Oligomer GPCR - GPCR oligomer
A Oligomer GPCR je proteinový komplex který se skládá z malého počtu (ὀλίγοι oligoi "trochu", μέρος méros "část, kus, součást") ze Receptory spojené s G proteinem (GPCR). Drží pohromadě kovalentní vazby nebo mezimolekulární síly. The podjednotky v rámci tohoto komplexu se nazývají protomery, zatímco nespojené receptory se nazývají monomery. Receptorové homomery sestávají ze stejných protomerů, zatímco heteromery sestávají z různých protomerů.
Receptorové homodimery - které se skládají ze dvou identických GPCR - jsou nejjednodušší homomerní Oligomery GPCR. Receptorové heterodimery - které se skládají ze dvou různých GPCR - jsou nejjednodušší heteromerní Oligomery GPCR.
Existence receptoru oligomery je obecný fenomén, jehož objev nahradil převládající paradigmatický koncepce funkce receptorů jako prostých monomerů a má dalekosáhlé důsledky pro porozumění neurobiologickým onemocněním i pro vývoj léků.[2][3]
Objev
Po dlouhou dobu se předpokládalo, že receptory přenášejí své účinky výhradně ze svých základních funkčních forem - jako monomery. První vodítko k existenci oligomerů GPCR sahá až do roku 1975, kdy Robert Lefkowitz pozoroval to β-adrenoreceptory zobrazit negativní vazbu spolupráce.[4] Na začátku 80. let se předpokládalo, že receptory se mohou tvořit větší komplexy, tzv. mozaiková forma,[5] kde dva receptory mohou interagovat přímo navzájem.[6] Hromadné stanovení β-adrenoreceptorů (1982)[7] a muskarinové receptory (1983),[8] podpořila existenci homodimer nebo tetramerické komplexy. V roce 1991 se objevil fenomén přeslech receptoru bylo pozorováno mezi adenosin A2A (A2A) a dopamin D.2 receptor (DRD2), což naznačuje tvorbu heteromerů.[9] I když byl původně považován za receptor heterodimer recenze z roku 2015 stanovila, že heteromer A2A-DRD2 je a heterotetramer složený z A2A a DRD2 homodimerů (tj. dva receptory adenosinu A2A a dva receptory dopaminu D2).[10] Maggio a spolupracovníci v roce 1993 prokázali schopnost muskarinic M.3 receptor a α2C-adrenoreceptor heterodimerizovat.[11] První přímý důkaz, že GPCR fungovaly jako oligomery in vivo pochází od Overtona a Blumera v roce 2000 přenosem fluorescenční rezonanční energie (FRET ) analýza receptoru α-faktoru v kvasinkách Saccharomyces cerevisiae.[12] V roce 2005 byly poskytnuty další důkazy o tom, že oligomizerace receptoru hraje funkční roli v živém organismu s regulačními důsledky.[13] Krystalová struktura CXCR4 dimer byl publikován v roce 2010.[14]
Důsledky oligomerizace
Oligomery GPCR sestávají z receptoru dimery, vyžínače, tetramery a komplexy vyššího řádu. Tyto oligomery jsou entity s vlastnostmi, které se mohou lišit od vlastností monomerů několika způsoby.[15] Funkční charakter receptoru závisí na jeho terciární nebo kvartérní struktura. V komplexu protomery fungují jako alosterické modulátory jiného. To má důsledky pro:
- zásobování buněčného povrchu receptory
- vazba ligandu na odpovídající vazebná místa
- the G-protein spojka
- zprostředkovaný GPCR signální transdukce
- úprava desenzibilizačního profilu
- tendence k endocytóza a internalizace
- post-endocytotický osud receptorů
Detekce
Existují různé metody pro detekci a pozorování oligomerů GPCR.[16][17]
Viz také
Reference
- ^ PDB: 4DJH; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC (březen 2012 ). "Struktura lidského κ-opioidního receptoru v komplexu s JDTic". Příroda. 485 (7398): 327–32. doi:10.1038 / příroda10939. PMC 3356457. PMID 22437504.
- ^ Albizu L, Moreno JL, González-Maeso J, Sealfon SC (listopad 2010). „Heteromerizace receptorů spřažených s G proteinem: význam pro neurologické poruchy a neuroterapeutika“. Cíle léků na neurol disord CNS. 9 (5): 636–50. doi:10.2174/187152710793361586. PMC 3066024. PMID 20632964.
- ^ Rozenfeld R, Devi LA (březen 2010). „Heteromerizace receptoru a objev léků“. Trends Pharmacol. Sci. 31 (3): 124–30. doi:10.1016 / j.tips.2009.11.008. PMC 2834828. PMID 20060175.
- ^ Limbird LE, Meyts PD, Lefkowitz RJ (červen 1975). "Beta-adrenergní receptory: důkazy o negativní kooperativitě". Biochem. Biophys. Res. Commun. 64 (4): 1160–8. doi:10.1016 / 0006-291x (75) 90815-3. PMID 1137592.
- ^ Fuxe K, Borroto-Escuela DO, Marcellino D, Romero-Fernandez W, Frankowska M, Guidolin D, Filip M, Ferraro L, Woods AS, Tarakanov A, Ciruela F, Agnati LF, Tanganelli S (2012). "GPCR heteromery a jejich alosterické interakce receptor-receptor". Curr. Med. Chem. 19 (3): 356–63. doi:10.2174/092986712803414259. PMID 22335512.
- ^ Birdsall NJM (1982). "Mohou různé receptory vzájemně interagovat přímo?". Trendy v neurovědách. 5: 137–138. doi:10.1016/0166-2236(82)90081-9.
- ^ Fraser CM, Venter JC (listopad 1982). "Velikost savčího plicního beta 2-adrenergního receptoru, jak je stanovena analýzou velikosti cíle a imunoafinitní chromatografií". Biochem. Biophys. Res. Commun. 109 (1): 21–9. doi:10.1016 / 0006-291x (82) 91560-1. PMID 6297476.
- ^ Avissar S, Amitai G, Sokolovsky M (leden 1983). „Oligomerní struktura muskarinových receptorů je znázorněna fotoafinitním značením: sestava podjednotky může vysvětlovat stavy agonistů s vysokou a nízkou afinitou“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80 (1): 156–9. doi:10.1073 / pnas.80.1.156. PMC 393329. PMID 6571990.
- ^ Ferre S, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB, Fuxe K (srpen 1991). „Stimulace vysokoafinitních receptorů adenosinu A2 snižuje afinitu dopaminových receptorů D2 ve striatálních membránách potkanů“ (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88 (16): 7238–41. doi:10.1073 / pnas.88.16.7238. PMC 52269. PMID 1678519.
- ^ Ferré S, Bonaventura J, Tomasi D, Navarro G, Moreno E, Cortés A, Lluís C, Casadó V, Volkow ND (červen 2015). „Allosterické mechanismy v heterotetrameru receptoru adenosinu A2A-dopaminu D2“. Neurofarmakologie. 104: 154–60. doi:10.1016 / j.neuropharm.2015.05.028. PMC 5754196. PMID 26051403.
- ^ Maggio R, Vogel Z, Wess J (duben 1993). „Studie koexprese s mutantními muskarinovými / adrenergními receptory poskytují důkazy o mezimolekulárním„ vzájemném rozhovoru “mezi receptory spojenými s G-proteinem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 (7): 3103–7. doi:10.1073 / pnas.90.7.3103. PMC 46245. PMID 8385357.
- ^ Overton MC, Blumer KJ (2000). "Receptory spojené s G-proteinem fungují jako oligomery in vivo". Curr. Biol. 10 (6): 341–4. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 00386-9. PMID 10744981.
- ^ Waldhoer M, Fong J, Jones RM, Lunzer MM, Sharma SK, Kostenis E, Portoghese PS, Whistler JL (červen 2005). „Heterodimer-selektivní agonista vykazuje in vivo význam dimerů receptoru spojených s G proteinem“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (25): 9050–5. doi:10.1073 / pnas.0501112102. PMC 1157030. PMID 15932946.
- ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (listopad 2010). "Struktury chemokinu CXCR4 GPCR s malomolekulárními a cyklickými peptidovými antagonisty". Věda. 330 (6007): 1066–71. doi:10.1126 / science.1194396. PMC 3074590. PMID 20929726.
- ^ Wnorowski, A; Jozwiak, K (2014). „Homo- a hetero-oligomerizace β2-adrenergního receptoru při obchodování s receptory, signální dráhy a farmakologie receptorů“. Mobilní signalizace. 26 (10): 2259–65. doi:10.1016 / j.cellsig.2014.06.016. PMID 25049076.
- ^ Guo H, An S, Ward R, Yang Y, Liu Y, Guo XX, Hao Q, Xu TR (2017). „Metody používané ke studiu oligomerní struktury receptorů spřažených s G-proteinem“. Biosci. Rep. 37 (2). doi:10.1042 / BSR20160547. PMC 5398257. PMID 28062602.
- ^ Cottet M, Faklaris O, Maurel D, Scholler P, Doumazane E, Trinquet E, Pin JP, Durroux T (2012). „BRET a časově rozlišená strategie FRET ke studiu oligomerizace GPCR: od buněčných linií k přirozeným tkáním“. Přední endokrinol (Lausanne). 3: 92. doi:10.3389 / fendo.2012.00092. PMC 3401989. PMID 22837753.
Další čtení
- Smith NJ, Milligan G (prosinec 2010). „Allostery na homo- a heteromerech receptorů spřažených s G proteinem: nezmapované farmakologické krajiny“. Pharmacol. Rev. 62 (4): 701–25. doi:10.1124 / pr.110.002667. PMC 2993260. PMID 21079041.
- González-Maeso J (2011). „Oligomery GPCR ve farmakologii a signalizaci“. Mol Brain. 4 (1): 20. doi:10.1186/1756-6606-4-20. PMC 3128055. PMID 21619615.
- Saenz del Burgo L, Milligan G (2011). „Ligandová regulace kvartérní struktury GPCR“. V Giraldo J, Pin JP (eds.). Receptory spojené s G proteinem: od struktury k funkci. Cambridge: Royal Society of Chemistry. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). Molekulární farmakologie GPCR a cílení na léky: měnící se paradigmata a nové směry. Hoboken, N.J .: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W a kol. (2014). „Síť heterodimerů receptoru spřaženého s G proteinem (GPCR-HetNet) a její komponenty náboje“. Int J Mol Sci. 15 (5): 8570–90. doi:10,3390 / ijms15058570. PMC 4057749. PMID 24830558.
externí odkazy
- „Receptor spojený s proteinem G - projekt znalostní báze pro oligomerizaci“. Weill Medical College of Cornell University. Archivovány od originál dne 2012-04-28.
- „GRIP Server“. Archivovány od originál dne 06.06.2012. – Nemoto W, Fukui K, Toh H (prosinec 2009). "GRIP: server pro predikci rozhraní pro oligomerizaci GPCR". J. Recept. Transdukce signálu. Res. 29 (6): 312–7. doi:10.3109/10799890903295143. PMID 19888901.
- „GRIP databáze“. Archivovány od originál dne 10.06.2012. – Nemoto W, Fukui K, Toh H (červen 2011). "GRIPDB - G protein spojený s Receptor Interaction Partners DataBase". J. Recept. Transdukce signálu. Res. 31 (3): 199–205. doi:10.3109/10799893.2011.563312. PMID 21410407.