GABAA receptor - GABAA receptor

Struktura nikotinový acetylcholinový receptor (nAchR: PDB: 2BG9), Který je velmi podobný GABAA receptor.[1][2][3] Horní: boční pohled na nAchR vložený do a buněčná membrána. Dno: pohled na receptor z extracelulární strany membrány. Podjednotky jsou označeny podle GABAA je uvedena nomenklatura a přibližné umístění vazebných míst pro GABA a benzodiazepiny (BZ) (mezi a- a β-podjednotkami a mezi a- a γ-podjednotkami).
Schematická struktura GABAA receptor. Vlevo, odjet: GABAA monomerní podjednotka vložená do a lipidová dvojvrstva (žluté čáry spojené s modrými koulemi). Čtyři transmembránový α-šroubovice (1–4) jsou zobrazeny jako válce. Disulfidová vazba v N-koncové extracelulární doméně, která je charakteristická pro rodinu receptory cys-loop (který zahrnuje GABAA receptor) je znázorněna jako žlutá čára. Že jo: Pět podjednotek symetricky uspořádaných kolem centrálního chloridového aniontového vodivého póru. Extracelulární smyčky nejsou kvůli jasnosti zobrazeny.

The GABAA receptor (GABAAR) je ionotropní receptor a iontový kanál řízený ligandem. Své endogenní ligand je kyselina y-aminomáselná (GABA), hlavní inhibiční látka neurotransmiter v centrální nervový systém. Po otevření GABAA receptor je selektivně propustný pro chloridové ionty (Cl−) a v menší míře hydrogenuhličitanové ionty (HCO3−).[4][5] Záleží na membránový potenciál a rozdíl iontové koncentrace, může to vést k iontovým tokům přes póry. Například za fyziologických podmínek Cl− bude proudit uvnitř buňky, pokud je potenciál membrány vyšší než rovnovážný potenciál (také známý jako reverzní potenciál) pro chloridové ionty, pokud je aktivován receptor.[6] To způsobí inhibiční účinek na neurotransmise snížením šance na úspěch akční potenciál vyskytující se v postsynaptické buňce. Reverzní potenciál GABAA-zprostředkovaný inhibiční postsynaptický potenciál (IPSP) v normálním řešení je -70 mV, což kontrastuje s GABAB IPSP (-100 mV).

The Aktivní stránky GABAA receptor je vazebným místem pro GABA a několik léků, jako je muscimol, gaboxadol, a bicuculline.[7] Protein také obsahuje řadu různých alosterická vazebná místa které nepřímo modulují aktivitu receptoru. Tyto alosterické stránky jsou terčem různých jiných léků, včetně benzodiazepiny, nonbenzodiazepiny, neuroaktivní steroidy, barbituráty, alkohol (ethanol),[8] inhalační anestetika, kavalaktony, a pikrotoxin, mezi ostatními.[9]

GABAA receptory se vyskytují ve všech organismech, které mají nervový systém. V omezené míře se receptory nacházejí v jiných než neuronálních tkáních. Díky své široké distribuci v nervovém systému savců hrají roli prakticky ve všech mozkových funkcích.

Cíl pro benzodiazepiny

The ionotropní GABAA komplex receptor-protein je také molekulárním cílem benzodiazepin třída sedativ. Benzodiazepiny se neváží na stejný receptor stránky na proteinovém komplexu jako endogenním ligandu GABA (jehož vazebné místo je umístěno mezi α- a β-podjednotkami), ale váží se na odlišná benzodiazepinová vazebná místa umístěná na rozhraní mezi a- a γ-podjednotkami α- a γ-podjednotky obsahující GABAA receptory.[10][11] Zatímco většina GABAA receptory (ty, které obsahují α1-, α2-, α3- nebo α5-jednotky) jsou citlivé na benzodiazepiny, existuje menšina GABAA receptory (α4- nebo α6obsahující podjednotku), které jsou necitlivé na klasické 1,4-benzodiazepiny,[12] ale místo toho jsou citliví na jiné třídy GABAergních léků, jako jsou neurosteroidy a alkohol. Kromě toho periferní benzodiazepinové receptory existují, které nejsou spojeny s GABAA receptory. V důsledku toho IUPHAR doporučil, aby podmínky „BZ receptor", "GABA / BZ receptor" a "receptor omega„již se nepoužívá a že výraz“benzodiazepinový receptor„být nahrazen“místo benzodiazepinů".[13]

Aby GABAA receptory, aby byly citlivé na působení benzodiazepinů, musí obsahovat podjednotku α a γ, mezi nimiž se benzodiazepiny váží. Jakmile je vázán, benzodiazepin blokuje GABAA receptoru do konformace, kde neurotransmiter GABA má mnohem vyšší afinitu k GABAA receptor, což zvyšuje frekvenci otevírání přidruženého chloridového iontového kanálu a hyperpolarizaci membrány. To zesiluje inhibiční účinek dostupné GABA, což vede k sedativním a anxiolytickým účinkům.[Citace je zapotřebí ]

Různé benzodiazepiny mají různé afinity k GABAA receptory vytvořené z různých souborů podjednotek, a to znamená, že jejich farmakologický profil se mění s podtypovou selektivitou. Například ligandy benzodiazepinových receptorů s vysokou aktivitou na a1 a / nebo α5 mají tendenci být více spojeni s sedace, ataxie a amnézie, zatímco ti s vyšší aktivitou na GABAA receptory obsahující α2 a / nebo α3 podjednotky mají obecně větší anxiolytikum aktivita.[14] Antikonvulzivum účinky mohou vyvolat agonisté působící na kterékoli z GABAA subtypy, ale současný výzkum v této oblasti je zaměřen hlavně na produkci α2- selektivní agonisté jako antikonvulziva, která postrádají vedlejší účinky starších léků, jako je sedace a amnézie.

Vazebné místo pro benzodiazepiny je odlišné od vazebného místa pro barbituráty a GABA na GABAA receptor, a také produkuje různé účinky na vazbu,[15] přičemž benzodiazepiny zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu, zatímco barbituráty prodlužují dobu otevírání chloridového kanálu, když je navázán GABA.[16] Jelikož se jedná o samostatné modulační účinky, mohou probíhat současně, a proto je kombinace benzodiazepinů s barbituráty silně synergická a může být nebezpečná, pokud není přísně kontrolována dávka.

Všimněte si také, že některé GABAA agonisté jako např muscimol a gaboxadol vázat se na stejné místo na GABAA receptorový komplex jako samotný GABA, a následně produkují účinky, které jsou podobné, ale ne identické s účinky pozitivních alosterických modulátorů, jako jsou benzodiazepiny.[Citace je zapotřebí ]

Struktura a funkce

Schematický diagram GABAA receptorový protein ((α1)2(β2)2(γ2)), který ilustruje pět kombinovaných podjednotek, které tvoří protein, chlorid (Cl−) póry iontového kanálu, dvě aktivní vazebná místa GABA na rozhraní α1 a β2 a alosterické vazebné místo benzodiazepinu (BZD)[1]

Strukturální porozumění GABAA Receptor byl zpočátku založen na homologických modelech získaných za použití krystalových struktur homologních proteinů, jako je protein vázající acetylcholin (AChBP) a receptory nikotinového acetylcholinu (nACh) jako šablony.[17][18] Velmi vyhledávaná struktura GABAA receptor byl nakonec vyřešen, s odhalením krystalové struktury humánního p3 homopentamerního GABAA receptor.[19]I když se jednalo o zásadní vývoj, většina GABAA receptory jsou heteromerní a struktura neposkytla žádné podrobnosti o vazebném místě benzodiazepinu. To bylo konečně objasněno v roce 2018 zveřejněním kryo-EM struktury krysího α1β1γ2S receptoru s vysokým rozlišením[20] a lidský receptor α1β2γ2 navázaný na GABA a neutrální benzodiazepin flumazenil.[21]

GABAA receptory jsou pentamerický transmembránové receptory které se skládají z pěti podjednotek uspořádaných kolem centrální pór. Každá podjednotka obsahuje čtyři transmembránové domény s N-a C-koncem umístěným extracelulárně. Receptor sedí v membrána jeho neuron, obvykle lokalizovány na a synapse, postsynapticky. Některé izoformy však lze nalézt extrasynapticky.[22] Když vezikuly GABA se uvolňují presynapticky a aktivují receptory GABA na synapse, což se označuje jako fázická inhibice. Avšak GABA unikající ze synaptické štěrbiny může kromě stálých nízkých koncentrací GABA v extracelulárním prostoru aktivovat receptory na presynaptických terminálech nebo na sousedních synapsích na stejných nebo sousedních neuronech (jev nazývaný „přelévání“). GABAA receptory známé jako tonická inhibice.[23]

The ligand GABA je endogenní sloučenina, která způsobí otevření tohoto receptoru; jednou vázán na GABA, protein receptor mění konformaci uvnitř membrány a otevírá póry, aby to umožnil chlorid anionty (Cl−) a v menší míře hydrogenuhličitanové ionty (HCO−) předat své elektrochemický gradient. Protože reverzní potenciál protože chlorid ve většině zralých neuronech je blízký nebo negativnější než ostatní membránový potenciál, aktivace GABAA receptory mají tendenci stabilizovat nebo hyperpolarizovat klidový potenciál a mohou ztěžovat excitaci neurotransmitery na depolarizovat neuron a vygenerovat akční potenciál. Čistý účinek proto typicky inhibiční, snižuje aktivitu neuronu, ačkoli byly pozorovány depolarizační proudy v reakci na GABA u nezralých neuronů v raném vývoji v důsledku modifikovaného Cl− gradient, ve kterém anionty opouštějí buňky prostřednictvím GABAA receptory, protože jejich intracelulární koncentrace je vyšší než extracelulární.[24] To je pravděpodobně způsobeno aktivitou transportů chloridů, jako je např NKCC1, transport chloridů do buňky, které jsou přítomny v rané fázi vývoje, zatímco například KCC2 transportuje chlorid z buňky a je dominantním faktorem při stanovení chloridového gradientu později ve vývoji. Tyto depolarizační události se ukázaly jako klíčové pro vývoj neuronů.[25] Ve zralém neuronu, GABAA kanál se otevírá rychle a přispívá tak k rané fázi inhibiční postsynaptický potenciál (IPSP).[26][27]Endogenní ligand, který se váže na benzodiazepinové místo, je inosin.[28][Citace je zapotřebí ]

Podjednotky

GABAA receptory jsou členy velkého pentamerního ligandu řízeného iontového kanálu (dříve označovaného jako „Cys-loop "receptory) superrodina evolučně příbuzných a strukturně podobných ligandem řízené iontové kanály to také zahrnuje nikotinové acetylcholinové receptory, glycinové receptory a 5HT3 receptor. Existuje mnoho podjednotek izoformy pro GABAA receptor, který určuje afinitu agonisty receptoru, šanci na otevření, vodivost a další vlastnosti.[29]

U lidí jsou tyto jednotky následující:[30]

Existují tři jednotky ρ (GABRR1, GABRR2, GABRR3 ); tyto se však nespojují s klasickou GABAA jednotky uvedené výše,[31] ale spíše homooligomerize tvořit GABAA-ρ receptory (dříve klasifikováno jako GABAC receptory, ale teď tohle nomenklatura byla ukončena podpora[32]).

Rozdělení

GABAA receptory jsou zodpovědné za většinu fyziologických aktivit GABA v centrálním nervovém systému a podtypy receptorů se významně liší. Složení podjednotky se může mezi regiony velmi lišit a podtypy mohou být spojeny se specifickými funkcemi. Minimálním požadavkem na produkci iontového kanálu s bránou GABA je zahrnutí podjednotky a a p.[33] Nejběžnější GABAA Receptor je pentamer obsahující dva α, dva p a y (α2β2γ).[30] U samotných neuronů typ GABAA receptorové podjednotky a jejich hustoty se mohou mezi nimi lišit buněčná těla a dendrity.[34] GABAA receptory lze nalézt také v jiných tkáních, včetně Leydigovy buňky, placenta, imunitní buňky, játra, kostní růstové ploténky a několik dalších endokrinní tkáně. Exprese podjednotky se liší mezi „normální“ tkání a malignity jako GABAA receptory mohou ovlivnit proliferace buněk.[35]

Distribuce typů receptorů[36]
IsoformSynaptické / extrasynaptickéAnatomické umístění
α1β3γ2SObaRozšířené
α2β3γ2SObaRozšířené
α3β3γ2SObaRetikulární thalamové jádro
α4β3γ2SObaThalamické reléové buňky
α5β3γ2SObaHipokampální pyramidové buňky
α6β3γ2SObaCerebelární granulární buňky
α1β2γ2SObaRozšířené, nejhojnější
a4p3δExtrasynaptickýThalamické reléové buňky
a6p3δExtrasynaptickýCerebelární granulární buňky
α1β2ExtrasynaptickýRozšířené
α1β3ExtrasynaptickýThalamus, hypotalamus
α1β2δExtrasynaptickýHippocampus
a4β2δExtrasynaptickýHippocampus
α3β3θExtrasynaptickýHypotalamus
α3β3εExtrasynaptickýHypotalamus

Ligandy

GABAA receptor a kde se vážou různé ligandy.

Počet ligandy Bylo zjištěno, že se váží na různá místa na GABAA receptorový komplex a moduluje jej kromě samotné GABA.[který? ] Ligand může mít jednu nebo více vlastností následujících typů. Literatura bohužel často tyto typy správně nerozlišuje.

Typy

  • Ortosterické agonisty a antagonisté: váže se na hlavní receptorové místo (místo, na které se normálně váže GABA, označované také jako „aktivní“ nebo „ortosterické“ místo). Agonisté aktivují receptor, což vede ke zvýšení Cl− vodivost. Antagonisté, i když sami o sobě nemají žádný účinek, soutěží s GABA o vazbu, a tím inhibují jeho působení, což vede ke snížení Cl− vodivost.
  • Alosterické modulátory prvního řádu: váže se na alosterická místa na receptorovém komplexu a ovlivňuje je buď pozitivním (PAM), negativním (NAM) nebo neutrálním / tichým (SAM) způsobem, což způsobuje zvýšenou nebo sníženou účinnost hlavního místa, a proto nepřímé zvýšení nebo snížení Cl− vodivost. SAM neovlivňují vodivost, ale zabírají vazebné místo.
  • Modulátory druhého řádu: váže se na alosterické místo na receptorovém komplexu a moduluje účinek modulátorů prvního řádu.
  • Otevřete blokátory kanálů: prodloužit obsazenost ligandových receptorů, kinetiku aktivace a tok iontů Cl způsobem závislým na konfiguraci podjednotky a způsobem závislým na stavu senzibilizace.[37]
  • Nekonkurenční blokátory kanálů: váže se na centrální póry komplexu receptorů nebo v jejich blízkosti a přímo blokuje Cl− vodivost iontovým kanálem.

Příklady

Účinky

Ligandy, které přispívají k aktivaci receptoru, obvykle mají anxiolytikum, antikonvulzivum, amnesický, sedativní, hypnotický, euforický, a svalová relaxancie vlastnosti. Někteří jako muscimol a z-léky může také být halucinogenní.[Citace je zapotřebí ] Ligandy, které snižují aktivaci receptoru, mají obvykle opačné účinky, včetně anxiogeneze a křeč.[Citace je zapotřebí ] Některé ze subtypově selektivních negativních alosterických modulátorů, jako je α5IA jsou vyšetřováni pro jejich nootropní účinky, stejně jako léčba nežádoucích vedlejších účinků jiných GABAergních léků.[48]

Nové léky

Užitečnou vlastností mnoha alosterických modulátorů benzodiazepinových míst je to, že mohou vykazovat selektivní vazbu na konkrétní podskupiny receptorů obsahujících specifické podjednotky. To umožňuje určit, která GABAA kombinace podjednotek receptorů převládají v konkrétních oblastech mozku a poskytují vodítko, které kombinace podjednotek mohou být odpovědné za behaviorální účinky léků působících na GABAA receptory. Tyto selektivní ligandy mohou mít farmakologické výhody v tom, že umožňují disociaci požadovaných terapeutických účinků od nežádoucích vedlejších účinků.[49] Několik podtypů selektivních ligandů se dosud dostalo do klinického použití, s výjimkou zolpidem což je přiměřeně selektivní pro α1, ale ve vývoji je několik selektivnějších sloučenin, jako je a3-selektivní droga adipiplon. Existuje mnoho příkladů sloučenin selektivních k podtypům, které se široce používají ve vědeckém výzkumu, včetně:

  • CL-218 872 (vysoce α1- selektivní agonista)
  • bretazenil (subtyp-selektivní částečný agonista)
  • imidazenil a L-838 417 (oba parciální agonisté u některých podtypů, u jiných slabí antagonisté)
  • QH-ii-066 (plný agonista vysoce selektivní pro α5 podtyp)
  • α5IA (selektivní inverzní agonista pro α5 podtyp)
  • SL-651,498 (plný agonista v α2 a α3 podtypy a jako částečný agonista v α1 a α5
  • 3-acyl-4-chinolony: selektivní pro α1 nad α3[50]

Paradoxní reakce

Existuje několik náznaků, že paradoxní reakce například - benzodiazepiny, barbituráty, inhalační anestetika, propofol, neurosteroidy, a alkohol jsou spojeny se strukturálními odchylkami GABAA receptory. Kombinace pěti podjednotek receptoru (viz obrázky výše) může být změněna takovým způsobem, že například reakce receptoru na GABA zůstane nezměněna, ale odpověď na jednu z jmenovaných látek se dramaticky liší od normální.

Existují odhady, že asi 2–3% běžné populace mohou trpět vážnými emočními poruchami kvůli takovým odchylkám receptorů, až 20% trpí mírnými poruchami tohoto druhu. Obecně se předpokládá, že změny receptoru jsou alespoň částečně způsobeny genetický a také epigenetický odchylky. Existují náznaky, že toto může být vyvoláno mimo jiné, sociální stres nebo profesní vyhoření.[51][52][53][54]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M (březen 2012). „Modely receptoru GABAA vázané na diazepam identifikují nové ligandy vazebného místa benzodiazepinu“. Přírodní chemická biologie. 8 (5): 455–464. doi:10.1038 / nchembio.917. PMC  3368153. PMID  22446838.
  2. ^ Campagna-Slater V, Weaver DF (leden 2007). "Molekulární modelování proteinu iontového kanálu GABAA". Journal of Molecular Graphics & Modeling. 25 (5): 721–730. doi:10.1016 / j.jmgm.2006.06.001. PMID  16877018.
  3. ^ Sancar F, Ericksen SS, Kucken AM, Teissére JA, Czajkowski C (leden 2007). "Strukturní determinanty pro vysokoafinitní vazbu zolpidemu na receptory GABA-A". Molekulární farmakologie. 71 (1): 38–46. doi:10,1124 / mol 106,029595. PMC  2583146. PMID  17012619.
  4. ^ Oxfordská příručka stresu, zdraví a zvládání. Folkman, Susan. Oxford: Oxford University Press. 2011. ISBN  978-0-19-537534-3. OCLC  540015689.CS1 maint: ostatní (odkaz)
  5. ^ Kaila, K .; Voipio, J. (18. listopadu 1987). „Postsynaptický pokles intracelulárního pH vyvolaný GABA-aktivovanou hydrogenuhličitanovou vodivostí“. Příroda. 330 (6144): 163–165. Bibcode:1987 Natur.330..163K. doi:10.1038 / 330163a0. ISSN  0028-0836. PMID  3670401. S2CID  4330077.
  6. ^ Principy neurální vědy. Kandel, Eric R. ,, Schwartz, James H. (James Harris), 1932-2006 ,, Jessell, Thomas M. ,, Siegelbaum, Steven ,, Hudspeth, A. James ,, Mack, Sarah (5. vydání). New York. ISBN  978-1-283-65624-5. OCLC  919404585.CS1 maint: ostatní (odkaz)
  7. ^ Chua HC, Chebib M (2017). „GABA a receptory a rozmanitost v jejich struktuře a farmakologii“. Receptory GABAA a rozmanitost v jejich struktuře a farmakologii. Pokroky ve farmakologii. 79. s. 1–34. doi:10.1016 / bs.apha.2017.03.003. ISBN  978-0-12-810413-2. PMID  28528665.
  8. ^ Santhakumar V, Wallner M, Otis TS (květen 2007). „Ethanol působí přímo na extrasynaptické podtypy receptorů GABAA a zvyšuje tonickou inhibici“. Alkohol. 41 (3): 211–221. doi:10.1016 / j.alkohol.2007.04.011. PMC  2040048. PMID  17591544.
  9. ^ Johnston GA (1996). "Farmakologie receptoru GABAA". Farmakologie a terapeutika. 69 (3): 173–198. doi:10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID  8783370.
  10. ^ Sigel E (srpen 2002). "Mapování místa rozpoznávání benzodiazepinů na receptory GABA (A)". Aktuální témata v medicinální chemii. 2 (8): 833–839. doi:10.2174/1568026023393444. PMID  12171574.
  11. ^ Akabas MH (2004). Studie struktury a funkce receptoru GABAA: reexaminace ve světle nových struktur receptorů acetylcholinu. Mezinárodní přehled neurobiologie. 62. s. 1–43. doi:10.1016 / S0074-7742 (04) 62001-0. ISBN  978-0-12-366862-2. PMID  15530567.
  12. ^ Derry JM, Dunn SM, Davies M (březen 2004). „Identifikace zbytku v alfa podjednotce receptoru gama-aminomáselné kyseliny typu A, který odlišně ovlivňuje vazbu na diazepam citlivou a necitlivou vazbu na benzodiazepinové místo“. Journal of Neurochemistry. 88 (6): 1431–1438. doi:10.1046 / j.1471-4159.2003.02264.x. PMID  15009644.
  13. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (červen 1998). „International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acid A receptors: classification on the Subunit structure and receptor function“. Farmakologické recenze. 50 (2): 291–313. PMID  9647870.
  14. ^ Atack JR (srpen 2003). "Anxioselektivní sloučeniny působící na vazebném místě benzodiazepinových receptorů GABA (A)". Aktuální drogové cíle. CNS a neurologické poruchy. 2 (4): 213–232. doi:10.2174/1568007033482841. PMID  12871032.
  15. ^ Hanson SM, Czajkowski C (březen 2008). "Strukturální mechanismy, které jsou základem benzodiazepinové modulace receptoru GABA (A)". The Journal of Neuroscience. 28 (13): 3490–3499. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC  2410040. PMID  18367615.
  16. ^ Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (březen 1989). „Diferenciální regulace kanálů receptorů gama-aminomáselné kyseliny diazepamem a fenobarbitalem“. Annals of Neurology. 25 (3): 213–220. doi:10,1002 / ana 410250302. hdl:2027.42/50330. PMID  2471436. S2CID  72023197.
  17. ^ Ernst M, Bruckner S, Boresch S, Sieghart W (listopad 2005). „Srovnávací modely extracelulárních a transmembránových domén receptoru GABAA: důležité poznatky o farmakologii a funkci“ (PDF). Molekulární farmakologie. 68 (5): 1291–1300. doi:10,1124 / mol. 105,015982. PMID  16103045. S2CID  15678338.
  18. ^ Vijayan RS, Trivedi N, Roy SN, Bera I, Manoharan P, Payghan PV, Bhattacharyya D, Ghoshal N (listopad 2012). "Modelování konformací uzavřeného a otevřeného stavu iontového kanálu GABA (A) - věrohodné strukturální poznatky pro hradlování kanálů". Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (11): 2958–2969. doi:10.1021 / ci300189a. PMID  23116339.
  19. ^ Miller PS, Aricescu AR (srpen 2014). "Krystalová struktura lidského receptoru GABAA". Příroda. 512 (7514): 270–275. Bibcode:2014 Natur.512..270M. doi:10.1038 / příroda13293. PMC  4167603. PMID  24909990.
  20. ^ Phulera, svastika; Zhu, Hongtao; Yu, Jie; Claxton, Derek P; Yoder, Nate; Yoshioka, Craig; Gouaux, Eric (2018-07-25). "Kryo-EM struktura benzodiazepinově citlivého α1β1γ2S tri-heteromerního receptoru GABAA v komplexu s GABA". eLife. 7: e39383. doi:10,7554 / eLife.39383. ISSN  2050-084X. PMC  6086659. PMID  30044221.
  21. ^ Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM, Kim JJ, Hibbs RE (červenec 2018). "Struktura lidské synaptické GABAA receptor ". Příroda. 559 (7712): 67–72. Bibcode:2018Natur.559 ... 67Z. doi:10.1038 / s41586-018-0255-3. PMC  6220708. PMID  29950725.
  22. ^ Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I (listopad 2003). „Perisynaptická lokalizace receptorů GABA (A) obsahujících delta podjednotku a jejich aktivace přeléváním GABA v myším zubatém gyrusu“. The Journal of Neuroscience. 23 (33): 10650–10661. doi:10.1523 / JNEUROSCI.23-33-10650.2003. PMC  6740905. PMID  14627650.
  23. ^ Farrant, Mark; Nusser, Zoltan (březen 2005). „Variace na inhibiční téma: fázická a tonická aktivace receptorů GABA (A)“. Recenze přírody. Neurovědy. 6 (3): 215–229. doi:10.1038 / nrn1625. ISSN  1471-003X. PMID  15738957.
  24. ^ Ben-Ari Y, Cherubini E, Corradetti R, Gaiarsa JL (září 1989). „Obrovské synaptické potenciály v nezralých hipokampálních neuronech CA3 krys“. The Journal of Physiology. 416: 303–325. doi:10.1113 / jphysiol.1989.sp017762. PMC  1189216. PMID  2575165.
  25. ^ Spitzer NC (březen 2010). „Jak GABA generuje depolarizaci“. The Journal of Physiology. 588 (Pt 5): 757–758. doi:10.1113 / jphysiol.2009.183574. PMC  2834934. PMID  20194137.
  26. ^ Olsen RW, DeLorey TM (1999). „Kapitola 16: GABA a glycin“. In Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (eds.). Základní neurochemie: molekulární, buněčné a lékařské aspekty (Šesté vydání). Philadelphia: Lippincott-Raven. ISBN  978-0-397-51820-3.
  27. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (říjen 2005). „Úloha receptorů GABAB v GABA a baklofenem indukovaná inhibice neuronů cerebelárních interpositů jádra dospělých krys in vitro“. Bulletin výzkumu mozku. 67 (4): 310–318. doi:10.1016 / j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  28. ^ Yarom M, Tang XW, Wu E, Carlson RG, Vander Velde D, Lee X, Wu J (2016-08-01). "Identifikace inosinu jako endogenního modulátoru pro vazebné místo benzodiazepinů receptorů GABAA". Journal of Biomedical Science. 5 (4): 274–280. doi:10.1007 / bf02255859. PMID  9691220.
  29. ^ Cossart R, Bernard C, Ben-Ari Y (únor 2005). „Více aspektů GABAergních neuronů a synapsí: více osudů signalizace GABA u epilepsií“. Trendy v neurovědách. 28 (2): 108–115. doi:10.1016 / j.tins.2004.11.011. PMID  15667934. S2CID  1424286.
  30. ^ A b Martin IL a Dunn SMJ. GABA receptory Přehled GABA a receptorů, na které se váže. Tocris Cookson LTD.
  31. ^ Enz R, Cutting GR (květen 1998). "Molekulární složení GABAC receptorů". Vision Vision. 38 (10): 1431–1441. doi:10.1016 / S0042-6989 (97) 00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  32. ^ Olsen RW, Sieghart W (leden 2009). „GABA A receptory: podtypy poskytují rozmanitost funkcí a farmakologie“. Neurofarmakologie. 56 (1): 141–148. doi:10.1016 / j.neuropharm.2008.07.045. PMC  3525320. PMID  18760291.
  33. ^ Connolly CN, Krishek BJ, McDonald BJ, Smart TG, Moss SJ (leden 1996). "Sestava a exprese na povrchu buněk heteromerních a homomerních receptorů kyseliny gama-aminomáselné typu A". The Journal of Biological Chemistry. 271 (1): 89–96. doi:10.1074 / jbc.271.1.89. PMID  8550630.
  34. ^ Lorenzo LE, Russier M, Barbe A, Fritschy JM, Bras H (září 2007). „Diferenciální organizace gama-aminomáselné kyseliny typu A a glycinových receptorů v somatických a dendritických oddílech motoneuronů krysích únosů“. The Journal of Comparative Neurology. 504 (2): 112–126. doi:10.1002 / cne.21442. PMID  17626281.
  35. ^ ten Hoeve AL (2012). GABA receptory a imunitní systém. Teze, Utrecht University
  36. ^ Mortensen M, Patel B, Smart TG (leden 2011). „Potence GABA na receptorech GABA (A) nalezených v synaptických a extrasynaptických zónách“. Hranice v buněčné neurovědě. 6: 1. doi:10.3389 / fncel.2012.00001. PMC  3262152. PMID  22319471.
  37. ^ Haseneder R, Rammes G, Zieglgänsberger W, Kochs E, Hapfelmeier G (září 2002). „Aktivace receptoru GABA (A) a blokování otevřeného kanálu těkavými anestetiky: nový princip modulace receptoru?“. European Journal of Pharmacology. 451 (1): 43–50. doi:10.1016 / S0014-2999 (02) 02194-5. PMID  12223227.
  38. ^ A b Mori, Masahiro; Gähwiler, Beat H; Gerber, Urs (2002-02-15). „β-alanin a taurin jako endogenní agonisté na glycinových receptorech v hipokampu potkanů ​​in vitro“. The Journal of Physiology. 539 (Pt 1): 191–200. doi:10.1113 / jphysiol.2001.013147. ISSN  0022-3751. PMC  2290126. PMID  11850512.
  39. ^ A b Horikoshi, T .; Asanuma, A .; Yanagisawa, K .; Anzai, K .; Goto, S. (září 1988). „Taurin a beta-alanin působí na receptory GABA i glycinu v oocytu Xenopus injikované myší mozkovou messenger RNA“. Výzkum mozku. 464 (2): 97–105. doi:10.1016 / 0169-328x (88) 90002-2. ISSN  0006-8993. PMID  2464409.
  40. ^ Hunter, A (2006). "Kava (Piper methysticum) zpět v oběhu". Australské centrum pro doplňkovou medicínu. 25 (7): 529.
  41. ^ (A) Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (říjen 2007). „Neurosteroidová modulace synaptických a extrasynaptických receptorů GABA (A)“. Farmakologie a terapeutika. 116 (1): 20–34. arXiv:1607.02870. doi:10.1016 / j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.; b) Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (listopad 2006). „Endogenní neurosteroidy regulují receptory GABAA prostřednictvím dvou diskrétních transmembránových míst“. Příroda. 444 (7118): 486–489. Bibcode:2006 Natur.444..486H. doi:10.1038 / nature05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.; (C)Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (září 2006). „Charakterizace mozkových neuronů, které exprimují enzymy zprostředkující biosyntézu neurosteroidů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (39): 14602–14607. Bibcode:2006PNAS..10314602A. doi:10.1073 / pnas.0606544103. PMC  1600006. PMID  16984997.; d) Akk G, Shu HJ, Wang C, Steinbach JH, Zorumski CF, Covey DF, Mennerick S (prosinec 2005). „Neurosteroidní přístup k receptoru GABAA“. The Journal of Neuroscience. 25 (50): 11605–11613. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4173-05.2005. PMC  6726021. PMID  16354918.; (E) Belelli D, Lambert JJ (červenec 2005). „Neurosteroidy: endogenní regulátory receptoru GABA (A)“. Recenze přírody. Neurovědy. 6 (7): 565–575. doi:10.1038 / nrn1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.; (F) Pinna G, Costa E, Guidotti A (červen 2006). „Fluoxetin a norfluoxetin stereospecificky a selektivně zvyšují obsah neurosteroidů v mozku v dávkách, které jsou neaktivní při zpětném vychytávání 5-HT“. Psychofarmakologie. 186 (3): 362–372. doi:10.1007 / s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.; (G) Dubrovsky BO (únor 2005). "Steroidy, neuroaktivní steroidy a neurosteroidy v psychopatologii". Pokrok v neuro-psychofarmakologii a biologické psychiatrii. 29 (2): 169–192. doi:10.1016 / j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.; (h) Mellon SH, Griffin LD (2002). „Neurosteroidy: biochemie a klinický význam“. Trendy v endokrinologii a metabolismu. 13 (1): 35–43. doi:10.1016 / S1043-2760 (01) 00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.; (i) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (květen 1990). "Neurosteroidy působí na rekombinantní lidské receptory GABAA". Neuron. 4 (5): 759–765. doi:10.1016 / 0896-6273 (90) 90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.; (j) Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (květen 1986). „Metabolity steroidních hormonů jsou barbiturátové modulátory receptoru GABA“. Věda. 232 (4753): 1004–1007. Bibcode:1986Sci ... 232.1004D. doi:10.1126 / science.2422758. PMID  2422758.; (k) Reddy DS, Rogawski MA (2012). „Neurosteroidy - endogenní regulátory citlivosti na záchvaty a role v léčbě epilepsie“. In Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA a kol. (eds.). Jasperovy základní mechanismy epilepsií [internet]. 4. vydání. Bethesda (MD): Národní centrum pro biotechnologické informace (USA). Národní centrum pro biotechnologické informace (USA).
  42. ^ Toraskar, Mrunmayee; Pratima R.P. Singh; Shashank Neve (2010). „STUDIE GABAERGICKÝCH AGONISTŮ“ (PDF). Deccan Journal of Pharmacology. 1 (2): 56–69. Archivovány od originál (PDF) dne 16. 10. 2013. Citováno 2013-02-12.
  43. ^ Fisher JL (leden 2009). „Antikonvulzivní stiripentol působí přímo na receptor GABA (A) jako pozitivní alosterický modulátor“. Neurofarmakologie. 56 (1): 190–197. doi:10.1016 / j.neuropharm.2008.06.004. PMC  2665930. PMID  18585399.
  44. ^ Boldyreva AA (říjen 2005). „Lanthan potencuje proudy aktivované GABA v potkaních pyramidových neuronech hipokampálního pole CA1“. Bulletin experimentální biologie a medicíny. 140 (4): 403–405. doi:10.1007 / s10517-005-0503-z. PMID  16671565. S2CID  13179025.
  45. ^ He Y, Benz A, Fu T, Wang M, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S (únor 2002). „Neuroprotektivní látka riluzol potencuje postsynaptickou funkci receptoru GABA (A)“. Neurofarmakologie. 42 (2): 199–209. doi:10.1016 / s0028-3908 (01) 00175-7. PMID  11804616. S2CID  24194421.
  46. ^ Hosie AM, Dunne EL, Harvey RJ, Smart TG (duben 2003). „Zinkem zprostředkovaná inhibice receptorů GABA (A): diskrétní vazebná místa jsou základem specificity podtypu“. Přírodní neurovědy. 6 (4): 362–369. doi:10.1038 / nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  47. ^ Campbell, Erica L .; Chebib, Mary; Johnston, Graham A. R. (2004-10-15). „Dietní flavonoidy apigenin a (-) - epigalokatechin gallát zvyšují pozitivní modulaci diazepamu aktivace rekombinantních receptorů GABAA pomocí diazepamu“. Biochemická farmakologie. Šest desetiletí GABA. 68 (8): 1631–1638. doi:10.1016 / j.bcp.2004.07.022. ISSN  0006-2952.
  48. ^ Dawson GR, Maubach KA, Collinson N, Cobain M, Everitt BJ, MacLeod AM, Choudhury HI, McDonald LM, Pillai G, Rycroft W, Smith AJ, Sternfeld F, Tattersall FD, Wafford KA, Reynolds DS, Seabrook GR, Atack JR (Březen 2006). „Inverzní agonista selektivní pro receptory GABAA obsahující podjednotku alfa5 zvyšuje poznání“ (PDF). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 316 (3): 1335–1345. doi:10.1124 / jpet.105.092320. PMID  16326923. S2CID  6410599.
  49. ^ Da Settimo F, Taliani S, Trincavelli ML, Montali M, Martini C (2007). "Subtypy receptorů GABA A / Bz jako cíle pro selektivní léky". Současná léčivá chemie. 14 (25): 2680–2701. doi:10.2174/092986707782023190. PMID  17979718.
  50. ^ Lager E, Nilsson J, Østergaard Nielsen E, Nielsen M, Liljefors T, Sterner O (červenec 2008). "Afinita 3-acylem substituovaných 4-chinolonů v benzodiazepinovém místě receptorů GABA (A)". Bioorganická a léčivá chemie. 16 (14): 6936–6948. doi:10.1016 / j.bmc.2008.05.049. PMID  18541432.
  51. ^ Robin C, Trieger N (2002). „Paradoxní reakce na benzodiazepiny při intravenózní sedaci: zpráva o 2 případech a přehled literatury“. Anesth Prog. 49 (4): 128–132. PMC  2007411. PMID  12779114.
  52. ^ Paton, Carol (2002). „Benzodiazepiny a dezinhibice: recenze“. Psychiatrický bulletin. Royal College of Psychiatrists. 26 (12): 460–462. doi:10.1192 / pb.26.12.460. ISSN  0955-6036. PDF.
  53. ^ Bäckström, T .; Bixo, M .; Johansson, M .; Nyberg, S .; Ossewaarde, L .; Ragagnin, G .; Savic, I .; Strömberg, J .; Timby, E .; van Broekhoven, F .; van Wingen, G. (únor 2014). "Allopregnanolon a poruchy nálady". Pokrok v neurobiologii. 113: 88–94. doi:10.1016 / j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  54. ^ Brown, Emery N .; Lydic, Ralph; Schiff, Nicholas D. (2010-12-30). Schwartz, Robert S. (ed.). „Celková anestézie, spánek a kóma“. New England Journal of Medicine. 363 (27): 2638–2650. doi:10.1056 / NEJMra0808281. ISSN  0028-4793. PMC  3162622. PMID  21190458.

Další čtení

externí odkazy