Faktor odvozený ze stromálních buněk 1 - Stromal cell-derived factor 1 - Wikipedia

CXCL12
Protein CXCL12 PDB 1a15.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCXCL12, IRH, PBSF, SCYB12, SDF1, TLSF, TPAR1, C-X-C motiv chemokinový ligand 12
Externí IDOMIM: 600835 MGI: 103556 HomoloGene: 128606 Genové karty: CXCL12
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomic location for CXCL12
Genomic location for CXCL12
Kapela10q11.21Start44,370,165 bp[1]
Konec44,386,493 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CXCL12 203666 at fs.png

PBB GE CXCL12 209687 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6387

20315

Ensembl

ENSG00000107562

ENSMUSG00000061353

UniProt

P48061

P40224

RefSeq (mRNA)

NM_199168
NM_000609
NM_001033886
NM_001178134
NM_001277990

NM_001012477
NM_013655
NM_021704

RefSeq (protein)

NP_000600
NP_001029058
NP_001171605
NP_001264919
NP_954637

NP_001012495
NP_038683
NP_068350

Místo (UCSC)Chr 10: 44,37 - 44,39 MbChr 6: 117,17 - 117,18 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The faktor odvozený ze stromálních buněk 1 (SDF1), také známý jako Chemokin s motivem C-X-C 12 (CXCL12), je a chemokin protein že u lidí je kódován CXCL12 gen na chromozom 10.[5] Je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních a typech buněk.[6] Faktory odvozené ze stromálních buněk 1-alfa a 1-beta jsou malé cytokiny, které patří do chemokin rodina, jejíž členové se aktivují leukocyty a jsou často indukovány prozánětlivými podněty, jako je lipopolysacharid, TNF nebo IL1. Chemokiny jsou charakterizovány přítomností 4 konzervovaných cysteiny ten formulář 2 disulfidové vazby. Mohou být rozděleny do 2 podskupin. V podrodině CC jsou cysteinové zbytky navzájem sousedící. V podrodině CXC jsou odděleny intervenující aminokyselinou. Proteiny SDF1 patří do druhé skupiny.[5] Signalizace CXCL12 byla pozorována u několika druhů rakoviny.[7][8] The CXCL12 gen také obsahuje jeden z 27 SNP spojené se zvýšeným rizikem ischemická choroba srdeční.[9]

Struktura

Gen

The CXCL12 Gen leží na chromozomu 10 v pásmu 10q11.1 a obsahuje 9 exony.[5] Tento gen produkuje 7 izoformy přes alternativní sestřih.[10]

Protein

Tento protein patří k intercrine alfa (chemokin CXC).[10] SDF-1 se vyrábí ve dvou formách, SDF-la / CXCL12a a SDF-lp / CXCL12b, alternativním sestřihem stejného genu.[11] Chemokiny jsou charakterizovány přítomností čtyř konzervovaných cysteiny, které tvoří dva disulfidové vazby. Proteiny CXCL12 patří do skupiny chemokinů CXC, jejichž počáteční pár cysteinů je oddělen jedním intervenujícím aminokyselina. Kromě toho prvních 8 zbytků CXCL12 N-terminál sloužit jako receptor vazebné místo, ačkoli pouze Lys-1 a Pro-2 se přímo účastnily aktivace receptoru. Mezitím RFFESH motiv (zbytky 12-17) v oblasti smyčky funguje jako dokovací místo pro vazbu na receptor CXCL12.[12]

Funkce

CXCL12 je exprimován v mnoha tkáních u myší včetně mozek, brzlík, srdce, plíce, játra, ledviny, slezina, a kostní dřeň.[13] CXCL12 je silně chemotaktický pro lymfocyty.[14][15][16][17] Během embryogeneze řídí migraci krvetvorné buňky z plodu játra na kostní dřeň a tvorba velkých krevních cév. Bylo také prokázáno, že signalizace CXCL12 reguluje expresi CD20 na B buňkách. CXCL12 je také chemotaktický pro mezenchymální kmenové buňky a je exprimován v oblasti zánětlivé destrukce kostí, kde zprostředkovává jejich potlačující účinek osteoklastogeneze.[18]

V dospělosti hraje CXCL12 důležitou roli v angiogeneze rekrutováním endotelových progenitorových buněk (EPC) z kostní dřeně mechanismem závislým na CXCR4.[19]

CXCR4, dříve nazývaný LESTR nebo fusin, je receptorem pro CXCL12.[14] Tato interakce CXCL12-CXCR4 se dříve považovala za výlučnou (na rozdíl od jiných chemokinů a jejich receptorů), ale nedávno bylo navrženo, že CXCL12 může také vázat CXCR7 receptor (nyní se nazývá ACKR3).[20][21][22] Blokováním CXCR4, hlavního koreceptoru pro vstup HIV-1, působí CXCL12 jako endogenní inhibitor kmenů CXCR4-tropních HIV-1.[23]

CNS

Během embryonálního vývoje hraje CXCL12 roli při tvorbě mozečku migrací neuronů.[24] V CNS přispívá CXCL12 k buněčné proliferaci, neurogenezi (vývoj a růst nervové tkáně) a také k neurozánětům. Neurální progenitorové buňky (NPC) jsou kmenové buňky, které se diferencují na gliové a neuronální buňky. CXCL12 podporuje jejich migraci do míst lézí v mozku, konkrétně v širokém rozsahu. Jakmile jsou v místě poškození, mohou NPC zahájit opravu tkáně na základě kmenových buněk.[25] Osa CXCL12 / CXCR4 poskytuje vodítka pro axony a neurity, a tím podporuje růst neuritů (projekce tvořící neurony) a neurogenezi.[26] Stejně jako ostatní chemokiny je CXCL12 zapojen do buněčné migrace, která přispívá k zánětu. Pokud jde o CNS, hraje CXCL12 roli v neurozánětu přitahováním leukocytů přes hematoencefalickou bariéru.[25] nadměrná produkce a akumulace CXCL12 se však může stát toxickými a vzniklý zánět může mít vážné následky.[27]

Klinický význam

U lidí se CXCL12 podílí na široké škále biomedicínských stavů zahrnujících několik orgánových systémů.[28] Kromě toho se signalizace CXCL12 ve spojení se signalizací CXCR7 podílí na progresi rakoviny pankreatu.[7] V systému močových cest může být methylace promotoru CXCL12 a exprese PD-L1 silnými prognostickými biomarkery biochemické recidivy u pacientů s karcinomem prostaty po radikální prostatektomii a pokračují další studie, které potvrzují, zda metylace CXCL12 může pomoci v aktivních strategiích dohledu.[29] V oblasti onkologie jsou fibroblasty spojené s melanomem stimulovány stimulací adenosinového receptoru A2B s následnou stimulací růstového faktoru fibroblastů a zvýšenou expresí CXCL12.[8]

Klinický marker

Studie multi-lokusového skóre genetického rizika založená na kombinaci 27 lokusů, včetně genu CXCL12, identifikovala jedince se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod onemocnění ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos léčby statiny. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[9]

Roztroušená skleróza

Neurologický stav, který je výsledkem chybné interakce mezi imunitním a nervovým systémem v roztroušená skleróza. MS je charakterizována demyelinizací nervů v důsledku toho, že imunitní systém těla napadá CNS. Zvýšené hladiny CXCL12 jsou pozorovány v mozkové tekutině u pacientů s MS. CXCL12 prochází přes hematoencefalická bariéra a příčiny neurozánět který přispívá k poškození axonů, a tím k progresi roztroušené sklerózy.[30][nespolehlivý lékařský zdroj ]

Alzheimerova choroba

Ačkoli CXCL12 může být škodlivý pro osoby s MS, nedávný výzkum naznačuje, že tento chemokin může být prospěšný při snižování progrese pacientů s Alzheimerovou chorobou. Alzheimerova choroba je dalším neurologickým stavem a nejčastější formou demence, při níž poznání významně klesá. Jednou z hlavních charakteristik Alzheimerovy choroby je akumulace mozkového plaku známého jako beta-amyloid. Neuroprotektivní aspekty CXCL12 u myší s těmito plaky / Alzheimerovou chorobou. PAK je protein spojený s udržováním dendritických trnů, které jsou nezbytné při synapsech při přijímání informací z axonů. K chybné lokalizaci PAK dochází u pacientů s Alzheimerovou chorobou, avšak předběžná léčba neuronů u myší s CXCL12 ukázala potlačení této nesprávné lokalizace.[31][nespolehlivý lékařský zdroj ] Navíc toto předběžné ošetření CXCL snížilo prevalenci apoptózy a oxidačního poškození normálně způsobeného přítomností beta-amyloidního plaku.[31]

Jako drogový cíl

Chemokiny a receptory chemokinů, z nichž CXCR vyniká, regulují mnohočetné procesy, jako je morfogeneze, angiogeneze a imunitní reakce, a jsou považovány za potenciální cíle pro vývoj léků. V systému gastrointestinálního traktu je osa CXCL12-CXCR4 zkoumána jako antifibrotická terapie při léčbě chronické pankreatitidy.[32] Například blokování CXCR4, receptor pro CXCL12, s Plerixafor (AMD-3100) zvýšila účinnost combretastatinu v myším modelu rakoviny prsu, pravděpodobně tím, že zabránila náboru makrofágů do nádorů.[15][16] AMD-3100 je také široce používán v kombinaci s G-CSF pro mobilizaci krvetvorných kmenových buněk do krevního oběhu, což umožňuje odběr transplantace kostní dřeně.[33]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107562 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000061353 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C "Entrez Gene: CXCL12 chemokin (motiv C-X-C) ligand 12 (faktor 1 odvozený ze stromálních buněk)" ".
  6. ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 11. října 2016.
  7. ^ A b Guo JC, Li J, Zhou L, Yang JY, Zhang ZG, Liang ZY, Zhou WX, You L, Zhang TP, Zhao YP (srpen 2016). „Osa CXCL12-CXCR7 přispívá k invazivnímu fenotypu rakoviny pankreatu“. Cílový cíl. 7 (38): 62006–62018. doi:10.18632 / oncotarget.11330. PMC  5308707. PMID  27542220.
  8. ^ A b Sorrentino C, Miele L, Porta A, Pinto A, Morello S (srpen 2016). „Aktivace adenosinového receptoru A2B v melanomech B16 indukuje expresi CXCL12 ve FAP-pozitivních stromálních buňkách tumoru, což zvyšuje progresi tumoru“. Cílový cíl. 7 (39): 64274–64288. doi:10.18632 / oncotarget.11729. PMC  5325441. PMID  27590504.
  9. ^ A b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC  4608367. PMID  25748612.
  10. ^ A b „CXCL12 - prekurzor faktoru 1 odvozený ze stromálních buněk - Homo sapiens (člověk) - gen a protein CXCL12“. UniProt.
  11. ^ De La Luz Sierra M, Yang F, Narazaki M, Salvucci O, Davis D, Yarchoan R, Zhang HH, Fales H, Tosato G (duben 2004). „Diferenciální zpracování stromálního faktoru-1alfa a stromálního faktoru-1beta vysvětluje funkční rozmanitost“. Krev. 103 (7): 2452–9. doi:10.1182 / krev-2003-08-2857. PMID  14525775.
  12. ^ Crump MP, Gong JH, Loetscher P, Rajarathnam K, Amara A, Arenzana-Seisdedos F, Virelizier JL, Baggiolini M, Sykes BD, Clark-Lewis I (prosinec 1997). "Struktura řešení a základ pro funkční aktivitu faktoru 1 odvozeného ze stromálních buněk; disociace aktivace CXCR4 od vazby a inhibice HIV-1". Časopis EMBO. 16 (23): 6996–7007. doi:10.1093 / emboj / 16.23.6996. PMC  1170303. PMID  9384579.
  13. ^ Schrader AJ, Lechner O, Templin M, Dittmar KE, Machtens S, Mengel M, Probst-Kepper M, Franzke A, Wollensak T, Gatzlaff P, Atzpodien J, Buer J, Lauber J (duben 2002). "Exprese a signalizace CXCR4 / CXCL12 u rakoviny ledvin". British Journal of Cancer. 86 (8): 1250–6. doi:10.1038 / sj.bjc.6600221. PMC  2375348. PMID  11953881.
  14. ^ A b Bleul CC, Fuhlbrigge RC, Casasnovas JM, Aiuti A, Springer TA (září 1996). „Vysoce účinný chemoatraktant lymfocytů, faktor 1 odvozený ze stromálních buněk (SDF-1)“. The Journal of Experimental Medicine. 184 (3): 1101–9. doi:10.1084 / jem.184.3.1101. PMC  2192798. PMID  9064327.
  15. ^ Ara T, Nakamura Y, Egawa T, Sugiyama T, Abe K, Kishimoto T, Matsui Y, Nagasawa T (duben 2003). „Zhoršená kolonizace pohlavních žláz primordiálními zárodečnými buňkami u myší bez chemokinu, faktoru 1 odvozeného ze stromálních buněk (SDF-1)“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (9): 5319–23. doi:10.1073 / pnas.0730719100. PMC  154343. PMID  12684531.
  16. ^ Askari AT, Unzek S, Popovic ZB, Goldman CK, Forudi F, Kiedrowski M, Rovner A, Ellis SG, Thomas JD, DiCorleto PE, Topol EJ, Penn MS (srpen 2003). „Vliv faktoru 1 odvozeného ze stromálních buněk na navádění kmenových buněk a regeneraci tkání u ischemické kardiomyopatie“. Lanceta. 362 (9385): 697–703. doi:10.1016 / S0140-6736 (03) 14232-8. PMID  12957092. S2CID  24354002.
  17. ^ Ma Q, Jones D, Borghesani PR, Segal RA, Nagasawa T, Kishimoto T, Bronson RT, Springer TA (srpen 1998). „Porucha B-lymfopoézy, myelopoézy a vykolejení migrace mozečkových neuronů u myší s deficitem CXCR4 a SDF-1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (16): 9448–53. doi:10.1073 / pnas.95.16.9448. PMC  21358. PMID  9689100.
  18. ^ Takano T, Li YJ, Kukita A, Yamaza T, Ayukawa Y, Moriyama K, Uehara N, Nomiyama H, Koyano K, Kukita T (2014). „Mesenchymální kmenové buňky výrazně potlačují zánětlivou destrukci kostí u potkanů ​​s adjuvantem indukovanou artritidou“. Laboratorní vyšetřování. 94 (3): 286–96. doi:10.1038 / labinvest.2013.152. PMID  24395111.
  19. ^ Zheng H, Fu G, Dai T, Huang H (2007). „Migrace endotelových progenitorových buněk zprostředkovaná faktorem 1alfa / CXCR4 odvozeným ze stromálních buněk prostřednictvím signální transdukční cesty signálu PI3K / Akt / eNOS“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 50 (3): 274–80. doi:10.1097 / FJC.0b013e318093ec8f. PMID  17878755. S2CID  13616442.
  20. ^ Balabanian K, Lagane B, Infantino S, Chow KY, Harriague J, Moepps B, Arenzana-Seisdedos F, Thelen M, Bachelerie F (2005). „Chemokin SDF-1 / CXCL12 se váže a signalizuje prostřednictvím osiřelého receptoru RDC1 v T lymfocytech“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (42): 35760–6. doi:10,1074 / jbc.M508234200. PMID  16107333.
  21. ^ Burns JM, Summers BC, Wang Y, Melikian A, Berahovich R, Miao Z, Penfold ME, Sunshine MJ, Littman DR, Kuo CJ, Wei K, McMaster BE, Wright K, Howard MC, Schall TJ (2006). „Nový chemokinový receptor pro SDF-1 a I-TAC podílející se na přežití buněk, adhezi buněk a vývoji nádoru“. The Journal of Experimental Medicine. 203 (9): 2201–13. doi:10.1084 / jem.20052144. PMC  2118398. PMID  16940167.
  22. ^ Cruz-Orengo L, Holman DW, Dorsey D, Zhou L, Zhang P, Wright M, McCandless EE, Patel JR, Luker GD, Littman DR, Russell JH, Klein RS (2011). „CXCR7 ovlivňuje vstup leukocytů do parenchymu CNS kontrolou abluminálního množství CXCL12 během autoimunity“. The Journal of Experimental Medicine. 208 (2): 327–39. doi:10.1084 / jem.20102010. PMC  3039853. PMID  21300915.
  23. ^ Oberlin E, Amara A, Bachelerie F, Bessia C, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, Schwartz O, Heard JM, Clark-Lewis I, Legler DF, Loetscher M, Baggiolini M, Moser B (1996). „Chemokin CXC SDF-1 je ligandem pro LESTR / fusin a zabraňuje infekci HIV-1 adaptovaným na T-buněčnou linii“ (PDF). Příroda. 382 (6594): 833–5. doi:10.1038 / 382833a0. PMID  8752281.
  24. ^ Bajetto A, Bonavia R, Barbero S, Florio T, Schettini G (červenec 2001). "Chemokiny a jejich receptory v centrálním nervovém systému". Frontiers in Neuroendocrinology. 22 (3): 147–84. doi:10.1006 / frne.2001.0214. PMID  11456467. S2CID  29689159.
  25. ^ A b Li M, Hale JS, Rich JN, Ransohoff RM, Lathia JD (říjen 2012). „Chemokin CXCL12 u neurodegenerativních onemocnění: signál SOS pro opravu založenou na kmenových buňkách“. Trendy v neurovědách. 35 (10): 619–28. doi:10.1016 / j.tins.2012.06.003. PMC  3461091. PMID  22784557.
  26. ^ Guyon A (březen 2014). „Chemokin CXCL12 a jeho receptory jako hlavní hráči v interakcích mezi imunitním a nervovým systémem“. Hranice v buněčné neurovědě. 8: 65. doi:10.3389 / fncel.2014.00065. PMC  3944789. PMID  24639628.
  27. ^ Guyon A (2014). „Chemokin CXCL12 a jeho receptory jako hlavní hráči v interakcích mezi imunitním a nervovým systémem“. Hranice v buněčné neurovědě. 8: 65. doi:10.3389 / fncel.2014.00065. PMC  3944789. PMID  24639628.
  28. ^ Pozzobon T, Goldoni G, Viola A, Molon B (září 2016). "Signalizace CXCR4 ve zdraví a nemoci". Imunologické dopisy. 177: 6–15. doi:10.1016 / j.imlet.2016.06.006. PMID  27363619.
  29. ^ Goltz D, Holmes EE, Gevensleben H, Sailer V, Dietrich J, Jung M, Röhler M, Meller S, Ellinger J, Kristiansen G, Dietrich D (červenec 2016). „Methylace promotoru CXCL12 a exprese PD-L1 jako prognostických biomarkerů u pacientů s rakovinou prostaty“. Cílový cíl. 7 (33): 53309–53320. doi:10.18632 / oncotarget.10786. PMC  5288188. PMID  27462860.
  30. ^ Krumbholz M, Theil D, Cepok S, Hemmer B, Kivisäkk P, Ransohoff RM, Hofbauer M, Farina C, Derfuss T, Hartle C, Newcombe J, Hohlfeld R, Meinl E (leden 2006). „Chemokiny u roztroušené sklerózy: regulace CXCL12 a CXCL13 je rozdílně spojena s náborem imunitních buněk CNS“. Brain: Journal of Neurology. 129 (Pt 1): 200–11. doi:10.1093 / mozek / awh680. PMID  16280350.
  31. ^ A b Raman D, Milatovic SZ, Milatovic D, Splittgerber R, Fan GH, Richmond A (listopad 2011). „Chemokiny, makrofágový zánětlivý protein-2 a faktor 1a odvozený ze stromálních buněk potlačují neurotoxicitu vyvolanou amyloidem β“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 256 (3): 300–13. doi:10.1016 / j.taap.2011.06.006. PMC  3236026. PMID  21704645.
  32. ^ Neesse A, Ellenrieder V (září 2016). „Osa NEMO-CXCL12 / CXCR4: nový výhodný bod pro antifibrotickou léčbu chronické pankreatitidy?“. Střevo. 66 (2): gutjnl – 2016–312874. doi:10.1136 / gutjnl-2016-312874. PMID  27590996. S2CID  3493909.
  33. ^ De Clercq E. (2019) Mozobil (R) (Plerixafor, AMD3100), 10 let po schválení Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv USA. Antivir Chem Chemother 27: 1.

Další čtení