Receptor interleukinu-13 - Interleukin-13 receptor

receptor interleukinu 13, alfa 1
Identifikátory
SymbolIL13RA1
Alt. symbolyIL-13Ra, NR4, CD213a1
Gen NCBI3597
HGNC5974
OMIM300119
RefSeqNM_001560
UniProtP78552
Další údaje
MístoChr. X q24
receptor interleukinu 13, alfa 2
Identifikátory
SymbolIL13RA2
Alt. symbolyIL-13R, IL13BP, CD213a2
Gen NCBI3598
HGNC5975
OMIM300130
RefSeqNM_000640
UniProtQ14627
Další údaje
MístoChr. X q13.1-q28
receptor interleukinu 4
Identifikátory
SymbolIL4R
Alt. symbolyIL4RA; CD124
Gen NCBI3566
HGNC6015
OMIM147781
RefSeqNM_000418
UniProtQ9H186
Další údaje
MístoChr. 16 p12.1-11.2

The receptor interleukinu-13 je cytokinový receptor typu I, vazba Interleukin-13. Skládá se ze dvou podjednotek, kódovaných pomocí IL13RA1 a IL4R, resp.[1][2] Tyto dva geny kódují proteiny IL-13Ral a IL-4Ra. Ty tvoří dimer s vazbou IL-13 na řetězec IL-13Ral a IL-4Ra tuto interakci stabilizuje. Tento receptor IL-13 může také podněcovat IL-4 signalizace. V obou případech k tomu dojde aktivací Janus kináza (JAK) / Převodník signálu a aktivátor transkripce (STAT ) cesta, což má za následek fosforylace z STAT6. Fosforylovaný STAT6 dimerizuje a působí jako transkripční faktor aktivující mnoho genů, jako např eotaxin.[Citace je zapotřebí ]

Existuje také další receptor, který může vázat IL-13: IL-13Rα2 kódovaný IL13RA2 gen. To váže IL-13 s velmi vysokou afinitou (a může ji tedy izolovat), ale neumožňuje vazbu IL-4. Působí jako negativní regulátor jak IL-13, tak IL-4, avšak jeho mechanismus je stále neurčený.[3]

Funkce

Interleukin 13 (IL-13) je efektorový cytokin, který částečně sdílí signální dráhy s IL-4 v důsledku využití společného receptorového systému (IL-4 receptor typu II). Zdá se, že „soukromý“ receptorový systém, který se váže specificky na IL13 s vysokou afinitou, používá různé signální dráhy a pro svůj zájem je stále více studován jako nový potenciální prognostický faktor, biomarker nebo terapeutický cíl u různých typů rakoviny.[4][5][6][7]

„Sdílený“ receptor IL-4 / IL-13

IL-13 používá IL-4 receptor typu II (IL-4RII), komplex tvořený řetězcem IL-4Ra a řetězcem IL-13Ral. Zpočátku se ligand, IL-4 nebo IL-13, váže na řetězec IL-4Ra a IL-13Ra1; poté se naváže také sekundární řetězec (IL-13Ral a IL-4Ra), čímž se vytvoří kompletní IL-4RII. Komplex IL-4 / IL-4Ra však může také vázat jiný sekundární řetězec, IL-2Rγc, za vzniku IL-4 receptoru typu I (IL-4RI).[8] V nehematopoetických buňkách je IL-2Ryc špatně exprimován, na druhé straně IL-13Ra1 je špatně exprimován v lymfocytech, ale hojně ve všech nehematopoetických buňkách; myeloidní buňky je do určité míry exprimují. Tato odlišná distribuce sekundárních řetězců odpovídá za rozdílnou distribuci dokončených receptorů, přičemž IL-4RI je převážně exprimován v lymfocytech a IL-4RII je převážně v nehematopoetických buňkách. V důsledku toho je pouze IL-4 prostřednictvím IL-4R1 schopen modulovat funkci lymfocytů indukujících polarizaci Th2 a přepínání třídy IgG1 / IgE B buněk, zatímco IL-13 působí hlavně na myeloidní buňky a nehematopoetické buňky, které mají silné účinky na produkci hlenu, kontrakci hladkého svalstva, permeabilizaci epitelu (např. alergické astma).[9]Po úplném sestavení vedou konformační změny v koncích IL-4RI nebo IL-4RII k intracelulární signalizaci, počínaje automatickou a zkříženou fosforylací asociovaných Jak kináz (Jak3 ​​pro IL-2Rγc, Jak1 pro IL-4Rα, Jak2 a Tyk2 pro IL-13Rα1),[10] a následuje fosforylace intracelulárních domén IL-4Ra v kritických Y zbytcích, které jsou proto aktivovány za vzniku dokovacích míst pro následné signální molekuly vybavené SH doménami.[8] Zatímco dokovací místa v IL-4R1 (a následně IL-4) jsou schopna účinně aktivovat jak signální molekuly STAT6, tak IRS2, IL-4RII (a následně IL-13) aktivuje pouze účinně STAT6.[11] Aktivované molekuly STAT6 tvoří dimery, které se přemisťují do jádra a váží na responzivní prvky (např. Promotor CD23 v B buňkách,[12] zesilovač arginázy 1 v makrofázích[13] ) Vazebná afinita IL-4 k IL-4Ra je mnohem vyšší než IL-13 pro IL-13Ral, a proto by IL-4 konkuroval IL-13 v dostupnosti receptoru v IL4R2 při paritě koncentrace.[14]

„Soukromý“ receptor IL-13

Kromě řetězce IL-13Ra1 (který pracuje ve spojení s IL-4Rα, může se IL-13 vázat s mnohem vyšší afinitou k IL-13Rα2.IL-13Rα2 představuje 35% homologii s IL-13Ra1 a je exprimován většinou ve strukturních buňkách ( ale také byl identifikován ve fibroblastech a pouze u myší v rozpustné formě). Představuje mimořádnou afinitu k IL-13, ale netvoří komplexy se žádným sekundárním řetězcem.[14] Z důvodu zjevného nedostatku signální domény a krátkého ocasu se původně myslelo, že nemá žádnou signální aktivitu, a považuje se za „návnadový“ receptor, což znamená, že jeho funkce by spočívala pouze v soutěžení o vazbu IL-13 a neutralizaci jeho Bylo skutečně prokázáno, že IL-13Rα2 blokuje signalizaci STAT6 řízenou IL-13 vazbou IL-13 s vysokou afinitou, avšak částečný blok se rozšiřuje i na signalizaci STAT6 řízenou IL-4, pravděpodobně kvůli interferenci cytoplazmatické domény sestavením IL-4 / IL-4Rα se sekundárním řetězcem.[15][16]Hromadí se však stále více důkazů, že IL-13Rα2 je více než „návnadou“. Signalizace IL-13 prostřednictvím produkce TGF-β řízené IL-13Ra2 a AP1 byla původně hlášena u monocytů a poté potvrzena na myších modelech.[17][18] Podle těchto studií by IL-13 byl prostřednictvím nadměrné exprese (indukované TNF-a) IL-13Ra2 schopen aktivovat AP-1 signalizaci a produkci TGF-p, což by vedlo k pro-fibrotickým účinkům. Některé nedávné práce dokazují, jak může tento receptor ve skutečnosti aktivovat širokou škálu signálů (např. WNT / β-Catenin, MAPK / ERK, AKT / PKB, Src / FAK, PIP3K) v normálním nebo patologickém prostředí. Jak by IL-13Rα2 mohl překonat omezení 17 aminokyselin s krátkým ocasem postrádajících jakýkoli signální motiv, není zatím jasné, ale bylo prokázáno, že přinejmenším v některých případech to může udělat asociace s jinými receptory nebo signálními adaptéry.[19][20]

Reference

  1. ^ Murata T, Obiri NI, Puri RK (březen 1998). "Struktura a signální transdukce přes receptory interleukinu-4 a interleukinu-13 (přehled)". International Journal of Molecular Medicine. 1 (3): 551–7. doi:10,3892 / ijmm. 1.3.551. PMID  9852261.
  2. ^ Chomarat P, Banchereau J (1998). „Interleukin-4 a interleukin-13: jejich podobnosti a nesrovnalosti“. Mezinárodní recenze imunologie. 17 (1–4): 1–52. doi:10.3109/08830189809084486. PMID  9914942.
  3. ^ Seyfizadeh N, Seyfizadeh N, Gharibi T, Babaloo Z (prosinec 2015). „Interleukin-13 jako důležitý cytokin: přehled jeho rolí v některých lidských nemocech“ (PDF). Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica. 62 (4): 341–78. doi:10.1556/030.62.2015.4.2. PMID  26689873.
  4. ^ Thaci B, Brown CE, Binello E, Werbaneth K, Sampath P, Sengupta S (říjen 2014). „Význam terapie interleukinem-13 receptorem zaměřeným na alfa 2 glioblastom“. Neuronkologie. 16 (10): 1304–12. doi:10.1093 / neuonc / nou045. PMC  4165413. PMID  24723564.
  5. ^ Suzuki A, Leland P, Joshi BH, Puri RK (září 2015). "Cílení na receptory IL-4 a IL-13 pro terapii rakoviny". Cytokin. 75 (1): 79–88. doi:10.1016 / j.cyto.2015.05.026. PMID  26088753.
  6. ^ Xie M, Wu XJ, Zhang JJ, He CS (říjen 2015). „IL-13 receptor α2 je negativní prognostický faktor u lidské rakoviny plic a stimuluje růst rakoviny plic u myší“. Cílový cíl. 6 (32): 32902–13. doi:10,18632 / oncotarget.5361. PMC  4741738. PMID  26418721.
  7. ^ Lin C, Liu H, Zhang H, He H, Li H, Shen Z, Qin J, Qin X, Xu J, Sun Y (srpen 2016). „Receptor interleukinu-13 α2 je spojen se špatnou prognózou u pacientů s rakovinou žaludku po gastrektomii.“. Cílový cíl. 7 (31): 49281–49288. doi:10.18632 / oncotarget.10297. PMC  5226507. PMID  27351230.
  8. ^ A b Nelms K, Keegan AD, Zamorano J, Ryan JJ, Paul WE (1999). „Receptor IL-4: signální mechanismy a biologické funkce“. Posouzení. Výroční přehled imunologie. 17: 701–38. doi:10.1146 / annurev.immunol.17.1.701. PMID  10358772.
  9. ^ Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, Donaldson DD (prosinec 1998). „Interleukin-13: centrální mediátor alergického astmatu“. hlavní. Věda. 282 (5397): 2258–61. doi:10.1126 / science.282.5397.2258. PMID  9856949.
  10. ^ Junttila IS (2018). „Ladění odpovědí na cytokiny: aktualizace komplexů receptorů interleukinu (IL) -4 a IL-13“. Hranice v imunologii. 9: 888. doi:10.3389 / fimmu.2018.00888. PMC  6001902. PMID  29930549.
  11. ^ Heller NM, Qi X, Junttila IS, Shirey KA, Vogel SN, Paul WE, Keegan AD (prosinec 2008). „Typ I IL-4R selektivně aktivuje IRS-2 k indukci exprese cílového genu v makrofágech“. Vědecká signalizace. 1 (51): ra17. doi:10.1126 / scisignal.1164795. PMC  2739727. PMID  19109239.
  12. ^ Keegan AD, Conrad DH. Myší lymfocytární receptor pro IgE. V. Biosyntéza, transport a maturace Fc epsilon receptoru B buněk. J Immunol (1987) 139: 1199–205
  13. ^ Pauleau AL, Rutschman R, Lang R, Pernis A, Watowich SS, Murray PJ (červen 2004). "Enhancer zprostředkovaná kontrola exprese arginázy I specifické pro makrofágy". Journal of Immunology. 172 (12): 7565–73. doi:10,4049 / jimmunol.172.12.7565. PMID  15187136.
  14. ^ A b McCormick SM, Heller NM (září 2015). „Komentář: IL-4 a IL-13 receptory a signalizace“. Cytokin. 75 (1): 38–50. doi:10.1016 / j.cyto.2015.05.023. PMC  4546937. PMID  26187331.
  15. ^ Chandriani S, DePianto DJ, N'Diaye EN, Abbas AR, Jackman J, Bevers J a kol. (Červenec 2014). „Endogenně exprimovaný IL-13Rα2 tlumí reakce zprostředkované IL-13, ale neaktivuje signalizaci v lidských plicních fibroblastech“. Journal of Immunology. 193 (1): 111–9. doi:10,4049 / jimmunol. 1301761. PMID  24879793.
  16. ^ Zheng T, Liu W, Oh SY, Zhu Z, Hu B, Homer RJ, Cohn L, Grusby MJ, Elias JA (leden 2008). „Receptor IL-13 alfa2 selektivně inhibuje odpovědi indukované IL-13 v myších plicích“. Journal of Immunology. 180 (1): 522–9. doi:10,4049 / jimmunol.180.1.522. PMID  18097054.
  17. ^ Fichtner-Feigl S, Strober W, Kawakami K, Puri RK, Kitani A (leden 2006). „Signalizace IL-13 prostřednictvím receptoru IL-13alfa2 se účastní indukce produkce TGF-beta1 a fibrózy.“ Přírodní medicína. 12 (1): 99–106. doi:10,1038 / nm1332. PMID  16327802. S2CID  38397076.
  18. ^ Brunner SM, Schiechl G, Kesselring R, Martin M, Balam S, Schlitt HJ, Geissler EK, Fichtner-Feigl S (říjen 2013). „Signalizace IL-13 prostřednictvím IL-13Rα2 spouští arografní fibrózu závislou na TGF-β1“. Transplantační výzkum. 2 (1): 16. doi:10.1186/2047-1440-2-16. PMC  4016099. PMID  24143891.
  19. ^ Bartolomé RA, García-Palmero I, Torres S, López-Lucendo M, Balyasnikova IV, Casal JI (červen 2015). „Signalizace receptoru IL13 α2 vyžaduje lešenový protein, FAM120A, k aktivaci cest FAK a PI3K v metastázách rakoviny tlustého střeva“. Výzkum rakoviny. 75 (12): 2434–44. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3650. PMID  25896327.
  20. ^ He CH, Lee CG, Dela Cruz CS, Lee CM, Zhou Y, Ahangari F, Ma B, Herzog EL, Rosenberg SA, Li Y, Nour AM, Parikh CR, Schmidt I, Modis Y, Cantley L, Elias JA (srpen 2013). „Chitináza 3 typu 1 reguluje buněčné a tkáňové reakce prostřednictvím IL-13 receptoru α2“. Zprávy buněk. 4 (4): 830–41. doi:10.1016 / j.celrep.2013.07.032. PMC  3988532. PMID  23972995.

externí odkazy