Receptor interleukinu-17 - Interleukin-17 receptor

Receptor interleukinu-17
Identifikátory
SymbolIL17R
PfamPF08357
InterProIPR013568
Membranome8
receptor A pro interleukin 17
5JVF.pdb.jpg
Krystalová struktura komplexu IL-17RA vázaného na IL-17F ve stechiometrii 1: 2.[1]
Identifikátory
SymbolIL17RA
Alt. symbolyIL17R, CDw217
Gen NCBI23765
HGNC5985
OMIM605461
RefSeqNM_014339
UniProtQ96F46
Další údaje
MístoChr. 22 q11.1
receptor B pro interleukin 17
Identifikátory
SymbolIL17RB
Alt. symbolyIL17BR
Gen NCBI55540
HGNC18015
OMIM605458
RefSeqNM_172234
UniProtQ9NRM6
Další údaje
MístoChr. 3 p21.1
receptor interleukinu 17 C.
Identifikátory
SymbolIL17RC
Alt. symbolyIL17-RL
Gen NCBI84818
HGNC18358
OMIM610925
RefSeqNM_032732
UniProtQ8NAC3
Další údaje
MístoChr. 3 p25.3
Receptor interleukinu 17 D.
Identifikátory
SymbolIL17RD
Alt. symbolySEF, IL17RLM, FLJ35755, IL-17RD
Gen NCBI54756
HGNC17616
OMIM606807
RefSeqNM_017563
UniProtQ8NFM7
Další údaje
MístoChr. 3 p21.1
receptor interleukinu 17 E
Identifikátory
SymbolIL17RE
Alt. symbolyFLJ23658
Gen NCBI132014
HGNC18439
RefSeqNM_153480
UniProtQ8NFR9
Další údaje
MístoChr. 3 p25.3
Podobně jako receptor pro interleukin 17
Identifikátory
SymbolIL17REL
Gen NCBI400935
HGNC33808
RefSeqNM_001001694
UniProtQ6ZVW7
Další údaje
MístoChr. 22 q13,33

Receptor interleukinu-17 (IL-17R) je a cytokinový receptor který patří do nové podrodiny receptorů vázajících prozánětlivý cytokin interleukin 17A, člen ligandů rodiny IL-17 produkovaných buňkami T helper 17 (Th17).[2] Rodina IL-17R se skládá z 5 členů: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD a IL-17RE. Funkční IL-17R je komplex transmembránových receptorů obvykle sestávající z jednoho IL-17RA, který je zakládajícím členem rodiny, a druhé další podjednotky rodiny, čímž vytváří heteromerní receptor vázající různé ligandy. IL-17A, zakládající člen rodiny ligandů IL-17 se váže na heteromerní komplex receptoru IL-17RA / RC.[3] IL-17RB se váže přednostně IL-17B a IL-17E[4][5] a heteromerní komplex IL-17RA / RE váže IL-17C. Stále však není znám ligand pro IL-17RD. První identifikovaný člen IL-17RA je lokalizován na lidském chromozomu 22, zatímco jiné podjednotky IL-17RB až IL-17RD jsou kódovány v lidském chromozomu 3.

Vývoj

IL17RD je pravděpodobně nejstarší člen rodiny receptorů IL-17. Poprvé to bylo identifikováno v zebrafish a jeho homology byly také nalezeny v mořské mihule a C. elegans.[6] V genomu bazálního strunatce jsou dva IL-17R (IL-17RA a IL-17RD) Amphioxus.[7] Po dvou kolech duplikací celého genomu se tyto dva geny IL-17R rozšířily do pěti časných genů IL-17R obratlovců, IL-17RA až IL-17RE. U většiny obratlovců se vyskytují dva (IL-17RA a IL-17RD), zatímco u ostatních tří (IL-17RB, IL-17RC a IL-17RE) došlo během evoluce k určitým ztrátám na obratlovcích.

Struktura

Struktura IL-17 receptorů je jedinečná ve srovnání se všemi ostatními známými rodinami receptorů. IL-17RA je zdaleka největším členem rodiny a má nejdelší cytoplazmatický ocas rodiny. Tento cytoplazmatický ocas poskytuje dokovací místa pro řadu signálních meziproduktů. Konformační změny zprostředkované po navázání ligandu jsou však nezbytné pro asociaci těchto signálních molekul i druhé podjednotky receptoru a umožňují následnou signální transdukci. Komplex receptoru IL-17RA / RC se skládá z obou alfa helixy a beta listy a jeho extracelulární část obsahuje dva fibronektin domény, které se podílejí na tvorbě dvou vazebných míst ligandu.[8][9]

Intracelulární část receptorů IL-17 se skládá z několika strukturálních domén včetně SEFIR motiv, vysoce konzervovaný motiv v rodině IL-17R. Ačkoli motiv SEFIR slouží také jako signální molekula v IL-1R nebo Mýtný receptor rodiny, její signální vlastnosti a přidružené molekuly adaptéru jsou v rodině receptorů IL-17 zcela odlišné.[10][11] V případě IL-17RA má delší cytoplazmatický ocas, který obsahuje některé další strukturní domény, jako je TILL doména („TIR-like loop“) nebo inhibiční CBAD doména („C / EBPβ -aktivační doména ").[11][12]

Vyjádření a regulace

IL-17RA byl pozorován ve vysokých hladinách v různých tkáních, jako je hematopoetická tkáň, kostní dřeň, brzlík a tkáň sleziny. IL-17RA se také běžně vyskytuje v nízkých hladinách v tlustém střevě, tenkém střevě a plicních tkáních.[13] IL-17RA je exprimován v CD8 + T buňkách a upregulován IL-15 a IL-21. IL-17RA může být internalizován po navázání IL-17A.[13]

IL-17RB je vysoce exprimován v ledvinách, játrech a Th2 buňkách a jeho nadměrná exprese podporuje spouštění Th2 imunitní odpovědi.[14][15]

Exprese IL-17RC je nízká v hematopoetických tkáních a vysoká v neimunitních buňkách prostaty, jater, ledvin, štítné žlázy a kloubů.[13]

Další rodinná podjednotka IL-17RE je vysoce exprimována v buňkách Th17.[16]

Funkce

Signalizace pomocí IL-17R chrání naše tělo před několika bakteriálními a plísňový infekce způsobené napadením patogenů, zejména proti Candida albicans.[17] Vazba prozánětlivého cytokinu IL-17A na receptor IL-17 způsobuje důležité konformační změny, které umožňují vazbu signálních adaptérů, jako je Zákon 1 nebo TRAF proteiny. Vazba těchto signalizačních adaptérů spouští aktivaci několika signálních drah, včetně NF-kB dráhy MAPK (mitogenem aktivované proteinové kinázy) nebo dráhy C / EBP.[18] Aktivace těchto drah vede k expresi a produkci zánětlivých cytokinů, jako jsou TNFa nebo IL-1 p, chemokiny, které řídí infiltraci makrofágy a například antimikrobiální produkty defensiny a muciny.[19] Všechny tyto produkty přispívají k rozvoji zánětu a eliminaci různých cizích patogenů. Pacienti se zhoršenou signalizací IL-17R trpí kvasinkovými infekcemi, jako je např CMC (chronická mukokutánní kandidóza) nebo infekce dýchacích cest.[20][21]

Kromě výroby těchto zánětlivých produktů de novo, signalizace prostřednictvím IL-17R také podporuje stabilizaci již existujících specifických transkriptů mRNA. Tato stabilizace prodlužuje poločas mRNA a zabraňuje jejich rychlé degradaci. Tyto mRNA transkripty opět kódují převážně prozánětlivé cytokiny nebo chemokiny.[22]

Patologie

Ačkoli IL-17R poskytuje zásadní ochranu před různými mikrobiálními infekcemi u lidí, musí být velmi přísně regulován. Immoderní a nepřiměřená aktivace IL-17R IL-17A vede k rozvoji několika autoimunitních onemocnění, konkrétně psoriáza nebo revmatoidní artritida.[23]

Klinický význam

V dnešní době několik monoklonální protilátky Neutralizující IL-17A mají potenciál pro léčbu autoimunitních onemocnění u lidí, jako je psoriáza s plaky. Většina těchto monoklonálních protilátek je humanizovaný IgG1.[24] Tuto terapii lze také brzy použít k ochraně proti periodontální úbytek kostní hmoty, protože je v současné době testován na myších. IL-17RA byl pozorován ve vysokých hladinách u lidí podstupujících léčbu srdečních fibroblastů a v určitých tkáních, jako jsou: hematopoetika, kostní dřeň, brzlík a tkáň sleziny.[13]

Jako terapeutické cíle

Mezi schválené léky proti IL-17 (R) patří: Brodalumab (Siliq), protilátka cílená na receptor IL-17 je schválena pro léčbu psoriázy.[25] Ixekizumab a secukinumab pro plakovou psoriázu jsou schváleny protilátky, které cílí spíše na samotný IL-17A než na receptor.[26][27]

Viz také

Reference

  1. ^ PDB: 3JVF​; Ely LK, Fischer S, Garcia KC (prosinec 2009). „Strukturální základ sdílení receptorů cytokiny interleukinu 17“. Přírodní imunologie. 10 (12): 1245–51. doi:10.1038 / ni.1813. PMC  2783927. PMID  19838198.
  2. ^ Yao Z, Spriggs MK, Derry JM, Strockbine L, Park LS, VandenBos T a kol. (Listopad 1997). "Molekulární charakterizace receptoru lidského interleukinu (IL) -17". Cytokin. 9 (11): 794–800. doi:10.1006 / cyto.1997.0240. PMID  9367539.
  3. ^ Toy D, Kugler D, Wolfson M, Vanden Bos T, Gurgel J, Derry J a kol. (Červenec 2006). „Špička: signály interleukinu 17 přes heteromerní receptorový komplex“. Journal of Immunology. 177 (1): 36–9. doi:10,4049 / jimmunol.177.1.36. PMID  16785495.
  4. ^ Shi Y, Ullrich SJ, Zhang J, Connolly K, Grzegorzewski KJ, Barber MC a kol. (Červen 2000). "Nový pár cytokinový receptor - ligand. Identifikace, molekulární charakterizace a imunomodulační aktivita in vivo". The Journal of Biological Chemistry. 275 (25): 19167–76. doi:10,1074 / jbc.M910228199. PMID  10749887.
  5. ^ Lee J, Ho WH, Maruoka M, Corpuz RT, Baldwin DT, Foster JS a kol. (Leden 2001). „IL-17E, nový prozánětlivý ligand pro homolog receptoru IL-17 IL-17Rh1“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (2): 1660–4. doi:10,1074 / jbc.M008289200. PMID  11058597.
  6. ^ Pancer Z, Mayer WE, Klein J, Cooper MD (září 2004). „Prototypový T buněčný receptor a CD4-podobný coreceptor jsou exprimovány lymfocyty v mihule Agnathan sea“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (36): 13273–8. Bibcode:2004PNAS..10113273P. doi:10.1073 / pnas.0405529101. PMC  516559. PMID  15328402.
  7. ^ Wu B, Jin M, Zhang Y, Wei T, Bai Z (prosinec 2011). „Vývoj rodiny receptorů IL17 u strunatců: nová podrodina IL17REL“. Imunogenetika. 63 (12): 835–45. doi:10.1007 / s00251-011-0554-4. PMID  21732179. S2CID  29049514.
  8. ^ Gaffen SL (srpen 2009). "Struktura a signalizace v rodině receptorů IL-17". Recenze přírody. Imunologie. 9 (8): 556–67. doi:10.1038 / nri2586. PMC  2821718. PMID  19575028.
  9. ^ Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, Hoth LR, Marr ES, Griffor MC (2013-05-21). „Krystalové struktury interleukinu 17A a jeho komplexu s IL-17 receptorem A“. Příroda komunikace. 4 (1): 1888. Bibcode:2013NatCo ... 4,1888L. doi:10.1038 / ncomms2880. PMID  23695682.
  10. ^ Zhang B, Liu C, Qian W, Han Y, Li X, Deng J (květen 2014). „Struktura jedinečné domény SEFIR z receptoru A lidského interleukinu 17 odhaluje kompozitní vazebné místo pro ligand obsahující konzervovanou α-helix pro vazbu Act1 a signalizaci IL-17“. Acta Crystallographica. Sekce D, Biologická krystalografie. 70 (Pt 5): 1476–83. doi:10.1107 / s1399004714005227. PMC  4014126. PMID  24816115.
  11. ^ A b Maitra A, Shen F, Hanel W, Mossman K, Tocker J, Swart D, Gaffen SL (květen 2007). „Výrazné funkční motivy v receptoru IL-17 regulují signální transdukci a expresi cílového genu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (18): 7506–11. Bibcode:2007PNAS..104,7506M. doi:10.1073 / pnas.0611589104. PMC  1863505. PMID  17456598.
  12. ^ Shen F, Li N, Gade P, Kalvakolanu DV, Weibley T, Doble B a kol. (Únor 2009). „Signalizace IL-17 receptoru inhibuje C / EBPbeta sekvenční fosforylací regulační 2 domény“. Vědecká signalizace. 2 (59): ra8. doi:10.1126 / scisignal.2000066. PMC  2754870. PMID  19244213.
  13. ^ A b C d Ho AW, Gaffen SL (březen 2010). „IL-17RC: partner v signalizaci IL-17 a dále“. Semináře z imunopatologie. 32 (1): 33–42. doi:10.1007 / s00281-009-0185-0. PMC  2837117. PMID  20012905.
  14. ^ Angkasekwinai P, Park H, Wang YH, Wang YH, Chang SH, Corry DB a kol. (Červenec 2007). „Interleukin 25 podporuje zahájení proalergických odpovědí typu 2“. The Journal of Experimental Medicine. 204 (7): 1509–17. doi:10.1084 / jem.20061675. PMC  2118650. PMID  17562814.
  15. ^ Fort MM, Cheung J, Yen D, Li J, Zurawski SM, Lo S a kol. (Prosinec 2001). „IL-25 indukuje patologie spojené s IL-4, IL-5 a IL-13 a Th2 in vivo.“ Imunita. 15 (6): 985–95. doi:10.1016 / s1074-7613 (01) 00243-6. PMID  11754819.
  16. ^ Chang SH, Reynolds JM, Pappu BP, Chen G, Martinez GJ, Dong C (říjen 2011). „Interleukin-17C podporuje reakce buněk Th17 a autoimunitní onemocnění prostřednictvím receptoru E pro interleukin-17“. Imunita. 35 (4): 611–21. doi:10.1016 / j.immuni.2011.09.010. PMC  5800502. PMID  21982598.
  17. ^ Hernández-Santos N, Gaffen SL (květen 2012). "Buňky Th17 v imunitě vůči Candida albicans". Mobilní hostitel a mikrob. 11 (5): 425–35. doi:10.1016 / j.chom.2012.04.008. PMC  3358697. PMID  22607796.
  18. ^ Song X, Qian Y (květen 2013). "Aktivace a regulace signalizace zprostředkované receptorem IL-17". Cytokin. 62 (2): 175–82. doi:10.1016 / j.cyto.2013.03.014. PMID  23557798.
  19. ^ Zenobia C, Hajishengallis G (říjen 2015). "Základní biologie a role interleukinu-17 v imunitě a zánětu". Parodontologie 2000. 69 (1): 142–59. doi:10.1111 / prd.12083. PMC  4530463. PMID  26252407.
  20. ^ Puel A, Cypowyj S, Bustamante J, Wright JF, Liu L, Lim HK a kol. (Duben 2011). „Chronická mukokutánní kandidóza u lidí s vrozenými poruchami imunity vůči interleukinu-17“. Věda. 332 (6025): 65–8. Bibcode:2011Sci ... 332 ... 65P. doi:10.1126 / science.1200439. PMC  3070042. PMID  21350122.
  21. ^ Lévy R, Okada S, Béziat V, Moriya K, Liu C, Chai LY a kol. (Prosinec 2016). „Genetické, imunologické a klinické rysy pacientů s bakteriálními a plísňovými infekcemi v důsledku zděděného deficitu IL-17RA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (51): E8277 – E8285. doi:10.1073 / pnas.1618300114. PMC  5187691. PMID  27930337.
  22. ^ Hartupee J, Liu C, Novotný M, Li X, Hamilton T (září 2007). „IL-17 zvyšuje expresi genu chemokinu stabilizací mRNA“. Journal of Immunology. 179 (6): 4135–41. doi:10,4049 / jimmunol.179.6.4135. PMID  17785852.
  23. ^ Onishi RM, Gaffen SL (březen 2010). „Interleukin-17 a jeho cílové geny: mechanismy funkce interleukinu-17 při nemoci“. Imunologie. 129 (3): 311–21. doi:10.1111 / j.1365-2567.2009.03240.x. PMC  2826676. PMID  20409152.
  24. ^ Jeon C, Sekhon S, Yan D, Afifi L, Nakamura M, Bhutani T (říjen 2017). „Monoklonální protilátky inhibující IL-12, -23 a -17 pro léčbu psoriázy“. Lidské vakcíny a imunoterapeutika. 13 (10): 2247–2259. doi:10.1080/21645515.2017.1356498. PMC  5647990. PMID  28825875.
  25. ^ Papp K, Leonardi C, Menter A, Thompson EH, Milmont CE, Kricorian G a kol. (Prosinec 2014). "Bezpečnost a účinnost brodalumabu na psoriázu po 120 týdnech léčby". Journal of the American Academy of Dermatology. 71 (6): 1183–1190.e3. doi:10.1016 / j.jaad.2014.08.039. PMID  25313095.
  26. ^ Leonardi C, Matheson R, Zachariae C, Cameron G, Li L, Edson-Heredia E a kol. (Březen 2012). „Anti-interleukin-17 monoklonální protilátka ixekizumab u psoriázy s chronickým plakem“. The New England Journal of Medicine. 366 (13): 1190–9. doi:10.1056 / nejmoa1109997. PMID  22455413.
  27. ^ Papp KA, Langley RG, Sigurgeirsson B, Abe M, Baker DR, Konno P a kol. (Únor 2013). „Účinnost a bezpečnost secukinumabu při léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II zaměřená na dávku“. British Journal of Dermatology. 168 (2): 412–21. doi:10.1111 / bjd.12110. PMID  23106107. S2CID  10069743.

externí odkazy