Huntingtin - Huntingtin

HTT
PDB 3io4 EBI.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHTT, HD, IT15, huntingtin, LOMARS
Externí IDOMIM: 613004 MGI: 96067 HomoloGene: 1593 Genové karty: HTT
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for HTT
Genomic location for HTT
Kapela4p16.3Start3,041,422 bp[1]
Konec3,243,960 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HD 202389 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3064

15194

Ensembl

ENSG00000197386

ENSMUSG00000029104

UniProt

P42858

P42859

RefSeq (mRNA)

NM_002111

NM_010414

RefSeq (protein)

NP_002102

NP_034544

Místo (UCSC)Chr 4: 3,04 - 3,24 MbChr 5: 34,76 - 34,91 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The huntingtin gen, také nazývaný HTT nebo HD (Huntingtonova choroba) gen, je IT15 („zajímavý přepis 15“) gen, který kóduje a protein volal huntingtin protein.[5] Gen a jeho produkt jsou předmětem rozsáhlého vyšetřování Huntingtonova choroba klinický výzkum a navrhovaná role huntingtinu při dlouhodobém ukládání paměti.[6]

Je variabilní ve své struktuře, stejně jako mnoho jiných polymorfismy genu může vést k proměnlivému počtu glutamin zbytky přítomné v proteinu. Ve svém divoký typ (normální) forma, obsahuje 6-35 glutamin zbytky. U osob postižených Huntingtonova choroba (an autosomálně dominantní genetická porucha ), obsahuje více než 36 glutaminových zbytků (nejvyšší hlášená délka opakování je asi 250).[7] Jeho běžně používaný název je odvozen od této nemoci; dříve IT15 štítek byl běžně používán.

Hmotnost bílkoviny huntingtinu závisí do značné míry na počtu glutaminových zbytků, které má, předpokládaná hmotnost je kolem 350kDa. Normální huntingtin je obecně uznáván jako 3144 aminokyselin. Přesná funkce tohoto proteinu není známa, ale hraje v něm důležitou roli nervové buňky. V buňkách se huntingtin může nebo nemusí účastnit signalizace, transportu materiálů, vazby proteinů a dalších struktur a ochrany před programovanou smrtí buněk (apoptóza ). Předtím je pro normální vývoj nutný protein huntingtin narození.[8] Je exprimován v mnoha tkáních v těle s nejvyšší úrovní exprese pozorovanou v mozku.

Gen

5 'konec genu HD má sekvenci tří bází DNA, cytosin-adenin-guaninu (CAG), kódujících aminokyselinu glutamin, to se opakuje několikrát. Tato oblast se nazývá a trinukleotid opakovat. Normální osoby mají počet opakování CAG mezi sedmi a 35 opakováními.

Gen HD se nachází na krátkém (p) rameni chromozom 4 v poloze 16,3, od základní pár 3074 510 na základní pár 3 243 960.[9]

Protein

Funkce

Funkce huntingtinu je nejasná. Je to nezbytné pro vývoj a absence huntingtinu je u myší smrtelná.[8] Protein nemá sekvenční homologie s jinými proteiny a je vysoce exprimován v neuronech a varlatech u lidí a hlodavců.[10] Huntingtin upregulates výraz neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) na úrovni transkripce, ale mechanismus, kterým huntingtin reguluje genovou expresi, nebyl stanoven.[11] Z imunohistochemie, elektronová mikroskopie, a subcelulární frakcionace studie molekuly, bylo zjištěno, že huntingtin je primárně spojen s vezikuly a mikrotubuly.[12][13] Zdá se, že naznačují funkční roli při ukotvení nebo transportu cytoskeletu mitochondrie. Protein Htt je zapojen do váček obchodování při interakci s HIP1, a Clathrin -vazebný protein, zprostředkovat endocytóza, obchodování s materiály do buňky.[14][15] Bylo také prokázáno, že Huntingtin hraje roli při založení v polarita epitelu prostřednictvím jeho interakce s RAB11A.[16]

Interakce

Bylo zjištěno, že Huntingtin interaguje přímo s nejméně 19 dalšími bílkoviny, z nichž šest se používá pro transkripci, čtyři pro transport, tři pro buněčnou signalizaci a šest dalších s neznámou funkcí (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 a CGI-125).[17] Bylo nalezeno více než 100 interagujících proteinů, jako např protein spojený s huntingtinem 1 (HAP1) a protein interagující s huntingtinem 1 (HIP1), tyto byly obvykle nalezeny pomocí dvouhybridní screening a potvrzeno pomocí imunoprecipitace.[18][19]

Interagující proteinZávislost délky PolyQFunkce
α-adapin C /HYPJAnoEndocytóza
Akt / PKBNeKináza
CBPAnoTranskripční koaktivátor s aktivitou acetyltransferázy
CA150NeAktivátor transkripce
CIP4Anocdc42 závislá signální transdukce
CtBPAnoTranskripční faktor
FIP2NeznámýBuněčná morfogeneze
Grb2[20]NeznámýProtein vázající se na receptor růstového faktoru
HAP1AnoObchodování s membránami
HAP40NeznámýNeznámý
HIP1AnoEndocytóza, proapoptotická
HIP14 / HYP-HAnoObchodování, endocytóza
N-VRAnoKopresor jaderného receptoru
NF-kBNeznámýTranskripční faktor
p53[21]NeTranskripční faktor
PACSIN1[22]AnoEndocytóza, cytoskelet aktinu
PSD-95AnoPostsynaptická hustota 95
RasGAPNeznámýProtein aktivující Ras GTPázu
SH3GL3[23]AnoEndocytóza
SIN3AAnoTranskripční represor
Sp1[24]AnoTranskripční faktor

Bylo také prokázáno, že jde o Huntingtin komunikovat s:

Mitochondriální dysfunkce

Mutant Huntingtin protein hraje klíčovou roli mitochondriální dysfunkce zahrnující inhibici mitochondrií transport elektronů, vyšší úrovně reaktivní formy kyslíku a zvýšil oxidační stres.[31] Mutantní protein huntingtin také podporuje oxidační poškození DNA které mohou přispět k Huntingtonova choroba patologie.[32]

Klinický význam

Hlavní článek: Huntingtonova choroba
Klasifikace opakování trinukleotidů a výsledný stav onemocnění závisí na počtu opakování CAG[33]
Počet opakováníKlasifikaceStav nemoci
<26NormálníNedotčeno
27–35středně pokročilíNedotčeno
36–40Snížená penetrace+/- Ovlivněno
>40Plná penetraceOvlivněno

Huntingtonova choroba (HD) je způsobena mutovanou formou genu huntingtinu, kde nadměrné (více než 36) opakování CAG vede k tvorbě nestabilního proteinu.[33] Tato rozšířená opakování vedou k produkci huntingtinového proteinu, který obsahuje neobvykle dlouhou dávku polyglutaminový trakt na N-konci. Díky tomu je součástí třídy neurodegenerativních poruch známých jako poruchy opakování trinukleotidů nebo polyglutaminové poruchy. Klíčová sekvence, která se vyskytuje u Huntingtonovy choroby, je a expanze trinukleotidů z glutamin zbytky začínající na 18. aminokyselině. U nepostižených jedinců to obsahuje 9 až 35 glutaminových zbytků bez nežádoucích účinků.[5] Avšak 36 nebo více zbytků produkuje chybnou formu Htt, "mHtt" (znamená mutanta Htt). Snížená penetrace se vyskytuje v počtech 36-39.[34]

Enzymy v buňce často tento podlouhlý protein rozřezávají na fragmenty. Fragmenty proteinů tvoří uvnitř nervových buněk abnormální shluky, známé jako neuronální intranukleární inkluze (NII), a mohou do shluků přitahovat další normální proteiny. Předpokládalo se, že charakteristická přítomnost těchto shluků u pacientů přispívá k rozvoji Huntingtonovy choroby.[35] Pozdější výzkum však vyvolal otázky týkající se role inkluzí (shluků) tím, že prokázal přítomnost viditelných NII prodloužil život neuronů a působil na snížení intracelulárního mutantního huntingtinu v sousedních neuronech.[36] Jedním matoucím faktorem je, že mutantní protein nyní rozpoznává různé typy agregátů, včetně proteinových depozit, které jsou příliš malé na to, aby byly ve výše uvedených studiích rozpoznány jako viditelné depozity.[37] Pravděpodobnost smrti neuronů je i nadále obtížné předpovědět. Důležité jsou pravděpodobně různé faktory, včetně: (1) délky opakování CAG v genu Huntingtin a (2) expozice neuronu difúznímu intracelulárnímu mutantnímu proteinu huntingtinu. NII (shlukování bílkovin) může být užitečné jako zvládací mechanismus - a nejen jako patogenní mechanismus - k zastavení neuronální smrti snížením množství difuzního huntingtinu.[38] K tomuto procesu je obzvláště pravděpodobné dojít v EU striatum (část mozku, která koordinuje pohyb) primárně a frontální kůra (část mozku, která ovládá myšlení a emoce).

U lidí s 36 až 40 opakováními CAG se mohou nebo nemusí vyvinout příznaky a příznaky Huntingtonovy choroby, zatímco u lidí s více než 40 opakováními se porucha vyvine během normálního života. Pokud existuje více než 60 opakování CAG, u osoby se vyvine těžká forma HD známá jako juvenilní HD. Počet opakování CAG (sekvence kódující aminokyselinu glutamin) proto ovlivňuje věk nástupu onemocnění. Žádný případ HD nebyl diagnostikován s počtem méně než 36.[34]

Jak se změněný gen přenáší z jedné generace na druhou, může se měnit velikost CAG opakované expanze; často se zvětšuje, zvláště když se dědí po otci. U lidí s 28 až 35 opakováními CAG nebylo hlášeno, že by se u nich tato porucha rozvinula, ale jejich děti jsou vystaveny riziku onemocnění, pokud se zvětší opakovaná expanze.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197386 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029104 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Huntingtonova choroba Collaborative Research Group (březen 1993). „Nový gen obsahující trinukleotidovou repetici, která je rozšířená a nestabilní na chromozomech Huntingtonovy choroby. The Huntington's Disease Collaborative Research Group“ (PDF). Buňka. 72 (6): 971–83. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90585-E. hdl:2027.42/30901. PMID  8458085. S2CID  802885.
  6. ^ Choi YB, Kadakkuzha BM, Liu XA, Akhmedov K, Kandel ER, Puthanveettil SV (23. července 2014). „Huntingtin je kritický jak pre-, tak postsynapticky pro dlouhodobou synaptickou plasticitu v Aplysii spojenou s učením“. PLOS ONE. 9 (7): e103004. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3004C. doi:10.1371 / journal.pone.0103004. PMC  4108396. PMID  25054562.
  7. ^ Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC (leden 1999). „Analýza velmi velkého opakování trinukleotidů u pacienta s juvenilní Huntingtonovou chorobou“. Neurologie. 52 (2): 392–4. doi:10.1212 / týden 52.2.392. PMID  9932964. S2CID  33091017.
  8. ^ A b Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (červen 1995). „Cílené narušení genu Huntingtonovy choroby vede k embryonální letalitě a behaviorálním a morfologickým změnám u heterozygotů“. Buňka. 81 (5): 811–23. doi:10.1016/0092-8674(95)90542-1. PMID  7774020. S2CID  16835259.
  9. ^ "HTT gen".
  10. ^ Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (prosinec 2005). "Normální funkce huntingtinu: alternativní přístup k Huntingtonově chorobě". Recenze přírody. Neurovědy. 6 (12): 919–30. doi:10.1038 / nrn1806. PMID  16288298. S2CID  10119487.
  11. ^ Zuccato C, Ciammola A, Rigamonti D, Leavitt BR, Goffredo D, Conti L, MacDonald ME, Friedlander RM, Silani V, Hayden MR, Timmusk T, Sipione S, Cattaneo E (červenec 2001). „Ztráta transkripce genu BDNF zprostředkovaná huntingtinem při Huntingtonově chorobě“. Věda. 293 (5529): 493–8. doi:10.1126 / science.1059581. PMID  11408619. S2CID  20703272.
  12. ^ Hoffner G, Kahlem P, Djian P (březen 2002). „Perinukleární lokalizace huntingtinu v důsledku jeho vazby na mikrotubuly prostřednictvím interakce s beta-tubulinem: význam pro Huntingtonovu chorobu“. Journal of Cell Science. 115 (Pt 5): 941–8. PMID  11870213.
  13. ^ DiFiglia M, Sapp E, Chase K, Schwarz C, Meloni A, Young C, Martin E, Vonsattel JP, Carraway R, Reeves SA (květen 1995). „Huntingtin je cytoplazmatický protein spojený s váčky v neuronech mozku člověka a krysy“. Neuron. 14 (5): 1075–81. doi:10.1016/0896-6273(95)90346-1. PMID  7748555. S2CID  18071283.
  14. ^ Velier J, Kim M, Schwarz C, Kim TW, Sapp E, Chase K, Aronin N, DiFiglia M (červenec 1998). „Divoké a mutantní huntingtiny fungují při obchodování vezikul v sekrečních a endocytických drahách“. Experimentální neurologie. 152 (1): 34–40. doi:10.1006 / ex.1998,6832. PMID  9682010. S2CID  36726422.
  15. ^ Waelter S, Scherzinger E, Hasenbank R, Nordhoff E, Lurz R, Goehler H, Gauss C, Sathasivam K, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE (srpen 2001). „Protein HIP1 interagující s huntingtinem je klatrin a protein vázající alfa-adapin, který se účastní endocytózy zprostředkované receptorem.“. Lidská molekulární genetika. 10 (17): 1807–17. doi:10,1093 / hmg / 10.17.1807. PMID  11532990.
  16. ^ Elias S, McGuire JR, Yu H, Humbert S (květen 2015). „Huntingtin je vyžadován pro polaritu epitelu prostřednictvím RAB11A-zprostředkovaného apikálního obchodování s PAR3-aPKC“. PLOS Biology. 13 (5): e1002142. doi:10.1371 / journal.pbio.1002142. PMC  4420272. PMID  25942483.
  17. ^ Harjes P, Wanker EE (srpen 2003). „Honba za funkcí huntingtin: interakční partneři vyprávějí mnoho různých příběhů“. Trendy v biochemických vědách. 28 (8): 425–33. doi:10.1016 / S0968-0004 (03) 00168-3. PMID  12932731.
  18. ^ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenbank R, Fritzsche A Ludewig AH, Büssow K, Buessow K, Coleman SH, Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG, Lehrach H, Wanker EE (září 2004). „Síť proteinových interakcí spojuje GIT1, zesilovač agregace huntingtinu, s Huntingtonovou chorobou“. Molekulární buňka. 15 (6): 853–65. doi:10.1016 / j.molcel.2004.09.016. PMID  15383276.
  19. ^ Wanker EE, Rovira C, Scherzinger E, Hasenbank R, Wälter S, Tait D, Colicelli J, Lehrach H (březen 1997). „HIP-I: protein interagující s huntingtinem izolovaný kvasinkovým dvouhybridním systémem“. Lidská molekulární genetika. 6 (3): 487–95. doi:10,1093 / hmg / 6,3 487. PMID  9147654.
  20. ^ A b Liu YF, Deth RC, Devys D (březen 1997). „SH3 doména závislá asociace huntingtinu se signálními komplexy receptoru epidermálního růstového faktoru“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (13): 8121–4. doi:10.1074 / jbc.272.13.8121. PMID  9079622.
  21. ^ Steffan JS, Kazantsev A, Spasic-Boskovic O, Greenwald M, Zhu YZ, Gohler H, Wanker EE, Bates GP, Housman DE, Thompson LM (červen 2000). „Protein Huntingtonovy choroby interaguje s proteinem vázajícím se na p53 a CREB a potlačuje transkripci.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (12): 6763–8. Bibcode:2000PNAS ... 97.6763S. doi:10.1073 / pnas.100110097. PMC  18731. PMID  10823891.
  22. ^ Modregger J, DiProspero NA, Charles V, Tagle DA, Plomann M (říjen 2002). „PACSIN 1 interaguje s huntingtinem a chybí synaptické varikózy v presymptomatických mozcích Huntingtonovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 11 (21): 2547–58. doi:10,1093 / hmg / 11,21,2547. PMID  12354780.
  23. ^ Sittler A, Wälter S, Wedemeyer N, Hasenbank R, Scherzinger E, Eickhoff H, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE (říjen 1998). „SH3GL3 se asociuje s proteinem Huntingtin exon 1 a podporuje tvorbu proteinových agregátů obsahujících polygln“. Molekulární buňka. 2 (4): 427–36. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80142-2. PMID  9809064.
  24. ^ Li SH, Cheng AL, Zhou H, Lam S, Rao M, Li H, Li XJ (březen 2002). "Interakce proteinu Huntingtonovy choroby s transkripčním aktivátorem Sp1". Molekulární a buněčná biologie. 22 (5): 1277–87. doi:10.1128 / MCB.22.5.1277-1287.2002. PMC  134707. PMID  11839795.
  25. ^ Kalchman MA, Graham RK, Xia G, Koide HB, Hodgson JG, Graham KC, Goldberg YP, Gietz RD, Pickart CM, Hayden MR (srpen 1996). „Huntingtin je ubikvitinovaný a interaguje se specifickým enzymem konjugujícím s ubikvitinem“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (32): 19385–94. doi:10.1074 / jbc.271.32.19385. PMID  8702625.
  26. ^ Liu YF, Dorow D, Marshall J (červen 2000). "Aktivace signalizačních kaskád zprostředkovaných MLK2 polyglutaminem expandovaným huntingtinem". The Journal of Biological Chemistry. 275 (25): 19035–40. doi:10,1074 / jbc.C000180200. PMID  10801775.
  27. ^ Hattula K, Peränen J (2000). „FIP-2, protein ve svinuté cívce, spojuje Huntingtin s Rab8 a moduluje buněčnou morfogenezi“. Aktuální biologie. 10 (24): 1603–6. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 00864-2. PMID  11137014. S2CID  12836037.
  28. ^ A b C Faber PW, Barnes GT, Srinidhi J, Chen J, Gusella JF, MacDonald ME (září 1998). „Huntingtin interaguje s rodinou proteinů WW domény“. Lidská molekulární genetika. 7 (9): 1463–74. doi:10,1093 / hmg / 7.9.1463. PMID  9700202.
  29. ^ Holbert S, Dedeoglu A, Humbert S, Saudou F, Ferrante RJ, Néri C (březen 2003). „Cdc42 interagující protein 4 se váže na huntingtin: neuropatologické a biologické důkazy o roli při Huntingtonově nemoci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (5): 2712–7. Bibcode:2003PNAS..100.2712H. doi:10.1073 / pnas.0437967100. PMC  151406. PMID  12604778.
  30. ^ Singaraja RR, Hadano S, Metzler M, Givan S, Wellington CL, Warby S, Yanai A, Gutekunst CA, Leavitt BR, Yi H, Fichter K, Gan L, McCutcheon K, Chopra V, Michel J, Hersch SM, Ikeda JE , Hayden MR (listopad 2002). „HIP14, nový protein obsahující ankyrinovou doménu, spojuje huntingtin s intracelulárním přenosem a endocytózou“. Lidská molekulární genetika. 11 (23): 2815–28. doi:10,1093 / hmg / 11,23,2815. PMID  12393793.
  31. ^ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). „Oxidační stres u neurodegenerativních onemocnění: od molekulárních mechanismů po klinické aplikace“. Oxid Med Cell Longev. 2017: 2525967. doi:10.1155/2017/2525967. PMC  5529664. PMID  28785371.
  32. ^ Ayala-Peña S (září 2013). „Role poškození oxidační DNA při mitochondriální dysfunkci a patogenezi Huntingtonovy choroby“. Volný radikál. Biol. Med. 62: 102–10. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.04.017. PMC  3722255. PMID  23602907.
  33. ^ A b Walker FO (leden 2007). „Huntingtonova choroba“. Lanceta. 369 (9557): 218–28. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 60111-1. PMID  17240289. S2CID  46151626.
  34. ^ A b Chong SS, Almqvist E, Telenius H, LaTray L, Nichol K, Bourdelat-Parks B, Goldberg YP, Haddad BR, Richards F, Sillence D, Greenberg CR, Ives E, Van den Engh G, Hughes MR, Hayden MR (únor 1997). „Příspěvek sekvence DNA a velikosti CAG k frekvencím mutací intermediálních alel pro Huntingtonovu chorobu: důkazy z analýz jednotlivých spermií“. Lidská molekulární genetika. 6 (2): 301–9. doi:10,1093 / hmg / 6,2,301. PMID  9063751.
  35. ^ Davies SW, Turmaine M, Cozens BA, DiFiglia M, Sharp AH, Ross CA, Scherzinger E, Wanker EE, Mangiarini L, Bates GP (srpen 1997). „Tvorba neuronálních intranukleárních inkluzí je základem neurologické dysfunkce u myší transgenních pro mutaci HD“. Buňka. 90 (3): 537–48. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80513-9. PMID  9267033. S2CID  549691.
  36. ^ Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S (říjen 2004). „Tvorba inkluzního těla snižuje hladinu mutantního huntingtinu a riziko smrti neuronů“. Příroda. 431 (7010): 805–10. Bibcode:2004 Natur.431..805A. doi:10.1038 / nature02998. PMID  15483602.
  37. ^ Sahl SJ, Lau L, Vonk WI, Weiss LE, Frydman J, Moerner WE (2016). „Zpožděný výskyt mutantních Huntingtinových vláken s velikostí subdifrakce po vytvoření inkluzního těla“. Q Rev Biophys. 49: e2. doi:10.1017 / S0033583515000219. PMC  4785097. PMID  26350150.
  38. ^ Orr HT (říjen 2004). „Neurodegenerativní onemocnění: agentura pro ochranu neuronů“. Příroda. 431 (7010): 747–8. Bibcode:2004 Natur.431..747O. doi:10.1038 / 431747a. PMID  15483586. S2CID  285829.

Další čtení

externí odkazy