Transportér glutamátu - Glutamate transporter - Wikipedia

Transportéry glutamátu jsou rodina transportér neurotransmiterů bílkoviny, které se pohybují glutamát - hlavní excitační neurotransmiter - přes a membrána. Rodina transportérů glutamátu se skládá ze dvou primárních podtříd: transportér excitačních aminokyselin (EAAT) rodina a vezikulární glutamátový transportér (VGLUT) rodina. V mozku EAAT odstraňují glutamát z synaptická štěrbina a extrasynaptická místa prostřednictvím glutamátu zpětné vychytávání do gliové buňky a neurony, zatímco VGLUT přesouvají glutamát z buňky cytoplazma do synaptické vezikuly. Transportéry glutamátu také přepravují aspartát a jsou přítomny prakticky ve všech periferních tkáních, včetně srdce, játra, testy a kost. Vykazují stereoselektivitu pro L-glutamát, ale transportují jak L-aspartát, tak D-aspartát.

EAAT jsou membránově vázané sekundární transportéry, které se povrchně podobají iontové kanály.[1] Tyto transportéry hrají důležitou roli při regulaci koncentrací glutamátu v extracelulární prostor transportem spolu s dalšími ionty přes buněčné membrány.[2] Po uvolnění glutamátu v důsledku akční potenciál, transportéry glutamátu jej rychle odstraňují z extracelulárního prostoru, aby udržovaly nízké hladiny, a tím ukončují synaptický přenos.[1][3]

Bez aktivity transportérů glutamátu by glutamát hromadil a zabíjel buňky v procesu zvaném excitotoxicita, ve kterém nadměrné množství glutamátu působí jako toxin pro neurony spuštěním řady biochemické kaskády. Aktivita transportérů glutamátu také umožňuje recyklovat glutamát pro opakované uvolňování.[4]

Třídy

proteingendistribuce tkání
EAAT1SLC1A3astroglia[5]
EAAT2SLC1A2Hlavně astroglie;[6] zprostředkovává> 90% CNS glutamát zpětné vychytávání[7]
EAAT3SLC1A1všechny neurony - umístěny na dendrity a axonové svorky[8][9]
EAAT4SLC1A6neurony
EAAT5SLC1A7sítnice
VGLUT1SLC17A7neurony
VGLUT2SLC17A6neurony
VGLUT3SLC17A8neurony

Existují dvě obecné třídy transportérů glutamátu, ty, které jsou závislé na elektrochemický gradient z sodík ionty (EAATs) a ty, které nejsou (VGLUTs a xCT).[10] Cystin-glutamátový antiporter (xCT) je lokalizován na plazmatické membráně buněk, zatímco vezikulární glutamátové transportéry (VGLUT) se nacházejí v membráně synaptických vezikul obsahujících glutamát. Na+-závislé EAAT jsou také závislé na transmembránovém K.+ a H+gradienty koncentrace, a tak se také nazývají „transportéry glutamátu vázaného na sodík a draslík“. Na+-závislé transportéry byly také nazývány „transportéry glutamátu s vysokou afinitou“, ačkoli jejich glutamátová afinita se ve skutečnosti velmi liší.[10] EAAT jsou antiportery které nesou jednu molekulu glutamátu spolu se třemi Na+ a jeden H+, zatímco exportujte jeden K.+.[11] EAAT jsou transmembránové integrální proteiny, které procházejí plazmalemem 8krát.[11]

Mitochondrie také mají mechanismy pro příjem glutamátu, které jsou zcela odlišné od membránových transportérů glutamátu.[10]

EAAT

Diagram zpětného vychytávání EAAT2
Tento diagram ukazuje tkáňovou distribuci glutamátového transportéru 1 (EAAT2) v mozku.[7] EAAT2 je odpovědný za více než 90% CNS zpětné vychytávání glutamátu.[7][12]

U lidí (stejně jako u hlodavců) bylo identifikováno pět podtypů a pojmenováno EAAT1-5 (SLC1A3, SLC1A2, SLC1A1, SLC1A6, SLC1A7 ). Podtypy EAAT1-2 se nacházejí v membránách gliových buněk[13] (astrocyty, mikroglie, a oligodendrocyty ). Nízké hladiny EAAT2 se však také vyskytují v axonových zakončeních pyramidových buněk CA3 hipokampu.[14] EAAT2 je zodpovědný za více než 90% glutamátu zpětné vychytávání v rámci centrální nervový systém (CNS).[7][12] Podtypy EAAT3-4 jsou výlučně neuronální a jsou vyjádřeny v axonových zakončeních,[8] buněčná těla a dendrity.[9][15] Nakonec se EAAT5 nachází pouze v sítnici, kde je v zásadě lokalizován na fotoreceptory a bipolární neurony v sítnici.[16]

Když je glutamát absorbován do gliových buněk pomocí EAAT, je přeměněn na glutamin a následně transportován zpět do presynaptického neuronu, přeměněn zpět na glutamát a působením VGLUT absorbován do synaptických vezikul.[3][17] Tento proces se jmenuje cyklus glutamát – glutamin.

VGLUT

Jsou známy tři typy transportérů vezikulárního glutamátu, VGLUT 1–3[18] (SLC17A7, SLC17A6, a SLC17A8 respektive)[3] a nový glutamát / aspartátový transportér sialin.[19] Tyto transportéry zabalí neurotransmiter do synaptické vezikuly aby mohly být uvolněny do synapse. VGLUT jsou závislé na proton gradient, který existuje v sekreční systém (vezikuly být více kyselé než cytosol ). VGLUT mají pouze mezi setinou a tisícinou afinitu k glutamátu, kterou mají EAAT.[3] Také na rozdíl od EAAT se nezdá, že transportují aspartát.

VGluT3

VGluT3 (vezikulární glutamátový transportér 3), který je kódován SLC17A8 Gen je členem vezikulární glutamátový transportér rodina, která transportuje glutamát do buněk. Podílí se na neurologických a bolestivých onemocněních.

Neurony jsou schopné exprimovat VGluT3, když používají a neurotransmiter odlišné od glutamátu, například ve specifickém případě centrálních 5-HT neuronů.[20][21][22][23] Role tohoto nekonvenčního transportéru (VGluT3) stále zůstává neznámá, ale v současné době bylo prokázáno, že v sluchový systém, VGluT3 je zapojen do rychlého excitačního glutamátergického přenosu velmi podobný dalším dvěma vezikulárním glutamátovým transportérům, VGluT1 a VGluT2.[24][25]

Ablace VGluT3 má behaviorální a fyziologické důsledky, protože moduluje širokou škálu neuronových a fyziologických procesů, jako je úzkost, regulace nálady, impulzivita, agresivní chování, vnímání bolesti, cyklus spánku a bdění, chuť k jídlu, tělesná teplota a sexuální chování. Určitě nebyla nalezena žádná významná změna v agresi a chování podobném depresi, ale naopak ztráta VGluT3 vedla ke specifickému fenotypu souvisejícímu s úzkostí.

Senzorická nervová vlákna mají různé způsoby, jak detekovat přecitlivělost na bolest ve všech svých senzorických modalitách a rychlostech vedení, ale v tuto chvíli stále není známo, které typy senzoriky souvisí s různými formami zánětlivých a neuropatický přecitlivělost na bolest. V tomto případě se vezikulární glutamátový transportér 3 (VGluT3) podílí na mechanické přecitlivělosti po zánět, ale jejich role v neuropatické bolesti stále zůstává předmětem debaty.

VGluT3 má během vývoje rozsáhlou somatickou reakci, která by se mohla podílet na nesynaptické modulaci glutamátem při vývoji sítnice a mohla by ovlivnit trofickou a mimosynaptickou neuronální signalizaci glutamátem ve vnitřní sítnici.

Patologie

Nadměrná aktivita transportérů glutamátu může vést k nedostatečnému synaptickému glutamátu a může se na něm podílet schizofrenie a další duševní nemoci.[1]

Během úrazových procesů, jako jsou ischemie a traumatické zranění mozku může selhat působení transportérů glutamátu, což vede k toxickému hromadění glutamátu. Ve skutečnosti může být jejich aktivita ve skutečnosti obrácena kvůli nedostatečnému množství adenosintrifosfát k moci ATPáza čerpadla, což má za následek ztrátu elektrochemický iontový gradient. Protože směr transportu glutamátu závisí na iontovém gradientu, tyto transportéry uvolňují glutamát místo jeho odstranění, což vede k neurotoxicitě v důsledku nadměrné aktivace glutamátové receptory.[26]

Ztráta Na+- existuje podezření, že je spojen s nezávislým glutamátovým transportérem EAAT2 neurodegenerativní onemocnění jako Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, a Komplex ALS – demence parkinsonismu.[27] Také degenerace motorické neurony v nemoci Amyotrofní laterální skleróza bylo spojeno se ztrátou EAAT2 od pacientů mozky a míchy.[27]

Závislost na určitých návykových drogách (např. kokain, heroin, alkohol, a nikotin ) souvisí s trvalým snížením exprese EAAT2 v nucleus accumbens (NAcc);[28] snížená exprese EAAT2 v této oblasti se podílí na návykovém chování při hledání drog.[28] Zejména dlouhodobá dysregulace neurotransmise glutamátu v NAcc závislých je spojena se zvýšením zranitelnosti vůči relaps po opětovném vystavení návykové látce nebo souvisejícímu léčivu tága na drogy.[28] Léky, které pomáhají normalizovat expresi EAAT2 v této oblasti, jako např N-acetylcystein, byly navrženy jako doplňková terapie pro léčbu závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a jiných drogách.[28]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Ganel R, Rothstein JD (1999). „Kapitola 15, Dysfunkce transportéru glutamátu a smrt neuronů“. In Monyer, Hannah, Gabriel A. Adelmann, Jonas, Peter (eds.). Ionotropní glutamátové receptory v CNS. Berlín: Springer. 472–493. ISBN  3-540-66120-4.
  2. ^ Zerangue, N, Kavanaugh, MP (1996). "Fluxová vazba v neuronovém glutamátovém transportéru". Příroda. 383 (6601): 634–37. doi:10.1038 / 383634a0. PMID  8857541.
  3. ^ A b C d Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (2004). "Molekulární farmakologie transportérů glutamátu, EAAT a VGLUT". Brain Res. Brain Res. Rev. 45 (3): 250–65. doi:10.1016 / j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307.
  4. ^ Zou JY, Crews FT (2005). „TNF alfa potencuje glutamátovou neurotoxicitu inhibicí absorpce glutamátu v organotypických kulturách mozkových řezů: neuroprotekce inhibicí NF kappa B“. Brain Res. 1034 (1–2): 11–24. doi:10.1016 / j.brainres.2004.11.014. PMID  15713255.
  5. ^ Beardsley PM, Hauser KF (2014). „Gliové modulátory jako potenciální léčba zneužívání psychostimulantů“. Adv. Pharmacol. 69: 1–69. doi:10.1016 / B978-0-12-420118-7.00001-9. PMC  4103010. PMID  24484974.
  6. ^ Cisneros IE, Ghorpade A (říjen 2014). „Metamfetamin a neurotoxicita vyvolaná HIV-1: role signalizace cAMP receptoru 1 související se stopovými aminy v astrocytech“. Neurofarmakologie. 85: 499–507. doi:10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011. PMC  4315503. PMID  24950453. Nadměrná exprese TAAR1 významně snížila hladiny EAAT-2 a clearance glutamátu ... Léčba METH aktivovala TAAR1, což vedlo k intracelulárnímu cAMP v lidských astrocytech a modulovalo schopnosti clearance glutamátu. Kromě toho molekulární změny v hladinách TAAR1 astrocytů odpovídají změnám hladin EAAT-2 a funkce astrocytů.
  7. ^ A b C d Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (červenec 2015). „Navrhování nových nanoformulací zaměřených na transportér glutamátu Excitatory Amino Acid Transporter 2: Důsledky při léčbě drogové závislosti“. J. Pers. Nanomed. 1 (1): 3–9. PMC  4666545. PMID  26635971. Transportér glutamátu 1 (GLT1) / transportér excitačních aminokyselin 2 (EAAT2) je zodpovědný za zpětné vychytávání více než 90% glutamátu v CNS [12–14].
  8. ^ A b Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (červenec 2014). „Amfetamin moduluje excitační neurotransmisi prostřednictvím endocytózy glutamátového transportéru EAAT3 v dopaminových neuronech“. Neuron. 83 (2): 404–16. doi:10.1016 / j.neuron.2014.05.043. PMC  4159050. PMID  25033183. Závislost internalizace EAAT3 na DAT také naznačuje, že dva transportéry mohou být internalizovány společně. Zjistili jsme, že EAAT3 a DAT jsou exprimovány ve stejných buňkách, stejně jako v axonech a dendritech. Subcelulární ko-lokalizace dvou transportérů neurotransmiterů však musí být definitivně stanovena elektronovou mikroskopií s vysokým rozlišením.
  9. ^ A b Holmseth S, Dehnes Y, Huang YH, Follin-Arbelet VV, Grutle NJ, Mylonakou MN, Plachez C, Zhou Y, Furness DN, Bergles DE, Lehre KP, Danbolt NC (2012). „Hustota transportérů glutamátu EAAC1 (EAAT3) vyjádřená neurony v CNS savců“. J. Neurosci. 32 (17): 6000–13. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5347-11.2012. PMC  4031369. PMID  22539860.
  10. ^ A b C Danbolt NC (2001). "Příjem glutamátu". Prog. Neurobiol. 65 (1): 1–105. doi:10.1016 / S0301-0082 (00) 00067-8. PMID  11369436.
  11. ^ A b E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, S. A. Siegelbaum, A. J. Hudpseth, Principy neurální vědy, 5. vydání, The McGraw-Hill Companies, Inc., 2013, s. 304
  12. ^ A b Holmseth S, Scott HA, Real K, Lehre KP, Leergaard TB, Bjaalie JG, Danbolt NC (2009). „Koncentrace a distribuce tří C-koncových variant GLT1 (EAAT2; slc1a2) glutamátového transportního proteinu v mozkové tkáni krysy naznačují rozdílnou regulaci.“ Neurovědy. 162 (4): 1055–71. doi:10.1016 / j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. Od té doby byla charakterizována rodina pěti vysokoafinitních transportérů glutamátu, která je zodpovědná za přesnou regulaci hladin glutamátu na synaptických i extrasynaptických místech, ačkoli transportér glutamátu 1 (GLT1) je zodpovědný za více než 90% absorpce glutamátu v mozku.3 Význam GLT1 je dále zdůrazněn velkým počtem neuropsychiatrických poruch souvisejících s neurotoxicitou vyvolanou glutamátem. Objasnění nomenklatury: Hlavní gliální glutamátový transportér je v literatuře pro hlodavce označován jako GLT1 a v literatuře pro člověka excitační aminokyselinový transportér 2 (EAAT2).
  13. ^ Lehre KP, Levy LM, Ottersen OP, Storm-Mathisen J, Danbolt NC (1995). „Diferenciální exprese dvou gliových glutamátových transportérů v mozku krysy: kvantitativní a imunocytochemická pozorování“. J. Neurosci. 15 (3): 1835–53. doi:10.1523 / JNEUROSCI.15-03-01835.1995. PMC  6578153. PMID  7891138.
  14. ^ Furness DN, Dehnes Y, Akhtar AQ, Rossi DJ, Hamann M, Grutle NJ, Gundersen V, Holmseth S, Lehre KP, Ullensvang K, Wojewodzic M, Zhou Y, Attwell D, Danbolt NC (2008). „Kvantitativní hodnocení absorpce glutamátu do hipokampálních synaptických zakončení a astrocytů: nové poznatky o neuronální roli transportéru excitačních aminokyselin 2 (EAAT2)“. Neurovědy. 157 (1): 80–94. doi:10.1016 / j.neuroscience.2008.08.043. PMC  2775085. PMID  18805467.
  15. ^ Anderson CM, Swanson RA (2000). „Transport glutamátu astrocytů: přehled vlastností, regulace a fyziologických funkcí“. Glia. 32 (1): 1–14. doi:10.1002 / 1098-1136 (200010) 32: 1 <1 :: aid-glia10> 3.3.co; 2-n. PMID  10975906.
  16. ^ Pow DV, Barnett NL (2000). „Vývojová exprese transportéru excitačních aminokyselin 5: fotoreceptor a transportér glutamátu bipolárních buněk v sítnici potkana“. Neurosci. Lett. 280 (1): 21–4. doi:10.1016 / S0304-3940 (99) 00988-X. PMID  10696802.
  17. ^ Pow DV, Robinson SR (1994). "Glutamát v některých neuronech sítnice je odvozen pouze od glia". Neurovědy. 60 (2): 355–66. doi:10.1016/0306-4522(94)90249-6. PMID  7915410.
  18. ^ Naito S, Ueda T (leden 1983). „Adenosintrifosfát-dependentní příjem glutamátu do synaptických vezikul asociovaných s proteinem I“. J. Biol. Chem. 258 (2): 696–9. PMID  6130088.
  19. ^ Miyaji T, Echigo N, Hiasa M, Senoh S, Omote H, Moriyama Y (srpen 2008). „Identifikace vezikulárního aspartátového transportéru“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (33): 11720–4. doi:10.1073 / pnas.0804015105. PMC  2575331. PMID  18695252.
  20. ^ Fremeau RT, Burman J, Qureshi T, Tran CH, Proctor J, Johnson J, Zhang H, Sulzer D, Copenhagen DR, Storm-Mathisen J, Reimer RJ, Chaudhry FA, ​​Edwards RH (2002). „Identifikace vezikulárního glutamátového transportéru 3 naznačuje nové způsoby signalizace glutamátem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (22): 14488–93. doi:10.1073 / pnas.222546799. PMC  137910. PMID  12388773.
  21. ^ Gras C, Herzog E, Bellenchi GC, Bernard V, Ravassard P, Pohl M, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S (2002). „Třetí vezikulární glutamátový transportér exprimovaný cholinergními a serotoninergními neurony“. The Journal of Neuroscience. 22 (13): 5442–51. doi:10.1523 / jneurosci.22-13-05442.2002. PMID  12097496.
  22. ^ Schäfer MK, Varoqui H, Defamie N, Weihe E, Erickson JD (2002). "Molekulární klonování a funkční identifikace myšího vezikulárního glutamátového transportéru 3 a jeho exprese v podskupinách nových excitačních neuronů". The Journal of Biological Chemistry. 277 (52): 50734–48. doi:10,1074 / jbc.M206738200. PMID  12384506.
  23. ^ Takamori S, Malherbe P, Broger C, Jahn R (2002). "Molekulární klonování a funkční charakterizace lidského vezikulárního glutamátového transportéru 3". Zprávy EMBO. 3 (8): 798–803. doi:10.1093 / embo-reports / kvf159. PMC  1084213. PMID  12151341.
  24. ^ Ruel J, Emery S, Nouvian R, Bersot T, Amilhon B, Van Rybroek JM, Rebillard G, Lenoir M, Eybalin M, Delprat B, Sivakumaran TA, Giros B, El Mestikawy S, Moser T, Smith RJ, Lesperance MM, Puel JL (2008). „Poškození SLC17A8 kódujícího vezikulární glutamátový transportér-3, VGLUT3, je základem nesyndromické hluchoty DFNA25 a dysfunkce vnitřních vláskových buněk u nulových myší“. American Journal of Human Genetics. 83 (2): 278–92. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.07.008. PMC  2495073. PMID  18674745.
  25. ^ Seal RP, Akil O, Yi E, Weber CM, Grant L, Yoo J, Clause A, Kandler K, Noebels JL, Glowatzki E, Lustig LR, Edwards RH (2008). „Senzoroneurální hluchota a záchvaty u myší bez vezikulárního glutamátového transportéru 3“. Neuron. 57 (2): 263–75. doi:10.1016 / j.neuron.2007.11.032. PMC  2293283. PMID  18215623.
  26. ^ Kim AH, Kerchner GA, Choi DW (2002). „Kapitola 1, Blokování excitotoxicity“. V Marcoux, Frank W. (ed.). Neuroprotekce CNS. Berlín: Springer. s. 3–36. ISBN  3-540-42412-1.
  27. ^ A b Yi JH, Hazell AS (2006). "Excitotoxické mechanismy a role astrocytových glutamátových transportérů při traumatickém poranění mozku". Neurochem. Int. 48 (5): 394–403. doi:10.1016 / j.neuint.2005.12.001. PMID  16473439.
  28. ^ A b C d McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM (2014). „Potenciální role N-acetylcysteinu při léčbě poruch užívání návykových látek“. Léky na CNS. 28 (2): 95–106. doi:10.1007 / s40263-014-0142-x. PMC  4009342. PMID  24442756.

externí odkazy