a polymer.[70][15][46][71] Je také známý jako polymer estradiolu s kyselinou fosforečnou nebo jako polymer estradiolu 17p-fosfátu, stejně jako polymer estra-l, 3,5 (10) -trien-3,17p-diol-17p-fosfátu.[15][70][46][71] Bylo stanoveno prostřednictvím ultracentrifugace to znamená molekulární váha PEP odpovídá délce řetězce přibližně 13opakovat jednotky estradiol 17p-fosfátu.[46] PEP úzce souvisí s polyestriol fosfát (Gynäsan, Klimadurin, Triodurin) a polytestosteron phloretin fosfát (nikdy komerčně dostupné), které jsou estriol a estery testosteronu ve formách polymery, resp.[60]A. Labhart (6. prosince 2012). Klinická endokrinologie: teorie a praxe. Springer Science & Business Media. str. 551–. ISBN 978-3-642-96158-8. Polymer estradiolu nebo estriolu a kyseliny fosforečné má vynikající depotní účinek, pokud je podáván intramuskulárně (polyestriol fosfát nebo polyestradiol fosfát) (tabulka 16). Kyselina fosforečná se spojuje s molekulou estrogenu na C3 a C17 za vzniku makromolekuly. Sloučenina je uložena v játrech a slezině, kde se stabilně uvolňuje estrogen odštěpením fosfátové části v důsledku působení alkalické fosfatázy. [...] Konjugované estrogeny a polyestriol a estradiolfosfát lze také podávat intravenózně ve vodném roztoku. Intravenózní podání ovariálních hormonů však nenabízí žádné výhody, a proto nemá žádný praktický význam. [...] Při jediném podání bylo dosaženo následujících účinků (WlED, 1954; LAURITZEN, 1968): [...] 50 mg polyestradiolfosfátu ~ 1 měsíc; 50 mg polyestriol fosfátu ~ 1 měsíc; 80 mg polyestriol fosfátu ~ 2 měsíce.
</ref>[72] Souvisí to také s polydiethylstilbestrol fosfát (nikdy komerčně), a ester diethylstilbestrolu ve formě a polymer.[73]
Estrogen | Struktura | Ester (y) | Relativní mol. hmotnost | Relativní E2 obsahb | logPC | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Pozice | Moiet | Typ | DélkaA | ||||||
Estradiol | – | – | – | – | 1.00 | 1.00 | 4.0 | ||
Estradiol-acetát | C3 | Kyselina etanová | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 2 | 1.15 | 0.87 | 4.2 | ||
Estradiol benzoát | C3 | Kyselina benzenkarboxylová | Aromatická mastná kyselina | – (~4–5) | 1.38 | 0.72 | 4.7 | ||
Estradiol dipropionát | C3, C17p | Kyselina propanová (×2) | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 3 (×2) | 1.41 | 0.71 | 4.9 | ||
Estradiol valerát | C17β | Kyselina pentanová | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 5 | 1.31 | 0.76 | 5.6–6.3 | ||
Estradiol benzoát butyrát | C3, C17p | Kyselina benzoová, kyselina máselná | Smíšená mastná kyselina | – (~6, 2) | 1.64 | 0.61 | 6.3 | ||
Estradiol cypionát | C17β | Kyselina cyklopentylpropanová | Aromatická mastná kyselina | – (~6) | 1.46 | 0.69 | 6.9 | ||
Estradiol enanthate | C17β | Kyselina heptanová | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 7 | 1.41 | 0.71 | 6.7–7.3 | ||
Estradiol dienanthát | C3, C17p | Kyselina heptanová (×2) | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 7 (×2) | 1.82 | 0.55 | 8.1–10.4 | ||
Estradiol undecylát | C17β | Kyselina undekanová | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 11 | 1.62 | 0.62 | 9.2–9.8 | ||
Estradiolstearát | C17β | Kyselina oktadekanová | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 18 | 1.98 | 0.51 | 12.2–12.4 | ||
Estradiol distearát | C3, C17p | Kyselina oktadekanová (×2) | Mastná kyselina s přímým řetězcem | 18 (×2) | 2.96 | 0.34 | 20.2 | ||
Estradiol sulfát | C3 | Kyselina sírová | Ve vodě rozpustný konjugát | – | 1.29 | 0.77 | 0.3–3.8 | ||
Estradiol glukuronid | C17β | Kyselina glukuronová | Ve vodě rozpustný konjugát | – | 1.65 | 0.61 | 2.1–2.7 | ||
Estramustin fosfátd | C3, C17p | Normustine, kyselina fosforečná | Ve vodě rozpustný konjugát | – | 1.91 | 0.52 | 2.9–5.0 | ||
Polyestradiol fosfátE | C3 – C17β | Kyselina fosforečná | Ve vodě rozpustný konjugát | – | 1.23F | 0.81F | 2.9G | ||
Poznámky pod čarou: A = Délka ester v uhlík atomy pro mastné kyseliny s přímým řetězcem nebo přibližná délka esteru v atomech uhlíku pro aromatické mastné kyseliny. b = Relativní obsah estradiolu podle hmotnosti (tj. Relativní estrogenní vystavení). C = Experimentální nebo předpokládané rozdělovací koeficient oktanol / voda (tj., lipofilita /hydrofobicita ). Citováno z PubChem, ChemSpider, a DrugBank. d = Také známý jako estradiol normustin fosfát. E = Polymer z estradiol fosfát (~13 opakovat jednotky ). F = Relativní molekulová hmotnost nebo obsah estradiolu na jednotku opakování. G = logP opakující se jednotky (tj. estradiol fosfát). Zdroje: Podívejte se na jednotlivé články. |
Rozpustnost
PEP je velmi nízký rozpustnost v voda, aceton, chloroform, dioxan, a ethanol, ale snadno se rozpustí základny, speciálně v vodný pyridin.[52]
Syntéza
Jako polyfosfáty z polyfenoly, PEP lze připravit z monomer (v tomto případě estradiol) a fosforylchlorid. Ten reaguje s oběma fenolickými hydroxyl skupina na pozici 3 a alifatický jeden v poloze 17β. The molekulová hmotnost výsledného polymeru lze regulovat přerušením reakce po daném čase: čím déle může reakce pokračovat, tím vyšší je hmotnost.[64][74]
Dějiny
Farmakologické experimenty na estradiol fosfáty provedená kolem roku 1950 vedla k hypotéze, že estradiol 3,17β-difosfát působil jako inhibitor ledvin alkalická fosfatáza.[64] Když ti samí vědci chtěli syntetizovat jednoduché fosfáty phloretin, sloučenina nalezená v listech jabloní,[75] místo toho omylem vytvořili polymer.[74] To se později ukázalo, že vykazuje stejné antifosfatázové vlastnosti jako estradiol-difosfát, a proto se předpokládalo, že původní nález byl způsoben kontaminací polymery estradiol-fosfátu.[64] V důsledku toho byly tyto polymery studovány podrobněji, což vedlo k vývoji PEP již v roce 1953[12] a jeho následné zavedení pro lékařské použití v roce 1957 v Spojené státy.[13][14][76]
Společnost a kultura
Obecné názvy
Polyestradiol fosfát je druhové jméno drogy a její HOSPODA a ZÁKAZ.[15][70][42] Známý je také pod svým vývojovým kódovým názvem Leo-114.[15][42]
Názvy značek
PEP se prodává výhradně pod značkou Estradurin nebo Estradurine.[15][42]
Dostupnost
PEP byl uveden na trh v EU Spojené státy a široce po celém světě Evropa, včetně v Rakousko, Belgie, Česká republika, Dánsko, Finsko, Německo, Itálie, Holandsko, Norsko, Rusko, Španělsko, Švédsko, Švýcarsko, Ukrajina a Spojené království.[15][26][1][77][78][14] Ve Spojených státech a případně v některých dalších zemích již není k dispozici,[13][16] stále je však známo, že je prodáván v Rakousku, Belgii, Dánsku, Finsku, Nizozemsku, Norsku, Švédsku a Švýcarsku.[42][77][78][1]
Výzkum
PEP byl studován jako prostředek hormonálního zvětšení prsou u žen.[79]
Kombinace PEP a medroxyprogesteron-acetát byl studován u žen jako dlouhodobý kombinovaná injekční antikoncepce pro použití intramuskulární injekce jednou za tři měsíce.[80][81][82]
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako na „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 01.01.2018. Citováno 2018-01-01.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). „Role parenterálního polyestradiolfosfátu v léčbě pokročilého karcinomu prostaty na prahu nového tisíciletí“. Ann Chir Gynaecol. 88 (1): 18–21. ISSN 0355-9521. PMID 10230677.
Orchiektomie a estrogeny se používají již více než 50 let v léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Ačkoli orchiektomie je jednoduchý postup, může způsobit psychický stres. Orální estrogenová terapie je stejně účinná jako orchiektomie, pokud jde o inhibiční účinek na rakovinu, ale její přijetí jako primární hormonální léčby je zastíněno zvýšeným rizikem kardiovaskulárních komplikací. Parenterální estrogen, polyestradiolfosfát (PEP), je účinný, ale také spojený s kardiovaskulárními komplikacemi, i když v menší míře. Během posledních 20 let nahradily orchiektomii a estrogeny dobře tolerované analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). Bylo vyvinuto úsilí ke zvýšení účinnosti léčby přidáním antiandrogenů k analogům LHRH a také k orchiektomii (kombinovaná androgenní blokáda, CAB). Účinnost analogů LHRH a CAB se však neukázala být lepší než účinnost jednoduché orchiektomie a navíc se jedná o drahé způsoby léčby. Analogy orchiektomie a LHRH jsou spojeny s negativními účinky na kostní hmotu a mohou způsobit osteoporózu, zatímco léčba PEP má opačný účinek. Parenterální polyestradiolfosfát je stále levnou potenciální léčbou pokročilého karcinomu prostaty, ale je třeba provést další studie, aby se zjistila jeho budoucí role, např. kombinace kyseliny acetylsalicylové k prevenci kardiovaskulárních komplikací.
- ^ Stanczyk, Frank Z .; Archer, David F .; Bhavnani, Bhagu R. (2013). „Ethinylestradiol a 17β-estradiol v kombinovaných perorálních kontraceptivech: farmakokinetika, farmakodynamika a hodnocení rizik“. Antikoncepce. 87 (6): 706–727. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2012.12.011. ISSN 0010-7824. PMID 23375353.
- ^ Tommaso Falcone; William W. Hurd (2007). Klinická reprodukční medicína a chirurgie. Elsevier Health Sciences. 22, 362, 388. ISBN 978-0-323-03309-1.
- ^ A b C d E F G h Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6. prosince 2012). Estrogeny a antiestrogeny II: Farmakologie a klinické použití estrogenů a antiestrogenů. Springer Science & Business Media. str. 261 544. ISBN 978-3-642-60107-1.
Zde uvažované přírodní estrogeny zahrnují: [...] Estery 17β-estradiolu, jako je estradiol valerát, estradiol benzoát a estradiol cypionát. Cílem esterifikace je buď lepší absorpce po orálním podání, nebo trvalé uvolnění z depa po intramuskulárním podání. Během absorpce jsou estery štěpeny endogenními esterázami a uvolňuje se farmakologicky aktivní 17p-estradiol; proto jsou estery považovány za přírodní estrogeny.
- ^ A b C d E F G Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Stege R, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Olsson P, Pousette A, Carlström K (květen 1996). „Farmakokinetika a potlačení testosteronu u jedné dávky polyestradiolfosfátu (estradurinu) u pacientů s rakovinou prostaty“. Prostata. 28 (5): 307–10. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0045 (199605) 28: 5 <307 :: AID-PROS6> 3.0.CO; 2-8. PMID 8610057.
- ^ Düsterberg B, Nishino Y (1982). "Farmakokinetické a farmakologické vlastnosti estradiolvalerátu". Maturitas. 4 (4): 315–24. doi:10.1016/0378-5122(82)90064-0. PMID 7169965.
- ^ Stege R, Carlström K, Hedlund PO, Pousette A, von Schoultz B, Henriksson P (září 1995). „Intramuskuläres Depotöstrogen (Estradurin) in der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom. Historische Aspekte, Wirkungsmechanismus, Resultate und aktueller klinischer Stand“ [Intramuskulární depotní estrogeny (Estradurin) při léčbě pacientů s karcinomem prostaty. Historické aspekty, mechanismus účinku, výsledky a současný klinický stav]. Urologe A (v němčině). 34 (5): 398–403. ISSN 0340-2592. PMID 7483157.
Před více než 50 lety se perorálně podávaný estrogen již používal při léčbě rakoviny prostaty. Kvůli kardiovaskulárním vedlejším účinkům s vysokou morbiditou 25% se tato léčba nestala standardní. Nedávné výzkumy ukazují, že parenterální aplikace snižuje riziko kardiovaskulárních vedlejších účinků, protože zabraňuje prvnímu průchodu játry s vysokými koncentracemi estrogenu, k nimž obvykle dochází po perorálním podání. Proto je možné se vyhnout zvýšené syntéze takzvaných „na steroidy citlivých“ jaterních proteinů, jako jsou koagulační faktory (zejména faktor VII). Tato novější parenterální aplikace estrogenu ukazuje povzbudivé výsledky levné a účinné hormonální terapie s nízkou mírou vedlejších účinků u pacientů s rakovinou prostaty.
- ^ Mikkola, A; Aro, J; Rannikko, S; Ruutu, M; Finnprostate, Group (březen 2007). „Desetileté přežití a kardiovaskulární úmrtnost u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty primárně léčených intramuskulárním polyestradiolfosfátem nebo orchiektomií“. Prostata. 67 (4): 447–55. doi:10.1002 / pros.20547. PMID 17219379. S2CID 20549248.
- ^ A b C Urdl, W. (2009). „Behandlungsgrundsätze bei Transsexualität“ [Terapeutické principy v transsexualismu]. Gynäkologische Endokrinologie (v němčině). 7 (3): 153–160. doi:10.1007 / s10304-009-0314-9. ISSN 1610-2894. S2CID 8001811.
- ^ A b C d Steinbach T, Wurm FR (2015). „Poly (fosfoester): Nová platforma pro rozložitelné polymery“. Angew. Chem. Int. Vyd. Engl. 54 (21): 6098–108. doi:10.1002 / anie.201500147. PMID 25951459.
- ^ A b C d „Drugs @ FDA: FDA Approved Drug Products: Estradurin“. United States Food and Drug Administration. Citováno 24. června 2018.
- ^ A b C Nakladatelství William Andrew (22. října 2013). Encyklopedie farmaceutické výroby. Elsevier. 2934–2935. ISBN 978-0-8155-1856-3.
- ^ A b C d E F G h Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. Leden 2000. str. 856–. ISBN 978-3-88763-075-1.
- ^ A b Mosby (11. února 2009). Mosbyův kapesní slovník lékařství, ošetřovatelství a zdravotnických profesí. Elsevier Health Sciences. 3672–. ISBN 978-0-323-06604-4.
- ^ Ostrowski MJ, Jackson AW (1979). „Polyestradiol fosfát: předběžné hodnocení jeho účinku na karcinom prsu“. Can Can Treat Rep. 63 (11–12): 1803–7. PMID 393380.
- ^ Brunner N, Spang-Thomsen M, Cullen K (1996). „Xenograft lidského karcinomu prsu T61: experimentální model estrogenové terapie karcinomu prsu“. Breast Cancer Res. Zacházet. 39 (1): 87–92. doi:10.1007 / bf01806080. PMID 8738608. S2CID 27430232.
[...] Ve studii s parenterální terapií estrogeny u pacientů s metastatickým karcinomem prsu dostalo objektivní odpověď 14/24 pacientů (včetně pacientů se stabilním onemocněním> 6 měsíců) [13]. Jediným hlášeným vedlejším účinkem bylo krvácení z hyperplastického endometria.
- ^ A b Arver DS (2015). „Transsexualismus, könsdysfori“ [Transsexualismus, genderová dysforie]. Citováno 2018-11-12.
- ^ A b C W, Jasek, ed. (2007). Kodex Rakousko (v němčině) (62. vydání). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag. str. 2992–4. ISBN 978-3-85200-181-4.
- ^ A b C d Sayed Y, Taxel P (2003). "Použití estrogenové terapie u mužů". Curr Opin Pharmacol. 3 (6): 650–4. doi:10.1016 / j.coph.2003.07.004. PMID 14644018.
- ^ A b C d Hedlund PO, Henriksson P (2000). „Parenterální estrogen versus celková androgenní ablace v léčbě pokročilého karcinomu prostaty: účinky na celkové přežití a kardiovaskulární mortalitu. Zkušební studie Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) -5“. Urologie. 55 (3): 328–33. doi:10.1016 / s0090-4295 (99) 00580-4. PMID 10699602.
- ^ Deepinder F, Braunstein GD (2012). „Drogem vyvolaná gynekomastie: recenze založené na důkazech“. Znalecký posudek o bezpečnosti léčiv. 11 (5): 779–95. doi:10.1517/14740338.2012.712109. PMID 22862307. S2CID 22938364.
Léčba estrogenem má nejvyšší výskyt gynekomastie, a to 40 - 80%, další jsou antiandrogeny, včetně flutamidu, bikalutamidu a nilutamidu, s výskytem 40 - 70%, následují analogy GnRH (goserelin, leuprorelin) a kombinovaný androgen deprivace, oba s výskytem po 13%.
- ^ A b C Norman G, Dean ME, Langley RE, Hodges ZC, Ritchie G, Parmar MK, Sydes MR, Abel P, Eastwood AJ (únor 2008). „Parenterální estrogen v léčbě rakoviny prostaty: systematický přehled“. Br. J. Cancer. 98 (4): 697–707. doi:10.1038 / sj.bjc.6604230. PMC 2259178. PMID 18268497.
- ^ Schlatterer K, von Werder K, Stalla GK (1996). "Koncept vícestupňové léčby transsexuálních pacientů". Exp. Clin. Endokrinol. Cukrovka. 104 (6): 413–9. doi:10.1055 / s-0029-1211479. PMID 9021341.
- ^ A b Muller (19. června 1998). Evropský registr drog: Evropské registrace drog, čtvrté vydání. CRC Press. 455–. ISBN 978-3-7692-2114-5.
- ^ A b https://web.archive.org/web/*/https://www.pfizer.com/sites/default/files/products/material_safety_data/ESTRADURINE.pdf
- ^ A b C Lauritzen C (září 1990). "Klinické použití estrogenů a progestogenů". Maturitas. 12 (3): 199–214. doi:10.1016 / 0378-5122 (90) 90004-P. PMID 2215269.
- ^ Christian Lauritzen; John W. W. Studd (22. června 2005). Současné řízení menopauzy. CRC Press. str. 95–98, 488. ISBN 978-0-203-48612-2.
- ^ Laurtizen, Christian (2001). „Substituce hormonů před, během a po menopauze“ (PDF). In Fisch, Franz H. (ed.). Menopauza - Andropauza: Hormonální substituční léčba v průběhu věků. Krause & Pachernegg: Gablitz. str. 67–88. ISBN 978-3-901299-34-6.
- ^ Midwinter, Audrey (1976). „Kontraindikace estrogenové terapie a léčba menopauzálního syndromu v těchto případech“. V Campbell, Stuart (ed.). Řízení menopauzy a postmenopauzálních let: sborník z mezinárodního sympozia konaného v Londýně ve dnech 24. – 26. Listopadu 1975 Pořádá Institut porodnictví a gynekologie, Londýnská univerzita. MTP Press Limited. 377–382. doi:10.1007/978-94-011-6165-7_33. ISBN 978-94-011-6167-1.
- ^ Burkhard Helpap; Herbert Rübben (12. března 2013). Prostatakarzinom - Pathologie, Praxis und Klinik: Pathologie, Praxis und Klinik. Springer-Verlag. str. 126–. ISBN 978-3-642-72110-6.
- ^ A b C d E F G h i j k Ockrim J, Lalani EN, Abel P (říjen 2006). „Therapy Insight: parenterální estrogenová léčba rakoviny prostaty - nový úsvit staré terapie“. Nat Clin Pract Oncol. 3 (10): 552–63. doi:10.1038 / ncponc0602. PMID 17019433. S2CID 6847203.
- ^ A b C d E F G h i j k Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (prosinec 2006). „Parenterální estrogeny pro rakovinu prostaty: může nová cesta podání překonat starou toxicitu?“. Clin Genitourin Cancer. 5 (3): 198–205. doi:10.3816 / CGC.2006.n.037. PMID 17239273.
- ^ A b C d E F G h i j k l Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "Terapie polyestradiolfosfátem v jedné léčbě rakoviny prostaty". Dopoledne. J. Clin. Oncol. 11 Suppl 2: S101–3. doi:10.1097/00000421-198801102-00024. PMID 3242384. S2CID 32650111.
- ^ A b C d Waun Ki Hong; James F. Holland (2010). Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA. str. 753–. ISBN 978-1-60795-014-1.
- ^ Russell N, Cheung A, Grossmann M (srpen 2017). „Estradiol pro zmírnění negativních účinků deprivační terapie androgenů“. Endocr. Relat. Rakovina. 24 (8): R297 – R313. doi:10.1530 / ERC-17-0153. PMID 28667081.
- ^ Langley RE, Cafferty FH, Alhasso AA, Rosen SD, Sundaram SK, Freeman SC, Pollock P, Jinks RC, Godsland IF, Kockelbergh R, Clarke NW, Kynaston HG, Parmar MK, Abel PD (duben 2013). „Kardiovaskulární výsledky u pacientů s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem prostaty léčených agonisty hormonu uvolňujícího luteinizující hormony nebo transdermálním estrogenem: randomizovaná studie fáze 2 MRC PATCH (PR09)“. Lancet Oncol. 14 (4): 306–16. doi:10.1016 / S1470-2045 (13) 70025-1. PMC 3620898. PMID 23465742.
- ^ A b C Diczfalsuy E, Westman A (duben 1956). „Vylučování přírodních estrogenů močí u žen s osteoporózou léčených polyestradiolfosfátem (PEP)“. Acta Endocrinol. 21 (4): 321–36. doi:10.1530 / acta.0.0210321. PMID 13312990.
- ^ Cheng ZN, Shu Y, Liu ZQ, Wang LS, Ou-Yang DS, Zhou HH (2001). "Úloha cytochromu P450 v metabolismu estradiolu in vitro". Acta Pharmacol. Hřích. 22 (2): 148–54. PMID 11741520.
- ^ Mazer NA (2004). „Interakce estrogenové terapie a náhrady hormonů štítné žlázy u postmenopauzálních žen“. Štítná žláza. 14 Suppl 1: S27–34. doi:10.1089/105072504323024561. PMID 15142374.
- ^ A b C d E https://www.drugs.com/international/polyestradiol-fosfát.html
- ^ Lindstedt E (1980). „Polyestradiol fosfát a ethinylestradiol při léčbě karcinomu prostaty“. Scand J Urol Nephrol Suppl. 55: 95–7. PMID 6938044.
Polyestradiol fosfát je polymerní ester estradiolu-17 beta a kyseliny fosforečné. Velká molekula má velmi slabé estrogenní vlastnosti, ale je silným inhibitorem několika enzymů, např. kyselé a alkalické fosfatázy a hyaluronidáza.
- ^ Steven FS, Griffin MM (1982). „Inhibice trombinového štěpení fibrinogenu polyestradiolfosfátem; interakce s rozhodujícími argininovými zbytky ve fibrinogenu nutná pro enzymatické štěpení“. Int. J. Biochem. 14 (8): 699–700. doi:10.1016 / 0020-711X (82) 90004-0. PMID 7117668.
Bylo prokázáno, že polyestradiolfosfát (PEP) má inhibiční aktivitu proti hyaluronidáze, kyselé fosfatáze a alkalické fosfatáze (Fernö et al., 1958).
- ^ Fernö O, Fex H, Högberg B, Linderot T, Veige S (1958). „Inhibitory enzymu s vysokou molekulovou hmotností. 3. Polyestradiol fosfát (PEP), dlouhodobě působící estrogen“. Acta Chemica Scandinavica. 12 (8): 1675–1689. doi:10,3891 / acta.chem.scand.12-1675.
- ^ A b C d E F G h i j Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). "Klinická farmakologie polyestradiolfosfátu". Prostata. 13 (4): 299–304. doi:10.1002 / pros.2990130405. PMID 3217277. S2CID 33063805.
- ^ Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "Terapie polyestradiolfosfátem v jedné léčbě rakoviny prostaty". Dopoledne. J. Clin. Oncol. 11 Suppl 2: S101–3. doi:10.1097/00000421-198801102-00024. PMID 3242384. S2CID 32650111.
- ^ A b C d E F G h i von Schoultz B, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R (1989). „Estrogenová terapie a funkce jater - metabolické účinky orálního a parenterálního podání“. Prostata. 14 (4): 389–95. doi:10.1002 / pros.2990140410. PMID 2664738. S2CID 21510744.
- ^ Gokhan Ozyigit; Ugur Selek (1. srpna 2017). Principy a praxe uronologie: Radioterapie, chirurgie a systémová terapie. Springer. str. 334–. ISBN 978-3-319-56114-1.
Úroveň kastrátů byla před mnoha lety definována jako hladina testosteronu nižší než 50 ng / dL (1,7 nmol / l). Současné laboratorní zkušební metody však ukázaly, že průměrná hodnota po chirurgické kastraci je 15 ng / dL [1]. V poslední době je tedy hladina definována jako méně než 20 ng / dL (1 nmol / L).
- ^ Mikkola AK, Ruutu ML, Aro JL, Rannikko SA, Salo JO (červenec 1998). „Parenterální polyestradiolfosfát vs. orchidektomie v léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Účinnost a kardiovaskulární komplikace: dvouletá následná zpráva národní, prospektivní studie karcinomu prostaty. Finnprostate Group“. Br J Urol. 82 (1): 63–8. doi:10.1046 / j.1464-410x.1998.00688.x. PMID 9698663.
- ^ Stege, R .; Carlström, K .; Collste, L .; Eriksson, A .; Henriksson, P. (1987). "Terapie polyestradiolfosfátem (PEP) s jedním lékem u rakoviny prostaty (CAP)". European Journal of Cancer and Clinical Oncology. 23 (8): 1249. doi:10.1016/0277-5379(87)90236-7. ISSN 0277-5379.
- ^ A b C d Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2010). Arzneistoff-profil (v němčině). 4 (23 ed.). Eschborn, Německo: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-98-46-3.
- ^ A b Henriksson P, Carlström K, Pousette A, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Eriksson B, Altersgård-Brorsson AK, Nordle O, Stege R (1999). „Čas na oživení estrogenů při léčbě pokročilého karcinomu prostaty? Farmakokinetika a endokrinní a klinické účinky parenterálního estrogenového režimu“. Prostata. 40 (2): 76–82. doi:10.1002 / (sici) 1097-0045 (19990701) 40: 2 <76 :: aid-pros2> 3.0.co; 2-q. PMID 10386467.
- ^ Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R, von Schoultz B (1989). "Srovnání androgenního stavu u pacientů s rakovinou prostaty léčených orálními a / nebo parenterálními estrogeny nebo orchidektomií". Prostata. 14 (2): 177–82. doi:10.1002 / pros.2990140210. PMID 2523531. S2CID 25516937.
- ^ Cox RL, Crawford ED (prosinec 1995). "Estrogeny při léčbě rakoviny prostaty". J. Urol. 154 (6): 1991–8. doi:10.1016 / S0022-5347 (01) 66670-9. PMID 7500443.
- ^ Wenderoth, Velká Británie; Jacobi, G. H. (1983). "Analogy hormonů uvolňujících gonadotropin pro zmírnění karcinomu prostaty". World Journal of Urology. 1 (1): 40–48. doi:10.1007 / BF00326861. ISSN 0724-4983. S2CID 23447326.
- ^ Oh WK (září 2002). „Vyvíjející se role estrogenové terapie u rakoviny prostaty“. Klinická rakovina prostaty. 1 (2): 81–9. doi:10.3816 / CGC.2002.n.009. PMID 15046698.
- ^ Stege R, Fröhlander N, Carlström K, Pousette A, von Schoultz B (1987). „Proteiny citlivé na steroidy, růstový hormon a somatomedin C u rakoviny prostaty: účinky parenterální a orální estrogenové terapie“. Prostata. 10 (4): 333–8. doi:10,1002 / pros.2990100407. PMID 2440014. S2CID 36814574.
- ^ von Schoultz B, Carlström K (únor 1989). „O regulaci globulinu vázajícího pohlavní hormony - výzva starého dogmatu a nástin alternativního mechanismu“. J. Steroid Biochem. 32 (2): 327–34. doi:10.1016/0022-4731(89)90272-0. PMID 2646476.
- ^ A b A. Labhart (6. prosince 2012). Klinická endokrinologie: teorie a praxe. Springer Science & Business Media. str. 551–553. ISBN 978-3-642-96158-8.
- ^ Karl Knörr; Henriette Knörr-Gärtnerová; Fritz K. Beller; Christian Lauritzen (8. března 2013). Lehrbuch der Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduktion. Springer-Verlag. 508–. ISBN 978-3-662-00526-2.
- ^ Karl Knörr; Fritz K. Beller; Christian Lauritzen (17. dubna 2013). Lehrbuch der Gynäkologie. Springer-Verlag. str. 213. ISBN 978-3-662-00942-0.
- ^ Brambilla F, Berczeller PH, Epstein JA, Blatt MH, Kupperman HS (1961). „Zkušenosti s používáním polyestradiolfosfátu, dlouhodobě působícího estrogenu“. porodnice a gynekologie. 17 (1): 115–118. doi:10.1097/00006250-196101000-00024 (neaktivní 2020-10-13).CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
- ^ A b C d Diczfalusy, E (duben 1954). „Poly-estradiol fosfát (PEP); dlouhodobě působící ve vodě rozpustný estrogen.“ Endokrinologie. 54 (4): 471–7. doi:10.1210 / endo-54-4-471. PMID 13151143.
- ^ Jacobi, GR (1. prosince 1982). „Experimentální zdůvodnění vyšetřování antiprolaktinů jako paliativní léčby rakoviny prostaty“. In Jacobi, Günther H; Hohenfellner, Rudolf (eds.). Rakovina prostaty. Williams & Wilkins. str. 426. ISBN 978-0-683-04354-9.
- ^ Vermeulen A (1975). "Dlouhodobě působící steroidní přípravky". Acta Clin Belg. 30 (1): 48–55. doi:10.1080/17843286.1975.11716973. PMID 1231448.
- ^ Jacobi, G.H .; Altwein, J. E. (1979). „Bromokriptin als Palliativtherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom: Experimentelles und klinisches Profil eines Medikamentes“ [Bromokriptin jako paliativní terapie u pokročilého karcinomu prostaty: Experimentální a klinický profil Drugjournal = Urologia Internationalis]. Urologia Internationalis. 34 (4): 266–290. doi:10.1159/000280272. ISSN 1423-0399. PMID 89747.
- ^ Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH, Basting R, Hohenfellner R (1980). „Léčba pokročilého karcinomu prostaty parenterálním cyproteron-acetátem: randomizovaná studie fáze III“. Br J Urol. 52 (3): 208–15. doi:10.1111 / j.1464-410x.1980.tb02961.x. PMID 7000222.
- ^ P. H. Smith (29. června 2013). Rakovina prostaty a ledvin. Springer Science & Business Media. 307–. ISBN 978-1-4684-4349-3.
- ^ A b C S. Gangolli (1999). Slovník látek a jejich účinků: OS. Royal Society of Chemistry. str. 425–. ISBN 978-0-85404-833-5.
- ^ A b Johansson, CJ; Gunnarsson, PO (červen 2000). „Farmakodynamický model potlačení testosteronu po intramuskulární depotní estrogenové léčbě u rakoviny prostaty“. Prostata. 44 (1): 26–30. doi:10.1002 / 1097-0045 (20000615) 44: 1 <26 :: AID-PROS4> 3.0.CO; 2-P. PMID 10861754.
- ^ US patent 2928849, Högberg Knut Bertil; Fernö Ove Birger a Linderot Torsten Ove Enok a kol., „Vysokomolekulární deriváty steroidů obsahující hydroxylové skupiny a způsob jejich výroby“, zveřejněné 15. března 1960, přidělené Leovi Abovi
- ^ Diczfalusy E, Fernö H, Fex B, Högberg B, Kneip P (1959). "Inhibitory enzymů s vysokou molekulovou hmotností. IV. Polymerní fosfáty syntetických estrogenů" (PDF). Acta Chem. Scand. 13 (5): 1011–1018. doi:10,3891 / acta.chem.scand.13-1011.
- ^ A b Diczfalusy, E; Fernö, O; Fex, H; Högberg, B; Linderot, T; Rosenberg, Th (1953). "Syntetické inhibitory enzymů s vysokou molekulovou hmotností. I. Polymerní fosfáty flloretinu a příbuzných sloučenin" (PDF). Acta Chem Scand. 7 (6): 921–7. doi:10,3891 / acta.chem.scand.07-0913.
- ^ Picinelli, A; Dapena, E; Mangas, JJ (1995). „Polyfenolický vzor v listech jabloní ve vztahu k odolnosti proti chrastavitosti. Předběžná studie“. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 43 (8): 2273–78. doi:10.1021 / jf00056a057.
- ^ Svensk Farmaceutisk Tidskrift. Sveriges Apotekareförbunds. 1973. str. 728.
- ^ A b http://www.micromedexsolutions.com
- ^ A b Sweetman, Sean C., vyd. (2009). „Sexuální hormony a jejich modulátory“. Martindale: The Complete Drug Reference (36. vydání). London: Pharmaceutical Press. str. 2082. ISBN 978-0-85369-840-1.
- ^ Hartmann BW, Laml T, Kirchengast S, Albrecht AE, Huber JC (1998). „Hormonální zvětšení prsou: prognostický význam inzulínového růstového faktoru-I“. Gynecol. Endokrinol. 12 (2): 123–7. doi:10.3109/09513599809024960. PMID 9610425.
- ^ Joseph William Goldzieher; Kenneth Fotherby (1994). Farmakologie antikoncepčních steroidů. Raven Press. str. 154. ISBN 978-0-7817-0097-9.
- ^ Zañartu J, Rice-Wray E, Goldzieher JW (říjen 1966). „Kontrola plodnosti pomocí dlouhodobě působících injekčních steroidů. Předběžná zpráva“. Obstet Gynecol. 28 (4): 513–5. doi:10.1097/00006250-196610000-00011 (neaktivní 2020-10-13). PMID 5925038.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
- ^ Harry Beckman (1967). Roční kniha lékové terapie. Vydavatelé knižních ročníků.
Další čtení
- Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). "Klinická farmakologie polyestradiolfosfátu". Prostata. 13 (4): 299–304. doi:10.1002 / pros.2990130405. PMID 3217277. S2CID 33063805.
- von Schoultz B, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R (1989). "Estrogenová terapie a funkce jater - metabolické účinky orálního a parenterálního podání". Prostata. 14 (4): 389–95. doi:10.1002 / pros.2990140410. PMID 2664738. S2CID 21510744.
- Henriksson P (1991). „Estrogen u pacientů s rakovinou prostaty. Hodnocení rizik a přínosů“. Drug Saf. 6 (1): 47–53. doi:10.2165/00002018-199106010-00005. PMID 2029353. S2CID 39861824.
- Stege R, Sander S (březen 1993). „Endokrin behandling av prostatacancer. En renessanse for parenteralt østrogen“ [Endokrinní léčba rakoviny prostaty. Renesance pro parenterální estrogen]. Tidsskr. Ani. Laegeforen. (v norštině). 113 (7): 833–5. PMID 8480286.
- Stege R, Carlström K, Hedlund PO, Pousette A, von Schoultz B, Henriksson P (září 1995). „Intramuskuläres Depotöstrogen (Estradurin) in der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom. Historische Aspekte, Wirkungsmechanismus, Resultate und aktueller klinischer Stand“ [Intramuskulární depotní estrogeny (Estradurin) při léčbě pacientů s karcinomem prostaty. Historické aspekty, mechanismus účinku, výsledky a současný klinický stav]. Urologe A (v němčině). 34 (5): 398–403. ISSN 0340-2592. PMID 7483157.
- Smith PH, Robinson MR (září 1995). „Renaissance der Ostrogentherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom“ [Renesance estrogenové terapie u pokročilého karcinomu prostaty?]. Urologe A (v němčině). 34 (5): 393–7. PMID 7483156.
- Cox RL, Crawford ED (prosinec 1995). "Estrogeny při léčbě rakoviny prostaty". J. Urol. 154 (6): 1991–8. doi:10.1016 / S0022-5347 (01) 66670-9. PMID 7500443.
- Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). „Role parenterálního polyestradiolfosfátu v léčbě pokročilého karcinomu prostaty na prahu nového tisíciletí“. Ann Chir Gynaecol. 88 (1): 18–21. ISSN 0355-9521. PMID 10230677.
- Oh WK (září 2002). „Vyvíjející se role estrogenové terapie u rakoviny prostaty“. Klinická rakovina prostaty. 1 (2): 81–9. doi:10.3816 / CGC.2002.n.009. PMID 15046698.
- Ockrim J, Lalani EN, Abel P (říjen 2006). „Therapy Insight: parenterální léčba estrogeny pro rakovinu prostaty - nový úsvit staré terapie“. Nat Clin Pract Oncol. 3 (10): 552–63. doi:10.1038 / ncponc0602. PMID 17019433. S2CID 6847203.
- Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (prosinec 2006). „Parenterální estrogeny pro rakovinu prostaty: může nová cesta podání překonat starou toxicitu?“. Clin Genitourin Cancer. 5 (3): 198–205. doi:10.3816 / CGC.2006.n.037. PMID 17239273.
- Norman G, Dean ME, Langley RE, Hodges ZC, Ritchie G, Parmar MK, Sydes MR, Abel P, Eastwood AJ (únor 2008). „Parenterální estrogen v léčbě rakoviny prostaty: systematický přehled“. Br. J. Cancer. 98 (4): 697–707. doi:10.1038 / sj.bjc.6604230. PMC 2259178. PMID 18268497.
- Ockrim J, Abel PD (2009). "Androgenní deprivační terapie pro rakovinu prostaty - potenciál parenterálního estrogenu". Středoevropský urologický časopis. 62 (3): 132–140. doi:10.5173 / ceju.2009.03.art1.
- Wibowo E, Schellhammer P, Wassersug RJ (leden 2011). „Role estrogenu v normální mužské funkci: klinické důsledky pro pacienty s rakovinou prostaty na androgenní deprivační terapii“. J. Urol. 185 (1): 17–23. doi:10.1016 / j.juro.2010.08.094. PMID 21074215.
- Wibowo E, Wassersug RJ (září 2013). "Vliv estrogenu na sexuální zájem kastrovaných mužů: Důsledky pro pacienty s rakovinou prostaty na androgenní deprivační terapii". Krit. Reverend Oncol. Hematol. 87 (3): 224–38. doi:10.1016 / j.critrevonc.2013.01.006. PMID 23484454.
- Phillips I, Shah SI, Duong T, Abel P, Langley RE (2014). „Androgen Deprivation Therapy and the Re-emergent of Parenteral Estrogen in Cancer prostate“. Oncol Hematol Rev. 10 (1): 42–47. doi:10.17925 / OHR.2014.10.1.42. PMC 4052190. PMID 24932461.
- Ali Shah SI (2015). „Vznikající potenciál parenterálního estrogenu jako androgenní deprivační terapie pro rakovinu prostaty“. Jihoasijský J Cancer. 4 (2): 95–7. doi:10,4103 / 2278-330X.155699. PMC 4418092. PMID 25992351.
- Russell N, Cheung A, Grossmann M (srpen 2017). „Estradiol pro zmírnění negativních účinků deprivační terapie androgenů“. Endocr. Relat. Rakovina. 24 (8): R297 – R313. doi:10.1530 / ERC-17-0153. PMID 28667081.